Xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân dùng Dabigatran được điều trị thành công bằng Idarucizumab tại bệnh viện thành phố Thủ Đức

BS. Lê Duy Lạc^a; BS. Phạm Thị Duyên^a; BS. Phạm Tấn Thanh^a

BS. Đoàn Đức Bình^a; BS. Nguyễn Thái Anh^a; BS. Nguyễn Tiến Nhân^a

TS.BS. Vũ Trí Thanh, DS. Trần Thu Hiền^a

TS.BS. Phạm Hữu Văn^b

^a  Bệnh viện Thành phố Thủ Đức, Việt Nam

^b Hội Nhịp tim học Việt Nam

Abstract:

“Dabigatran is a direct factor IIa (Thrombin) inhibitor anticoagulant that is increasingly being used in clinical practice to prevent thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation. This tendency also poses a problem that needs to be addressed, which is the control of bleeding events, especially major bleeding, in patients receiving this drug. Idarucizumab is a well–researched monoclonal antibody that offers clinicians a powerful tool to address this issue. We report here a clinical case in which dabigatran was administered and the development of a serious bleeding complication that could not be controlled with conventional therapies. Idarucizumab, although used relatively late, was this patient’s last resort.

I. MỞ ĐẦU

Những năm gần đây, các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp và dabigatran nói riêng ngày càng được sử dụng rộng rãi ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim. Một trong những vấn đề cần quan tâm, đó là tỉ lệ các biến cố chảy máu liên quan đến dabigatran cũng ngày càng xuất hiện phổ biến hơn. Khi xảy ra biến cố chảy máu, các chiến lược điều trị gần như chỉ tập trung vào kiểm soát triệu chứng: truyền dịch, truyền máu chỉ giúp giải quyết phần ngọn của vấn đề; than hoạt chỉ có tác dụng phần nào khi bệnh nhân đến đủ sớm; với dabigatran, Huyết tương tươi đông lạnh không có nhiều vai trò, còn phức hợp prothrombin cô đặc (PCC) không phải dễ dàng để tiếp cận. Nên khi biến cố chảy máu xảy ra với mức độ nặng hoặc đe dọa tính mạng, thì các biện pháp kể trên đôi khi không đủ mạnh để kiểm soát chảy máu cũng như cứu mạng bệnh nhân.

Do đó, sự ra đời của idarucizumab, một kháng thể đơn dòng có ái lực cao với dabigatran hơn 350 lần so với thrombin, cùng với sự thành công của nghiên cứu REVERSE-AD ¹ đã mở ra một giai đoạn mới trong việc xử trí biến cố chảy máu liên quan đến dabigatran trong điều trị rung nhĩ nói riêng và các bệnh lý thuyên tắc-huyết khối nói chung. Idarucizumab đã được chứng minh có hiệu quả không chỉ ở các nước Âu Mỹ ² mà còn ở cả một số nước châu Á như Trung Quốc ³ và Nhật Bản ⁴  Tuy vậy, ở Việt Nam, kinh nghiệm và hiệu quả sử dụng loại thuốc này vẫn còn khá hạn chế, chủ yếu đến từ các báo cáo ca riêng lẻ ⁵ . Vì vậy, vẫn cần thêm những báo cáo nghiên cứu và báo cáo trải nghiệm.

Chúng tôi xin trình bày một trường hợp lâm sàng tại khoa Hồi sức Tim mạch Bệnh viện Thành phố Thủ Đức, vào viện với một tình trạng xuất huyết tiêu hóa nặng liên quan đến dabigatran, và không thể kiểm soát được vấn đề chảy máu với các điều trị thông thường, cả nội soi để xem xét cầm máu. Idarucizumab, lần đầu tiên được sử dụng tại bệnh viện của chúng tôi, lại trở thành cứu cánh cuối cùng cho bệnh nhân này.

