Ths.BS. NGUYỄN VĂN THẢO
BS. HÀ NHƯ THUẦN
Phòng khám Đa khoa CARDIO
Tóm tắt: Tăng huyết áp và tăng lipid máu, hai yếu tố nguy cơ mạnh mẽ của bệnh tim mạch (CVD), thường cùng tồn tại. Statin, trụ cột của liệu pháp hạ lipid máu, mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể cả trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát bệnh tim mạch. Ngoài khả năng giảm lipid máu, cũng có bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng cho thấy statin có tác dụng làm giảm huyết áp (HA). Các cơ chế làm giảm HA của statin phần lớn không phụ thuộc vào các tác động lên lipid của chúng. Mặc dù nhỏ, việc giảm HA có thể có liên quan về mặt lâm sàng. Các nghiên cứu mang tính bước ngoặt lớn xác nhận rằng statin có thể làm giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp. Những phát hiện này cho thấy rằng statin có thể được kê đơn như một loại thuốc hỗ trợ trong điều trị tăng huyết áp kèm theo rối loạn lipid máu hoặc thậm chí ở những bệnh nhân có mức cholesterol “bình thường”. Trong bài này, chúng tôi thảo luận về tác dụng có lợi của statin đối với HA và cung cấp một cái nhìn tổng quan về sinh lý bệnh cơ bản. Chúng tôi cũng xem xét các bằng chứng chứng minh việc sử dụng statin trong quản lý bệnh nhân tăng huyết áp.
GIỚI THIỆU
Các statin đã được sử dụng trong 30 năm để ngăn ngừa bệnh mạch vành và đột quỵ. Cơ chế hoạt động chính của chúng là làm giảm cholesterol huyết thanh thông qua việc ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, do đó điều hòa các thụ thể lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (low density lipoprotein, LDL) ở gan và tăng độ thanh thải LDL-cholesterol. Statin có thể phát huy tác dụng bảo vệ tim mạch mà không phụ thuộc vào việc làm giảm LDL-cholesterol được gọi là tác dụng toàn thân (pleiotropic effect), bao gồm cải thiện chức năng nội mô và tăng sinh khả dụng oxit nitric mạch máu [1]; giảm stress oxy hóa [2], endothelin-1 [3], và độ cứng động mạch lớn [4]; và xơ hóa mạch do angiotensin II và tiết aldosterone [5, 6]. Những tác động toàn thân này có thể trực tiếp làm giảm huyết áp (HA) ngoài việc giảm mức cholesterol [4].
TÁC DỤNG HẠ HUYẾT ÁP CỦA STATIN TRÊN CÁC MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM
Lovastatin đã được chứng minh là làm giảm HA ở chuột tăng huyết áp tự phát (SHR, spontaneous hypertensive rats, một mô hình thử nghiệm được sử dụng rộng rãi để nghiên cứu tăng huyết áp nguyên phát). Jiang và cộng sự [7] đã đánh giá tác động của lovastatin trên chức năng thận và sự phát triển của tăng huyết áp ở SHR. SHR bốn tuần tuổi được cho dùng lovastatin (10 mg/kg) hoặc tá dược bằng đường uống. Sau 4 tuần điều trị, HA động mạch trung bình thấp hơn đáng kể ở SHR được điều trị bằng lovastatin (n = 5) so với động vật đối chứng (n = 12) (131 ± 4 so với 160 ± 4 mm Hg, P <0,05). Sự giảm HA động mạch ở chuột được điều trị bằng lovastatin đi kèm với những thay đổi trong chức năng thận. Độ dốc của mối quan hệ giữa HA động mạch và sự bài tiết natri ở SHR được điều trị bằng lovastatin lớn hơn gấp ba lần so với ở chuột đối chứng, và điều này có liên quan đến sự gia tăng đáng kể trong lưu lượng máu tuỷ thận và áp lực thuỷ tĩnh mô kẽ thận. Mức lọc cầu thận ở nhóm SHR được điều trị bằng lovastatin cao hơn 17% so với nhóm chứng (0,94 ± 0,05 so với 0,81 ± 0,07 ml/phút trên mỗi gam của trọng lượng thận, P <0,05). Tỷ lệ diện tích thành-lòng của tiểu động mạch thận giảm đáng kể ở SHR được điều trị bằng lovastatin so với chuột được điều trị bằng tá dược (0,86 ± 0,05 so với 1,08 ± 0,04 đối với mạch có đường kính trong <50 μm và 0,62 ± 0,02 so với 0,75 ± 0,04 đối với các mạch có đường kính trong từ 50–100 μm, P <0,05). Những kết quả này chỉ ra rằng điều trị lâu dài với lovastatin làm thay đổi mối quan hệ giữa lưu lượng máu tuỷ thận, áp lực mô kẽ thận, bài tiết natri và áp lực tưới máu thận sang mức thấp hơn áp lực động mạch và làm giảm sự phát triển của tăng huyết áp và phì đại mạch thận do tăng huyết áp ở SHR [8].
Trong một mô hình thử nghiệm liên quan đến chuột nhạy cảm với muối Dahl (Dahl S, một mô hình tăng huyết áp nhạy cảm với muối), điều trị pravastatin làm giảm mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp và tổn thương thận (protein niệu và tổn thương cầu thận) [8].
Trong nghiên cứu khác, Susic và cộng sự [9] đã đánh giá tác dụng của rosuvastatin lên huyết động hệ thống và huyết động khu vực (regional haemodynamics) trên hai mô hình chuột tăng huyết áp (một tăng huyết áp do di truyền, một tăng huyết áp do ức chế tổng hợp NO). Rosuvastatin làm giảm HA động mạch ở chuột SHR và làm giảm tổng kháng trở ngoại biên. Huyết động khu vực được cải thiện với rosuvastatin ở cả hai mô hình tăng huyết áp, bằng chứng là tăng lưu lượng máu và giảm kháng trở mạch máu. Những tác động này độc lập với sự thay đổi lipid huyết tương [9].
TÁC DỤNG HẠ HUYẾT ÁP CỦA STATIN TỪ CÁC BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG
Tác dụng của điều trị bằng statin đối với HA đã được nghiên cứu trên nhiều bệnh nhân, bao gồm cả bệnh nhân không tăng huyết áp và bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh nhân lipid bình thường, bệnh nhân tăng lipid máu và cũng như sự kết hợp của các nhóm này.
Nghiên cứu trên bệnh nhân tăng cholesterole máu– Khả năng hạ HA của statin đã được báo cáo là vượt trội hơn so với các thuốc hạ lipid khác. Ví dụ, trong Nghiên cứu về Tim Brisighella [10] tổng số 1356 đối tượng tăng cholesterol máu được điều trị ngẫu nhiên trong 5 năm bằng chế độ ăn ít chất béo, cholestyramine, gemfibrozil, hoặc simvastatin. Những người tham gia được chia lúc ban đầu thành bốn phần tư theo HA tâm thu. Sự giảm HA đáng kể được quan sát thấy ở hai phần tư trên của HA tâm thu và nhiều hơn ở những người được điều trị bằng thuốc hạ cholesterol. Đặc biệt, mức giảm HA nhiều hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng statin (giảm 13% ở cả HA tâm thu và tâm trương ở phần tư cao nhất sau 5 năm điều trị bằng statin so với 10% sau khi điều trị với thuốc nonstatin, P <0,005) [10].
Nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp với Lipid máu bình thường- Ferrier và cộng sự là những người đầu tiên đề xuất rằng atorvastatin liều cao (80mg/ngày) có thể làm giảm HA tâm thu, tâm trương và trung bình (tương ứng là 6,0/4,0/2,0 mmHg) so với giả dược sau 3 tháng điều trị ở 22 bệnh nhân tăng huyết áp đơn độc độ I [4]. Tác dụng này được cho là do làm giảm độ cứng động mạch lớn do statin gây ra tương ứng với sự giảm thiết yếu của độ giãn năng (compliance) động mạch hệ thống. Một nghiên khác xác nhận rằng atorvastatin 80 mg/ngày có thể ảnh hưởng đến các phép đo HA lưu động ở 56 bệnh nhân lipid máu bình thường bị tăng huyết áp nguyên phát được kiểm soát tốt [11]. Cả HA tâm thu và tâm trương đều giảm đáng kể (5,7 và 3,9 mmHg) sau 3 tháng điều trị atorvastatin, nhưng vẫn không thay đổi ở những bệnh nhân không điều trị bằng statin. Lợi ích này của atorvastatin không liên quan đến khả năng làm giảm lipid của thuốc này, nhưng tương quan với sự gia tăng sản xuất NO liên quan đến statin, cũng như với sự giảm các tự kháng thể chống lại LDL bị oxy hóa.
Nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp cùng với tăng cholesterole máu– Nhiều nghiên cứu cung cấp bằng chứng về tác dụng hạ huyết áp tiềm tàng của điều trị statin ở bệnh nhân tăng cholesterol máu và tăng huyết áp: huyết áp tâm thu, tâm trương trung bình và huyết áp trung bình, huyết áp tâm thu, tâm trương và trung bình ngày và đêm, được đánh giá bằng phép đo huyết áp lưu động 24 giờ, đã giảm đáng kể (bằng 5,1/5,2 mmHg đối với tổng HA tâm thu trung bình/tâm trương trung bình) sau 8 tuần điều trị atorvastatin 20 mg/ngày ở 32 bệnh nhân tăng huyết áp có tăng cholesterol máu [12]
Pravastatin 20-40 mg/ngày làm giảm đáng kể HA tâm thu/tâm trương cũng như áp lực mạch (giảm trung bình 8,5 và 3 mmHg tương ứng) so với giả dược ở 30 bệnh nhân tăng cholesterol máu mức độ trung bình và tăng huyết áp không được điều trị sau 16 tuần điều trị [13]. Sự khác biệt này giữa pravastatin và giả dược đạt ý nghĩa thống kê khá sớm (trong vòng 4 tuần đầu) trong quá trình điều trị đối với HA tâm trương, nhưng muộn hơn (trong vòng 12 tuần đầu) đối với HA tâm thu.
Trong một nghiên cứu điều trị statin trong 24 tuần có liên quan đến việc giảm đáng kể cả HA tâm thu và huyết áp tâm trương (lần lượt là 7,6 và 5,2 mmHg; p <0,05) ở 254 bệnh nhân tăng huyết áp và tăng cholesterol máu [14]. Lợi ích này nổi bật hơn ở những bệnh nhân <65 tuổi, những người có mức HA tâm thu ban đầu cao hơn cũng như cholesterol toàn phần cao hơn lúc ban đầu.