II. BÁO CÁO CA BỆNH

1. Thông tin bệnh nhân

Bệnh nhân nam 83 tuổi vào viện do đi cầu ra máu 4 – 5 lần trong 2 ngày. Máu lẫn trong phân, đỏ bầm. Có lúc ra máu tươi.

Bệnh nhân bị rung nhĩ đang điều trị dabigatran 150mg x 2 lần / ngày, trước đó 1 tuần có phẫu thuật thay khớp háng bên phải bán phần.  Siêu âm tim vào cách 1 tháng ghi nhận phân suất tống máu thất trái (EF) 35%.

Mức Hemoglobin trước lần nhập viện lần này: 8.3g/dL

Mức Creatinin trước lần nhập viện này là: 1.12mg/dL (eGFR 66ml/p/1.72m2 da).

Liều dabigatran cuối cùng dùng vào lúc 8g ngày 11/3.

2. Diễn tiến

2.1. Trước khi sử dụng antidote

Bệnh nhân nhập cấp cứu lúc 19g ngày 11/3

Lúc vào viện bệnh nhân  tỉnh táo, tiếp xúc được, chi mát; thăm trực tràng: phân đỏ bầm. Sinh hiệu, nhịp tim: 96L/p; Huyết áp: 80/60mmHg;

Xét nghiệm: Nồng độ hemoglobin trong máu (HGB): 5.2g/dL; INR: 1.85; Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT): 65s; Creatinin: 2.01mg/dL; GOT/GPT: 16/6 U/L; Troponin T: 85ng/L; NTproBNP: 427; Albumin 35g/L.

Tại cấp cứu, bệnh nhân được tiến hành nội soi dạ dày cấp cứu không phát hiện vị trí chảy máu.

Xử trí: Thuốc ức chế bơm proton (PPi) truyền tĩnh mạch liên tục, bù dịch, truyền máu. Ổn định sinh hiệu chuyển lên khoa lâm sàng tiếp tục điều trị

Diễn tiến từ lúc lên khoa điều trị

Lâm sàng: bệnh nhân tỉnh, kích thích, sinh hiệu ổn, thăm trực tràng: máu đỏ bầm theo găng.

Xử trí: bù dịch, truyền hồng cầu lắng nhóm B +, truyền huyết tương tươi đông lạnh, tìm nguyên nhân chảy máu.

Diễn tiến sau đó:

Bênh nhân kích thích hơn.Tình trạng chảy máu vẫn tiếp diễn dù đã được truyền vitamin K tĩnh mạch và 6 đơn vị huyết tương tươi đông lạnh, INR và aPTT vẫn còn cao lần lượt ở mức 1.49 và 54s. HGB tiếp tục giảm  dù đã truyền tổng cộng 6 đơn vị hồng cầu lắng. Men gan tăng cao lên hơn 20 lần nghĩ do giảm tưới máu gan, men tim tăng nghĩ trong bối cảnh nhồi máu cơ tim típ 2.

Bệnh nhân được chụp cắt lớp vi tính (CT) ổ bụng có sử dụng thuốc cản quang (IV (+)) và nội soi đại trực tràng nhưng cũng không phát hiện vị trí chảy máu. (Đã nội soi dạ dày trước đó tại cấp cứu không phát hiện vị trí chảy máu).

Lưu đồ 1: Diễn tiến cận lâm sàng + xử trí trước và ngay sau khi truyền idarucizumab.

Chú thích: HGB: hemoglobin (g/dL); PT: thời gian prothrombin (s); INR: International Normalized Ratio ; aPTT: thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa(s); HCL: hồng cầu lắng; RL: ringer lactate; CT: chụp cắt lớp vi tính;

Đơn vị: Creatinin (mg/dL); Ure (mg/dL); Troponin (ng/L): ; GOT (U/L); GPT (U/L)

2.2. Sau khi sử dụng Idarucizumab

Tại thời điểm 58 giờ sau liều cuối dabigatran, bệnh nhân được tiến hành truyền idarucizumab với liều 5g truyền tĩnh mạch trong vòng 20 phút.