Bệnh nhân tăng huyết áp động mạch kháng trị có thể có lợi khi điều trị bằng statin. Thật vậy, ở 48 bệnh nhân tăng lipid máu có tăng huyết áp động mạch kháng trị, atorvastatin 20 mg/ngày, bằng cách tăng giãn mạch phụ thuộc vào nội mô qua trung gian dòng chảy, làm giảm đáng kể số đo HA tâm thu và huyết áp tâm trương trong 24 giờ (giảm trung bình lần lượt là 13,7 và 7,8 mmHg) sau 8 tuần điều trị [15].
Một phân tích tổng hợp của tất cả các nghiên cứu báo cáo dữ liệu về HA trong khi điều trị với statin đã được công bố vào năm 2007 [16]; 20 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được công bố cho đến năm 2005 đã được đưa vào. Chỉ chọn lựa những thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng xuất bản dưới dạng bảng gốc trên các tạp chí khoa học được bình duyệt bằng tiếng Anh với điều kiện là họ sử dụng một loại giả dược hay một loại thuộc hạ mỡ máu giống hệt nhau. Loại trừ các thử nghiệm không thể trích xuất hoặc tính toán sự chênh lệch giữa HA tâm thu và huyết áp tâm trương tại thời điểm ban đầu và thời điểm kết thúc điều trị trong nhóm can thiệp và nhóm chứng và những thử nghiệm không báo cáo bất kỳ biến số nào sau đây: số lượng bệnh nhân ở cả nhóm điều trị statin và nhóm chứng, thời gian nghiên cứu, mô tả các đặc điểm liên quan chính của dân số nghiên cứu, bao gồm giới tính, tuổi, tình trạng tăng huyết áp và mô tả về liệu pháp điều trị đồng thời, nếu có. Nếu một phương pháp điều trị hạ huyết áp được đưa ra trong thời gian thử nghiệm, thì nghiên cứu này chỉ được đưa vào nếu một tuyên bố rằng liệu pháp điều trị bằng thuốc hạ huyết áp (về số lượng, loại và liều lượng thuốc) được giữ nguyên trong quá trình thử nghiệm được đưa ra rõ ràng. Tổng số 828 bệnh nhân từ 20 nghiên cứu được đưa vào phân tích, 291 người được phân bổ vào nhóm điều trị statin và 272 người vào nhóm chứng; 265 bệnh nhân đã tham gia vào các thử nghiệm chéo. Bệnh nhân bị tăng cholesterol máu trong hầu hết các thử nghiệm, và sáu nghiên cứu chỉ lựa chọn những bệnh nhân tăng huyết áp, hai nghiên cứu tuyển chọn bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị trong tình trạng kiểm soát tốt, và bốn nghiên cứu chỉ bao gồm những người không tăng huyết áp. Thời gian của các nghiên cứu dao động từ 4 tuần đến 1 năm. Phân tích kết quả cho thấy, huyết áp tâm thu ở những bệnh nhân dùng statin thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm giả dược (chênh lệch trung bình: -1,9 mm Hg; KTC 95%: – 3,8 đến – 0,1). Hiệu quả lớn hơn khi phân tích được giới hạn trong các nghiên cứu với huyết áp tâm thu ban đầu >130 mm Hg (∆ huyết áp tâm thu: – 4,0; KTC 95%: -5,8 đến -2,2 mm Hg). Có xu hướng giảm huyết áp tâm trương ở bệnh nhân điều trị bằng statin so với nhóm chứng: -0,9 mm Hg (KTC 95%: -2,0 đến 0,2) và -1,2 mm Hg (KTC 95%: -2,6 đến 0,1) trong các nghiên cứu với huyết áp tâm trương ban đầu >80 mm Hg. HA cao hơn lúc ban đầu dường như là một yếu tố dự báo có ý nghĩa về đáp ứng HA khi điều trị bằng statin (P = 0,06 đối với HA tâm thu và P = 0,02 đối với HA tâm trương). Phân tích hồi quy cho thấy không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào giữa đáp ứng HA với điều trị statin và tuổi tác, tình trạng đái tháo đường, thay đổi cholesterol huyết thanh do điều trị và điều trị đồng thời hạ huyết áp, thời gian thử nghiệm. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng đầu tiên về tác dụng có ý nghĩa thống kê của liệu pháp statin đối với HA. Đặc điểm chính của nó là chỉ đưa vào phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, trong đó điều trị đồng thời hạ huyết áp (nếu có) được giữ cố định trong suốt nghiên cứu. Mặt khác, hạn chế quan trọng nhất của nó là số lượng bệnh nhân đăng ký tham gia tương đối nhỏ. Ngoài ra, các kết quả nghiên cứu chủ yếu thu được từ việc phân tích các thử nghiệm được thực hiện trên bệnh nhân tăng cholesterol máu, đồng thời không thể kiểm tra mối quan hệ tác động liều có thể có hoặc sự khác biệt có thể có của các statin khác nhau [16].