Sau khi truyền 10 phút, tình trạng chảy máu giảm, thăm trực tràng còn đỏ bầm dính găng lượng ít, INR 1.43; aPTT: 30.7s. Sau truyền 3 giờ, không còn ghi nhận máu chảy ra từ hậu môn bệnh nhân, INR: 1.37; aPTT: 30.7s. Trong vòng 24 giờ sau đó, tri giác bệnh nhân cải thiện, không còn kích thích vật vã, đi cầu phân vàng lại, HGB ổn định ở mức 9.5 – 10g/L, INR và aPTT về lại mức bình thường; chức năng gan thận cải thiện dần.

Bệnh nhân sau đó được tối ưu điều trị bệnh nền (suy tim EF giảm), bệnh tim thiếu máu cục bộ, cũng như đánh giá về việc khởi động lại kháng đông và được cho xuất viện.

Lưu đồ 2: diễn tiến những ngày sau sử dụng antidote

Chú thích: HGB: hemoglobin (g/dL); PT: thời gian prothrombin (s); INR: International Normalized Ratio ; aPTT: thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa(s); HCL: hồng cầu lắng; RL: ringer lactate; CT: chụp cắt lớp vi tính;

Đơn vị: Creatinin (mg/dL); Ure (mg/dL); Troponin (ng/L): ; GOT (U/L); GPT (U/L)

III. BÀN LUẬN

1. Chỉ định sử dụng chống đông:

Bệnh nhân được chẩn đoán rung nhĩ, trên siêu âm tim không ghi nhận hẹp van 2 lá. CHA2DS2VASc: 4 điểm; HASBLED: 1 điểm; Yếu tố tăng nguy cơ chảy máu: tuổi > 65, già yếu và tăng nguy cơ té ngã, thiếu máu,  độ thanh thải Creatinin: 42ml/phút;

Bệnh nhân có chỉ định sử dụng thuốc chống đông kèm theo tuổi lớn hơn 80. Nên theo Hội tim mạch Châu Âu, khi sử dụng dabigatran thì liều dùng nên là 110mg x 2 lần/ngày hơn là 150mg x 2 lần /ngày (liều bệnh nhân đang sử dụng) ⁶. Bệnh nhân có 1 số yếu tố làm tăng nguy cơ chảy máu khi sử dụng thuốc chống đông, nên cần được tư vấn và theo dõi kĩ và thường xuyên hơn.

2. Nguyên nhân gây chảy máu.

Về nguyên nhân chảy máu ở bệnh nhân này:

Đầu tiên, bệnh nhân này đang điều trị dabigatran với liều 150mg, cao hơn mức liều nên dùng ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ trên 80 tuổi. Trong nghiên cứu RELY, khi so sánh với Warfarin, việc sử dụng dabigatran với mức liều 110mg không làm tăng có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng ở đường tiêu hóa (1.13 lần với P = 0.74) ⁷ Trong khi đó ở khoảng liều 150mg, tỉ lệ chảy máu nặng ở đường tiêu hóa ở nhóm dabigatran cao gấp 1.6 lần và sự khác biệt này có ý nghĩa (P < 0.001) ⁷. Trong một nghiên cứu so sánh đối đầu giữa dabigatran liều 150mg và 110mg ở nhóm đối tượng rung nhĩ không do van tim trên 80 tuổi, nhóm đối tượng sử dụng mức liều 110mg có nguy cơ xảy biến cố đột quỵ-thuyên tắc hệ thống, chảy máu nặng và tử vong do mọi nguyên nhân lần lượt là 0.82, 0.58 và 0.68 so với mức liều 150mg ⁸. Như vậy, việc dùng liều 150mg đi kèm với tăng nguy cơ xảy ra chảy máu tiêu hóa nặng ở bệnh nhân này.