Một nghiên cứu tổng hợp khác, cũng nghiên cứu về tác dụng hạ huyết áp của statin đã được công bố vào năm 2013 [17]; Các nghiên cứu được tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu với thuật ngữ: statin, HMG-CoA enzyme inhibitors, hypertension, blood pressure, và tên của từng loại statin khác nhau. Giới hạn tìm kiếm các nghiên cứu trên người và các tạp chí được bình duyệt bằng tiếng Anh từ năm 1996 đến tháng 6 năm 2012. Các thử nghiệm được tuyển chọn là những thử nghiệm ngẫu nhiên tiền cứu, có đối chứng được công bố dưới dạng các bài báo gốc trên các tạp chí khoa học có bình duyệt bằng Tiếng Anh. Các thử nghiệm sẽ bị loại bỏ nếu chúng không thể trích xuất hoặc tính toán sự khác biệt giữa HA tâm thu (HATT) và huyết áp tâm trương (HATTr) ban đầu và cuối điều trị trong các nhóm can thiệp và nhóm chứng và những biến số không được báo cáo: số bệnh nhân trong nhóm điều trị và nhóm chứng, thời gian nghiên cứu, và các mô tả chính liên quan đến các đặc điểm của dân số nghiên cứu, bao gồm tuổi, giới tính, tình trạng tăng huyết áp, và liệu pháp điều trị tăng huyết áp đồng thời (nếu có). Tổng cộng có 40 nghiên cứu với 51 nhóm so sánh kiểm tra tác động của statin lên HATT và HATTr dựa trên các tiêu chí lựa chọn và loại trừ. Trong đó, có 22.511 bệnh chứng và 22.602 bệnh nhân dùng statin, với thời gian theo dõi trung bình là 13,9 tháng. Tuổi trung bình của bệnh nhân dùng statin là 57,9 ± 5,8 tuổi, khác biệt không đáng kể so với tuổi trung bình của nhóm chứng (57,7 ± 6,5 tuổi). Hai mươi tám nghiên cứu chỉ bao gồm bệnh nhân tăng huyết áp, và các nghiên cứu khác đã chuẩn độ các thuốc hạ huyết áp. Bốn nghiên cứu chỉ bao gồm bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2. Phân tích kết quả cho thấy, ở những bệnh nhân sử dụng liệu pháp statin, HATT trung bình giảm 2,62 mm Hg (khoảng tin cậy 95% [CI], −3,41 đến −1,84; P <0,001) và HATTr trung bình giảm 0,94 mm Hg (95% CI, −1,31 đến −0,57; P <0,001). Phân tích dưới nhóm: tác dụng của điều trị statin trên HATT có ý nghĩa trong các nghiên cứu thu nhận bệnh nhân tăng huyết áp lúc ban đầu (−3,07 mm Hg; KTC 95%, −4,00 đến −2,15; P <0,001; và HATTr −1,04; KTC 95%, – 1,47 đến −0,61; P <0,001). Trong 4 thử nghiệm thu nhận bệnh nhân tăng cholesterol máu đái tháo đường, statin làm giảm huyết áp tâm thu ở bệnh nhân đái tháo đường một cách hiệu quả, tác dụng tổng hợp của statin lên HA là: HATT −6,50 (KTC 95%, −10,93 đến −2,08; P = 0.004) và HATTr −4 (KTC 95%, −6,26 đến – 1,74; P = 0.0005). Trong các nghiên cứu điều chỉnh liều lượng của thuốc hạ huyết áp, tác dụng của statin trên HA ít rõ rệt hơn (HATT -0,86; KTC 95%, −2,41 đến 0,69; P = 0,28; HATTr-0,56; KTC 95%, – 1,35 đến 0,24; P = 0,17). Tác dụng của các loại statin khác nhau trên HATT và HATTr: Simvastatin và atorvastatin có tác dụng lớn hơn trên HA (simvastatin: HATT -4,16; KTC 95%, −7,61 đến −0,71; HATTr −2,02; 95 % CI, −3,37 đến −0,68), atorvastatin: −2,43; KTC 95%, −3,39 đến −1,47; HATTr −0,96; KTC 95%, −1,40 đến −0,52) so với pravastatin (HATT −0,38; −1,26 đến 0,50; HATTr −0,09; −0,77 đến 0,58). Tuy nhiên, phân tích hồi quy meta không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các loại statin khác nhau. Phân tích hồi quy cũng cho thấy rằng không tìm thấy bằng chứng cho thấy rằng có sự liên quan đáng kể của của tuổi, thời gian điều trị lên liệu pháp statin. Khác biệt của nghiên này so với nghiên cứu tổng hợp trước đó là: (1) nghiên cứu này sử dụng 12 nghiên cứu được Strazzullo và các đồng nghiệp đưa vào phân tích tổng hợp trước đó, (2) Không loại trừ các nghiên cứu mà điều trị đồng thời hạ huyết áp được thay đổi trong suốt nghiên cứu, (3) Đưa vào các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn được công bố sau năm 2007, và (4) loại trừ các nghiên cứu có thời gian theo dõi <8 tuần cũng như các nghiên cứu chéo tiền cứu có hoặc không có thiếu thời gian wash-out ( period wash-out). Dữ liệu hiện có chỉ hỗ trợ tác dụng hạ HA khiêm tốn của statin, nổi bật nhất ở bệnh nhân tăng huyết áp được kiểm soát kém [17].
Một nghiên cứu tổng hợp về tác dụng hạ huyết áp của statin được công bố gần đây[18]; Bao gồm 46 RCT giả dược, bao gồm 53 so sánh nhóm và tổng số 49.087 người tham gia (24.589 người tham gia nhóm statin và 24.498 người tham gia nhóm giả dược); nghiên cứu được được tiến hành tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu với từ khóa: “ blood pressure”, “ hypertension”, “ systolic blood pressure”, “diasytolic blood pressure”, “statin”, “HMG-CoA reductase inhibitors”, “individual-statin name”, “randomized controlled trials”. Việc tìm kiếm được giới hạn trong các bài báo gốc bằng tiếng Anh được xuất bản trên các tạp chí được bình duyệt. Việc tìm kiếm được thực hiện từ khi hình thành từng cơ sở dữ liệu cho đến tháng 9 năm 2019. Chỉ những RCT đối chứng- giả dược: statin ở nhóm điều trị và giả dược ở nhóm đối chứng giống hệt nhau, được xuất bản dưới dạng các bài báo bằng tiếng Anh nguyên bản trên các tạp chí khoa học được bình duyệt, mới được đưa vào. Các nghiên cứu không báo cáo HA ban đầu và HA theo dõi, và LDL-C, hoặc những thay đổi ròng về HA và LDL-C trước và sau khi điều trị đã bị loại trừ. Các nghiên cứu với các biến còn thiếu sau đây cũng bị loại trừ: cỡ mẫu của các nhóm, thời gian theo dõi, loại statin, liều statin, loại dân số nghiên cứu, giới tính, tuổi và liệu pháp đồng thời. Ngoài ra, loại trừ các nghiên cứu cho phép sửa đổi thuốc điều trị tăng huyết áp hoặc hiệu chuẩn liều trong thời gian thử nghiệm, hoặc không nêu rõ ràng rằng điều trị tăng huyết áp đã được kiểm soát; các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc bệnh nhân cấy ghép nội tạng hoặc các nghiên cứu trong thời gian ngắn (tức là dưới 10 ngày) cũng bị loại trừ. Bảy nghiên cứu đã kiểm tra hơn hai nhánh của các nhóm điều trị; trong đó, hai nghiên cứu so sánh hai liều statin khác nhau với giả dược, và năm nghiên cứu thử nghiệm các kết hợp điều trị statin/hạ huyết áp khác nhau. Đối với HA tâm thu, 51 nhóm so sánh được đưa vào phân tích tổng hợp, bao gồm 24.535 đối tượng trong nhóm statin và 24.448 đối tượng ở nhóm giả dược. Đối với HA tâm trương, 51 nghiên cứu được đưa vào phân tích tổng hợp, bao gồm 18.223 đối tượng trong nhóm statin và 18.154 đối tượng trong nhóm giả dược. Mười một nhánh điều trị sử dụng liệu pháp statin cường độ thấp, 31 nhánh sử dụng liệu pháp cường độ trung bình và 11 nhánh sử dụng liệu pháp cường độ cao. Tất cả các nghiên cứu đều bao gồm bệnh nhân tăng huyết áp ngoại trừ sáu nghiên cứu hạn chế tiểu chuẩn để đưa vào các người tham gia phải có huyết áp bình thường. Mười một nghiên cứu không cho phép sử dụng đồng thời thuốc hạ HA, nhưng bệnh nhân trong tất cả các nghiên cứu khác được phép dùng thuốc hạ HA kết hợp trong suốt thời gian nghiên cứu. Phân tích tổng hợp cho thấy statin làm giảm HA tâm thu – 1,6 mmHg (KTC 95%: – 2,50 đến – 0,60) và HA tâm trương giảm – 0,96 mmHg (KTC 95%: – 1,36 đến – 0,56). Mặc dù sự hiện diện của liệu pháp hạ áp đồng thời làm loãng tác dụng hạ huyết áp của statin, nó vẫn có ý nghĩa thống kê và không phụ thuộc vào hoạt tính hạ lipid. Hơn nữa, tác dụng làm hạ HA của statin không phụ thuộc vào liều lượng hoặc loại statin (p> 0,05). Liệu pháp statin có liên quan đến tác dụng hạ HA có ý nghĩa thống kê, vẫn có ý nghĩa khi có sự hiện diện của điều trị hạ huyết áp đồng thời. Phân tích tổng hồi quy cho thấy tác dụng hạ huyết áp của statin lớn hơn ở những người trẻ tuổi, nhưng tác dụng này bị loại bỏ khi có điều trị đồng thời với thuốc hạ huyết áp. Kết quả nghiên cứu này xác nhận lại hai nghiên cứu tổng hợp trước đó. Đây là phân tích tổng hợp lớn nhất để điều tra cụ thể tác dụng hạ HA của statin so với giả dược tính đến thời điểm hiện tại [18].