Tiếp theo, bệnh nhân có Creatinin khi khởi điều trị là 1.12mg/dL vào ngày 26 tháng 2 , lúc vào viện, sau 14 ngày con số này là 2.01mg/dL . Như vậy, bệnh nhân đang có 1 tình trạng tổn thương thận cấp. Bệnh nhân có Urea ở mức 136mg/dL, tỉ số BUN/Creatinin là 34, chúng tôi hướng đến nguyên nhân tổn thương thận cấp trước thận. Ở người lớn tuối, có nhiều yếu tố có thể thúc đẩy chức năng thận xấu đi, trong đó có thể yếu tố thiếu dịch, xảy ra khi ăn uống kém – thông tin này sau đó được người nhà bệnh nhân xác nhận, gây ra tình trạng suy thận cấp trước thận do thiếu dịch. Mặc dù xuất huyết tiêu hóa cũng có thể làm Urea tăng không do suy thận, làm tỉ BUN/Creatinin tăng hơn so với thực tế. Nhưng sau khi bệnh nhân được hồi sức dịch và bù máu đầy đủ và giải quyết tình trạng chảy máu thì cả 2 chỉ số này đều giảm, lần lượt Urea và Creatinin ngày ra viện là 35 và 1.3 mg/dL. Điều này giúp chúng tôi củng cố giả thuyết tổn thương thận cấp trước thận do thiếu dịch. Chính yếu tố suy thận cấp làm tăng liều tích lũy của dabigatran gây xuất huyết ⁹.

Và cuối cùng, về khả năng có tổn thương trong đường tiêu hóa, bệnh nhân đã được tiến hành nội soi tiêu hóa trên đến ngang tá tràng, nội soi tiêu hóa dưới đến hết đại tràng, CT Scan ổ bụng có thuốc cản quang nhưng không phát hiện được điểm chảy máu nên khả năng tổn thương chảy máu sẽ nằm ở vùng ruột non. Về đặc điểm tổn thương, chung tôi ít nghĩ tổn thương này có nguồn gốc từ mạch máu lớn.

Tổn thương thận cấp sẽ làm giảm độ lọc cầu thận, từ đó làm tăng thời gian bán thải ¹⁰ cũng như nồng độ dabigatran trong máu ⁹ – làm tăng nguy cơ chảy máu vốn đã cao do dùng liều 150mg ở nhóm bệnh nhân lớn hơn 80 tuổi. Điều này kết hợp với tổn thương có sẵn trên đường tiêu hóa, làm khởi phát và nặng thêm tình trạng xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân này.

3. Chỉ định sử dụng antidote.

Bệnh nhân vào viện với tình trạng tụt huyết áp còn 80/40mmHg, sau đó phải bù tổng cộng là 6 đơn vị hồng cầu lắng, nên được phân loại là xuất huyết nặng (major bleeding) ¹⁰. Bệnh nhân đã ngưng dabigatran, tiến hành hồi sức dịch, truyền máu, nội soi tiêu hóa trên, nội soi tiêu hóa dưới và cả CT Scan bụng có thuốc cản quang, nhưng vẫn không thể xác định được vị trí cũng như kiểm soát tình trạng xuất huyết.

Với mức thanh thải Creatinin là 23 ml/ phút, thời gian bán hủy ước đoán của dabigatran là khoảng 27 tiếng. Để dabigatran thanh thải hết, thì thời gian dự kiến ít nhất phải là 72 cho đến 120 giờ ¹⁰. Điều này giải thích vì sao đã ngưng dabigatran đến giờ thứ 58 mà tình trạng chảy máu vẫn còn tiếp diễn cũng như quyết định sử dụng idarucizumab trên bệnh nhân này của chúng tôi.