BÀN LUẬN
Một nhược điểm chung của các nghiên cứu trên là phương pháp đo huyết áp chủ yếu là phép đo HA tại phòng khám không phản ánh đúng HA vì chúng không nắm bắt được sự thay đổi HA và đặc biệt là chu kỳ sinh học của HA. Một nghiên cứu gần đây, đã cũng cố thêm tác dụng hạ huyết áp cúa statin khi nghiên cứu sự liên quan giữa liệu pháp statin và kiểm soát HA lưu động trên diện rộng dân số bệnh nhân ngoại trú [19]. Nghiên cứu hồi cứu trên 1827 bệnh nhân ngoại trú được giới thiệu đến trung tâm điều trị24 tăng huyết áp vì bệnh tăng huyết áp trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2016 đến tháng 12 năm 2018. Tiêu chí đưa vào: bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát từ 18 tuổi trở lên, ABPM 24 giờ hợp lệ, không có thay đổi cả thuốc hạ huyết áp và liệu pháp statin trong 3 tháng trước đó. Tiêu chuẩn loại trừ sau: rung nhĩ vĩnh viễn, các biến cố tim mạch có hại lớn trong 3 tháng trước đó (đột quỵ do thiếu máu não cục bộ, nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại vi đã qua tái thông mạch). Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân điều trị bằng statin có HA trong 24 giờ, ban ngày và ban đêm thấp hơn so với những bệnh nhân không dùng statin, với sự khác biệt lớn hơn đối với HATTr. Những bệnh nhân này cho thấy HA 24 giờ thấp hơn (-2,8/-7,1 mmHg), ban ngày (-3,3/-7,6 mmHg) và HA ban đêm (-2,5/-6,0 mmHg, tất cả P <0,001). Đồng thời, liệu pháp statin có liên quan đến việc kiểm soát HA lưu động tốt hơn (58,7 so với 37,9%, P <0,001 để kiểm soát HA 24 giờ; 61,7 so với 43,4%, P <0,001 để kiểm soát HA ban ngày; 46,5 so với 29,8 %, P <0,001 để kiểm soát HA ban đêm). Các phân tích “ so khớp điểm xu hương” (369 bệnh nhân trong mỗi nhóm) đã xác nhận những kết quả này (OR 1,8 đối với kiểm soát HA 24 giờ; OR=1,6 đối với kiểm soát HA ban ngày; OR=1,7 đối với kiểm soát HA ban đêm, tất cả P <0,001). Kết luận của nghiên cứu này là liệu pháp statin có liên quan đến việc kiểm soát HA lưu động tốt hơn ở những bệnh nhân tăng huyết áp cơ bản. Kết quả này không bị ảnh hưởng bởi cường độ điều trị hạ huyết áp hoặc bởi một số yếu tố đồng yếu tố được phân tích như tuổi, giới, BMI, đái tháo đường, hút thuốc, mức lọc cầu thận [19].
Các nghiên cứu tổng hợp đã được báo cáo đều cho thấy các kết quả tương tự nhau về liệu pháp statin đối với huyết áp, nhấn mạnh tác dụng có lợi của statin đối với HA. Hiệu quả HA của statin được phát hiện trong các phân tích thấp hơn hẳn so với tác dụng trung bình của thuốc hạ áp thông thường; tuy nhiên, nó có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Kết quả này có thể có một số ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt là với sự sửa đổi gần đây trong hướng dẫn điều trị tăng huyết áp và rối loạn lipid máu [20, 21], với việc hạ thấp ngưỡng bắt đầu điều trị bằng thuốc đối với cả hai yếu tố nguy cơ. Thử nghiệm The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3 là thiết kế giai thừa (factorial design) 2 × 2, trong đó bệnh nhân được ngẫu nhiên điều trị bằng rosuvastatin hoặc giả dược và kèm điều trị hạ huyết áp đồng thời với candesartan 16 mg cộng với hydrochlorothiazide hoặc giả dược. Trong nghiên cứu dưới nhóm của bệnh nhân ở ba phần tư của HA tâm thu, Việc bổ sung rosuvastatin vào liệu pháp điều trị tăng huyết áp kép dẫn đến giảm HATT trung bình và HATTr trung bình lần lượt là 6,2 mmHg và 3.2 mmHg so với liệu pháp điều trị tăng huyết áp kép đơn thuần, và giảm mức LDL-C trung bình là 0,87 mmol/L [22]. Liệu pháp điều trị phối hợp statin với thuốc điều trị tăng huyết áp cũng có liên quan đến nguy cơ biến cố tim mạch thấp hơn đáng kể so với liệu pháp điều trị tăng huyết áp kép đơn thuần [22]. Điều thú vị là, liệu pháp điều trị tăng huyết áp kép đơn thuần không làm giảm đáng kể nguy cơ biến cố tim mạch ở những người có nguy cơ trung bình không mắc các bệnh tim mạch chính, và tác dụng bảo vệ quan sát được của rosuvastatin không phụ thuộc vào mức HA hoặc lipid [22]. Thử nghiệm The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) cũng đã báo cáo về tác dụng hiệp đồng tiềm tàng của liệu pháp phối hợp mà không thể giải thích được bởi sự khác biệt về các thông số HA và lipid [23]. Ying Wang và cộng sự [24] đã thực hiện một phân tích tổng hợp nhằm mục đích khám phá tác động của liệu pháp statin kết hợp với thuốc hạ huyết áp so với liệu pháp điều trị tăng huyết áp đơn độc trên kết cục tim mạch chính ở bệnh nhân tăng huyết, nghiên cứu này đã cho thấy liệu pháp điều trị tăng huyết áp kết hợp statin có liên quan đến nhiều lợi ích tim mạch hơn so với điều trị tăng huyết áp đơn thuần. Tống số có 8 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng bao gòm 38,618 bệnh nhân đã được tuyển chọn. Kết quả cho thấy, điều trị kết hợp chứng minh giảm 21% nguy cơ mắc các biến cố tim mạch chính so với liệu pháp hạ huyết áp đơn thuần (RR= 0,79; KTC 95% 0,71–0,88; p <0,001; ); điều trị kết hợp làm giảm 33% nguy cơ nhồi máu cơ tim so với liệu pháp hạ áp đơn thuần (RR= 0,67; KTC 95% 0,53–0,84; p = 0,001); điều trị kết hợp làm giảm 18% nguy cơ đột quỵ so với liệu pháp hạ huyết áp đơn thuần (RR= 0,82; KTC 95% 0,72–0,94; p = 0,005; Hình 4); trong khi không có sự khác biệt đáng kể giữa liệu pháp kết hợp và liệu pháp hạ huyết áp đơn thuần về tử vong do tim (RR= 0,96; KTC 95% 0,84–1,08; p = 0,465) và tử vong do mọi nguyên nhân (RR= 0,95; KTC 95% 0,86–1,04; p = 0,277 ) [24].
Mối liên quan của HA cao với nguy cơ biến cố tim mạch tổng thể được báo cáo một cách nhất quán, trong thử nghiệm Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial [25], HA tâm thu trong thử nghiệm thấp hơn 2 mm Hg ở nhóm chlorthalidone so với nhóm lisinopril có liên quan đến tỷ lệ đột quỵ thấp hơn 15% và tỷ lệ suy tim sung huyết thấp hơn 19%. Tương tự như vậy, trong Nghiên cứu Hypertension Optimal Treatment Study, chênh lệch huyết áp 4/4 mm Hg có liên quan đến việc giảm 50% tỷ lệ biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường [26]. Do đó, việc bổ sung statin cho bệnh nhân tăng huyết áp có thể có lợi vì tác động tiềm tàng của nó lên HA và các biến cố tim mạch nói chung. Tuy nhiên, quyết định cuối cùng về việc sử dụng statin phải dựa trên các ước tính cá nhân về giảm rủi ro và tác dụng phụ [27, 28].
Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng trên cũng có một số nhược điểm chung nhất định. Thứ nhất, hầu hết các nghiên cứu trong phân tích tổng hợp không được thiết kế một cách rõ ràng để đánh giá tác động của statin lên HA. Họ báo cáo những thay đổi về HA cùng với các thông số khác và được tiến hành chủ yếu ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu. Mặc dù sự khác biệt về LDL-c không giải thích được tác dụng quan sát được, nhưng các yếu tố gây nhiễu khác không thể phát hiện được vẫn có thể ảnh hưởng đến các tác động quan sát được như hút thuốc, giảm cân hoặc các thay đổi lối sống khác. Thứ hai, các nghiên cứu này không đồng nhất về thiết kế, dân số và địa điểm và bối cảnh, đặc biệt là liên quan đến độ chính xác và sự thay đổi của phép đo HA giữa các nghiên cứu được đưa vào. Các phép đo HA tại phòng khám không phản ánh đúng HA vì chúng không nắm bắt được sự thay đổi và đặc biệt là chu kỳ sinh học của HA. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về hoạt động làm giảm HA của statin, mặc dù nhỏ, có thể góp phần làm giảm các biến cố tim mạch ở cấp độ dân số. Điều này có thể đặc biệt thích hợp trong bối cảnh của polypill (Một dạng thuốc phối hợp (polypill) gồm một statin, một số thuốc hạ huyết áp và aspirin), các thử nghiệm quốc tế gần đây về polypill bao gồm thuốc hạ huyết áp và statin, trong số những thử nghiệm khác, đã cho thấy khả năng bảo vệ tim mạch cao hơn so với liệu pháp riêng lẻ [29]. Cho thấy một thực tế là rất ít RCT đã khám phá cụ thể tác dụng hạ HA của statin, một thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế hoàn chỉnh trong đó chỉ statin được sử dụng trong một nhóm thuần tập lớn với việc đánh giá cả mức HA tại phòng khám và lưu động có thể cung cấp bằng chứng rõ ràng hơn về việc hạ HA riêng biệt và liệu tác dụng đó có liên quan đến loại statin, liều lượng hoặc thời gian.
CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH CÓ THỂ CÓ CỦA TÁC DỤNG HẠ HUYẾT ÁP CỦA STATIN
Cân bằng nội môi tế bào cholesterol là một phẩn của hệ thống điều hòa chặt chẽ nó phụ thuộc vào cả sự sẵn có ngoại sinh và sự tổng hợp nội sinh. HMGCR là một bước giới hạn tốc độ quan trọng trong con đường mevalonate, rất quan trọng để tổng hợp sterol và nonsterol. Statin làm giảm sản xuất mevalonate bằng cách ức chế HMGCR. Các nghiên cứu trên chuột đã cho thấy mevalonate làm giảm huyết áp và giảm phản ứng của động mạch chủ với norepinephrine [30]. Hơn nữa, các chất tương tự farnesyl có nguồn gốc mevalonate là chất ức chế mạnh sự co mạch [31]. Những nghiên cứu này hỗ trợ những phát hiện của chúng tôi rằng tác dụng làm hạ HA được quan sát bởi sự ức chế HMGCR không qua trung gian giảm LDL-C có liên quan đến việc giảm mức mevalonate. Tác dụng pleiotropic của statin đã được kiểm tra trong một số nghiên cứu, và các cơ chế khác nhau đã được đề xuất bao gồm cải thiện các chức năng mạch máu.