Nên theo hướng dẫn của cả hội tim mạch Châu Âu ⁶ và hội tim mạch Hoa Kỳ ¹⁰, chỉ định sử dụng antidote trên bệnh nhân này là hợp lí. Thời gian từ lúc sử dụng liều cuối cùng là 58 tiếng, độ thanh thải creatinin của bệnh nhân tại thời điểm này là 23ml/ phút, đặc điểm này phù hợp với đặc điểm nhóm A trong nghiên cứu REVERSE-AD ¹.

4. Hiệu quả của idarucizumab

Trong nghiên cứu REVERSE-AD: để đánh giá hiệu quả của việc sử dụng idarucizumab ở nhóm bệnh nhân xuất huyết nặng, các nhà nghiên cứu sử dụng: thrombin time, ecarin clotting time, aPTT, và nồng độ của dabigatran tự do (unbound). Tại bệnh viện của chúng tôi, chỉ có aPTT là được sử dụng thường quy, nên để đánh giá hiệu lực của idarucizumab, chúng tôi sẽ kết hợp giữa diễn tiến lâm sàng và aPTT.

Kết quả xét nghiệm 10 phút sau khi sử dụng idarucizumab cho thấy aPTT giảm đáng kể xuống về trong giới hạn bình thường ở mốc  30.7s; sau 3 giờ về mức 27.9s; tình trạng chảy máu giảm dần, từ máu tươi chảy ra liên tục ở hậu môn trước khi dùng đến thăm trực tràng không thấy máu chảy ra thêm sau 3 tiếng và đi cầu phân vàng ngày hôm sau. Bệnh nhân này sau đó ổn định dần, không còn kích thích, các rối loạn chức năng gan thận dần cải thiện, tình trạng đông máu ổn định. Bệnh nhân đã được tối ưu hóa điều trị nội khoa, và xuất viện vài ngày sau đó. Do đó, chúng tôi đánh giá idarucizumab đã giúp đảo ngược thành công tác dụng chống đông máu của dabigatran, với thời gian đảo ngược nằm trong khoảng từ 10 phút đến 3 tiếng sau sử dụng. Điều này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu REVERSE-AD: thời gian trung bình đạt được hiệu quả đảo ngược tác dụng chống đông 100% là 4 giờ ¹ và kết quả trong báo cáo ca bệnh của tác giả Hoàng Văn Sỹ ⁵.

5. Tính an toàn của idarucizumab

Hiệu quả của idarucizumab đã được khẳng định. Vậy còn về tính an toàn thì sao ?

Trong vòng 7 ngày từ lúc sử dụng idarucizumab, chúng tôi không ghi nhận bất kì biến cố bất thường nào trên bệnh nhân. Trong nghiên cứu REVERSE-AD,  5 ngày sau dùng idarucizumab ghi nhận có 21.9% bệnh nhân nhóm A có biến cố bất thường. Trong số này, hầu hết là sự nặng lên của các tình trạng có sẵn của bệnh nhân. Không có một biến cố nào nổi bật thường xuyên xảy ra;, biến cố thường gặp nhất là mê sảng. ¹. Về phản ứng liên quan đến miễn dịch và quá mẫn: trong nghiên cứu REVERSE-AD có 3 trường hợp quá mẫn xảy ra trong vòng 5 ngày sau sử dụng idarucizumab.

Về tỉ lệ biến cố thuyên tắc – huyết khối sau khi dùng idarucizumab: tỉ lệ xảy ra biến cố thuyên tắc – huyết khối ở các mốc 5 ngày, 30 ngày và 90 ngày lần lượt là 2.3% (7/301) , 4.7% (14/301) và 6.3% (19/301) ở những bệnh nhân thuộc nhóm A trong nghiên cứu REVERSE-AD ¹. Những biến cố này có vẻ như phản ánh tình trạng của các bệnh nền của bệnh nhân hơn là do tác dụng của idarucizumab, bởi vì idarucizumab không có tác dụng tăng đông khi được dùng ở động vật và những người tình nguyện khỏe mạnh.

6. Việc sử dụng lại kháng đông

Tỉ lệ biến cố thuyên tắc – huyết khối sau dùng idarucizumab có xu hướng tăng dần theo thời gian. Với mốc 2.3% sau 5 ngày, tăng lên gấp đôi sau 30 ngày, và gần gấp 3 sau 90 ngày (6.3%).

Trong số những bệnh nhân xuất hiện biến cố thuyên tắc trong vòng 30 ngày, có đến 79% trong số này (11/14) không được sử dụng kháng đông trước đó. Nếu tính trong vòng 5 ngày, tỉ lệ này thậm chí lên đến 86% (6/7) ¹. Như vậy, chúng ta có thể thấy rằng việc không sử dụng lại kháng đông đi kèm với nguy cơ xảy ra biến cố thuyên tắc huyết khối cao hơn rất nhiều.

Về việc sử dụng lại kháng đông, bệnh nhân có rung nhĩ với nguy cơ thuyên tắc cao (CHA2DS2VASc: 4 điểm). Về nguy cơ chảy máu, dù điểm chảy máu chưa được xác định nhưng chúng tôi hướng đến tổn thương ở mạch máu nhỏ và liên quan đến việc sử dụng liều thuốc cao không phù hợp trong bối cảnh tổn thương thận cấp. Hiện tại không còn chảy máu tiếp diễn chức năng thận bệnh nhân đã phục hồi về mức nền, nên chúng tôi đánh giá nguy cơ tái xuất huyết ở bệnh nhân này không cao.

Vậy nên theo hướng dẫn của trường môn tim mạch Hoa Kỳ năm 2020 ¹⁰ chúng tối quyết định khởi động lại kháng đông trên bệnh nhân này khi ra viện.

Về loại kháng đông dùng lại trên bệnh nhân này: trong một nghiên cứu ở bệnh nhân rung nhĩ dùng lại warfarin > 7 ngày sau chảy máu, nhóm sử dụng lại warfarin có tỉ lệ tử vong và biến cố huyết khối thấp hơn mà không hề có tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa tái diễn ¹¹

Trong số các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới, khi so sánh với warfarin chỉ có edoxaban liều 30mg là cho thấy giảm về cả nguy cơ chảy máu nặng nói chung và nguy cơ chảy máu tiêu hóa nặng nói riêng. Nhưng edoxaban liều 30mg lại liên quan với biến cố đột quỵ nhồi máu não cao hơn đến 1.41 lần so với warfarin. ¹² Việc dùng dabigatran liều 110mg dù giúp giảm nguy cơ chảy máu nặng, nhưng lại đi kèm với nguy cơ tăng biến cố chảy máu tiêu hóa nặng gấp 1.13 lần, dù khác biệt này không có ý nghĩa nhưng nó cũng khá đang ngại trên bệnh nhân của chúng tôi. Ngoài ra, Apixaban giúp giảm nguy cơ chảy máu nặng và cả nguy cơ thuyên tắc hệ thống và đột quỵ do thuyên tắc mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa nặng. ¹³

Tuy vậy, đây là 1 bệnh nhân lớn tuổi, việc ăn uống đôi lúc khá thất thường và sự chăm sóc của người nhà không được tốt, điều này đã đưa bệnh nhân vào đợt suy thận cấp, góp phần gây ra tình trạng chảy máu lần này trên bệnh nhân. Đây là một vấn đề cần lưu ý khi sử dụng các thuốc chống đông thế hệ mới. Thêm vào đó, việc tiếp cận apixaban hiện nay ở bệnh viện chúng tôi không phải việc dễ dàng. Do đó, ở bệnh nhân này, chúng tôi quyết định sẽ khởi động lại kháng đông trong vòng 5 ngày với lựa chọn là Acenocoumarol.

IV. KẾT LUẬN.

Khi sử dụng dabigatran nói riêng hay các thuốc chống đông nói chung ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ không do van tim, ngoài việc đánh giá nguy cơ biến cố thuyên tắc dựa theo thang điểm CHA2DS2VASc và đánh gia nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED. Các bác sĩ cũng cần chú ý đến các yếu tố nguy cơ chảy máu cao như: tuổi > 80, thuốc dùng kèm, mức lọc cầu thận và có tăng nguy cơ chảy máu hay không để lựa chọn khoảng liều dabigatran phù hợp cho bệnh nhân của mình. ⁶ Thêm vào đó, trong quá trình dùng dabigatran, cần theo dõi định kỳ chức năng thận để đánh giá lại chỉ định dùng thuốc và ngăn ngừa biến cố xuất huyết có thể xẩy ra.

Idarucizumab là một chất hóa giải rất hiệu quả tác dụng của dabigatran. Trong nghiên cứu REVERSE-AD và cả ở bệnh nhân của chúng tôi, không có tác dụng phụ nào đáng chú ý được ghi nhận. Vì vậy, cần sử dụng ngay khi có chỉ định khi xảy ra biến cố chảy máu theo hướng dẫn của của hội tim mạch Châu Âu ⁶ và Hoa Kỳ ¹⁰cũng như nghiên cứu REVERSE-AD ¹_. Sau khi sử dụng idarucizumab, cần khởi động lại kháng đông sớm để dự phòng và tránh các biến cố thuyên tắc – huyết khối có thể xảy ra liên quan đến rung nhĩ cũng như bệnh nền của bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Pollack CV, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017;377(5):431-441. doi:10.1056/NEJMoa1707278
2. Real world use of idarucizumab for dabigatran reversal in Aragón (Spain). Journal of Cardiology & Current Research. 2020;Volume 13(Issue 6). doi:10.15406/jccr.2020.13.00495
3. Wang Z, Zhao X, He P, et al. Idarucizumab Reverses Dabigatran Anticoagulant Activity in Healthy Chinese Volunteers: A Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety Study. Adv Ther. 2020;37(9):3916-3928. doi:10.1007/s12325-020-01439-2
4. Yasaka M, Yokota H, Suzuki M, et al. Idarucizumab for Emergency Reversal of Anticoagulant Effects of Dabigatran: Interim Results of a Japanese Post-Marketing Surveillance Study. Cardiol Ther. 2020;9(1):167-188. doi:10.1007/s40119-020-00165-8
5. Hoang SV, Nguyen KM. Idarucizumab for Urgent Dabigatran Reversal in Clinical Practice: A Case Series of First Use in Vietnam. MedPharmRes. 2020;4(1):13-17.
6. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2021;42(5):373-498. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151. doi:10.1056/NEJMoa0905561
8. An J, Bider Z, Luong T, et al. Abstract 15192: Effectiveness and Safety of Reduced Dose of Dabigatran for High Bleeding Risk Patient Subgroups With Atrial Fibrillation. Circulation. 2020;142(Suppl_3):A15192-A15192. doi:10.1161/circ.142.suppl_3.15192
9. Chin PKL, Wright DFB, Zhang M, et al. Correlation Between Trough Plasma Dabigatran Concentrations and Estimates of Glomerular Filtration Rate Based on Creatinine and Cystatin C. Drugs R D. 2014;14(2):113-123. doi:10.1007/s40268-014-0045-9
10. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants. Journal of the American College of Cardiology. 2020;76(5):594-622. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.053
11. Qureshi W, Mittal C, Patsias I, et al. Restarting Anticoagulation and Outcomes After Major Gastrointestinal Bleeding in Atrial Fibrillation. The American Journal of Cardiology. 2014;113(4):662-668. doi:10.1016/j.amjcard.2013.10.044
12. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104. doi:10.1056/NEJMoa1310907
13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2011;365(11):981-992. doi:10.1056/NEJMoa1107039