Trong các nghiên cứu thực nghiệm, statin làm tăng sản xuất NO nội mô, một hiệu ứng tương quan với việc điều chỉnh tăng biểu hiện tổng hợp NO nội mô [32-35]. Tác dụng này có thể được củng cố bằng cách ức chế đồng thời các protein G với việc giảm suy thoái mRNA tổng hợp NO nội mô và do đó, tăng sinh khả dụng của NO [36]. Hơn nữa, nó cũng có thể được củng cố bằng cách giảm mức giải phóng và lưu thông của endothelin-1 một chất co mạch, những tác dụng này được thể hiện trong những cải thiện đáng kể của chức năng nội mô [37].
Statin ức chế việc sản xuất các loại oxy phản ứng, chẳng hạn như anion superoxide và gốc hydroxyl trong các mô hình mạch máu động vật, và hành động này cũng có thể góp phần làm giãn mạch [38]. Statin đã được chứng minh là làm giảm độ cứng động mạch lớn và cải thiện độ giãn năng của hệ thống động mạch [39], một tác động được quy cho sự thay đổi hàm lượng tương đối của tế bào cơ trơn mạch máu trong các động mạch lớn và phục hồi chức năng nội mô [4]. Cơ chế này có thể ảnh hưởng đến đặc biệt là HATT, phù hợp với kết quả của chúng tôi.
Statin cũng có thể làm giảm HA bằng hoạt tính chống viêm của chúng, làm giảm biểu hiện của thụ thể angiotensin II type 1 (AT1). Đây là những thuốc vận mạch mạnh ảnh hưởng đến sản xuất aldosterone [40]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng liều statin cao làm giảm nồng độ aldosterone trong huyết tương, có thể bằng cách điều hòa các thụ thể AT1 [41]. Trong tăng huyết áp, Ang II có tác dụng tiền viêm ở mạch ngoại vi, và atorvastatin làm giảm tình trạng viêm do Ang II gây ra trong tế bào nội mô [42, 43]. Người ta cũng báo cáo rằng statin có thể đóng một vai trò bảo vệ trong các bệnh tim mạch thông qua việc điều chỉnh các phản ứng tiền viêm và chống viêm [44, 45], và cụ thể hơn là bài tiết cytokine của đại thực bào [46]. Gần đây hơn, Hang Fu et al. đã chứng minh rằng bạch cầu đơn nhân và đại thực bào được điều hòa khác biệt bởi statin [47], điều này cho thấy rằng việc nghiên cứu tác dụng của statin trong chứng viêm liên quan đến angiotensin II có thể là một mục tiêu tốt để điều trị tăng huyết áp. Statin cũng làm giảm hoạt động thần kinh giao cảm, được biết là đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của tăng huyết áp [48]. Một phân tích post hoc gần đây của thử nghiệm SPRINT trên bệnh nhân bệnh thận mãn tính cho thấy hạ HA tích cực có liên quan đến kết quả tim mạch tốt hơn chỉ ở nhóm statin [49]. Trong khi hầu hết các nghiên cứu chỉ tập trung vào HA tại phòng khám trong các nghiên cứu khám phá tác dụng hạ HA của statin, có bằng chứng về việc giảm HA lưu động, có liên quan chặt chẽ hơn đến tổn thương cơ quan do thuốc tăng huyết áp và dự đoán kết quả. Nghiên cứu lớn này cho thấy rằng sử dụng cả HA 24 giờ và về đêm, sử dụng statin có liên quan đến việc kiểm soát HA tốt hơn ngay cả sau khi đã điều chỉnh điều trị hạ huyết áp, liều lượng và loại statin [50].
KẾT LUẬN
Dù cơ chế sinh lý bệnh (có thể có) như thế nào, các nghiên cứu của lâm sàng đã chứng minh tác dụng có lợi của statin đối với việc giảm cả HA tâm thu và HA tâm trương trong các phân tích tổng hợp về RCT giả dược. Tác dụng hạ HA quan sát được của statin không phụ thuộc vào việc giảm LDL-C, cho thấy tác dụng toàn thân tiềm năng. Những phát hiện này cho thấy rằng statin có thể được kê đơn như một loại thuốc hỗ trợ trong điều trị tăng huyết áp kèm theo rối loạn lipid máu hoặc thậm chí ở những bệnh nhân có mức cholesterol “bình thường”. Điều này làm nổi bật giá trị gia tăng có thể có của statin trong quản lý bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao cần được đánh giá thêm trong một RCT được thiết kế tốt. Tác dụng cộng thêm của các thuốc hạ huyết áp và statin có thể hữu ích về mặt lâm sàng, đặc biệt là ở những bệnh nhân vừa tăng huyết áp vừa tăng cholesterol máu, bằng cách giảm gánh nặng thuốc hạ huyết áp, khi statin được kê đơn.
Tài liệu tham khảo
[1] Antoniades C, Bakogiannis C, Leeson P, Guzik TJ, Zhang MH, Tousoulis D, Antonopoulos AS, Demosthenous M, Marinou K, Hale A, Paschalis A, Psarros C, Triantafyllou C, Bendall J, Casadei B, Stefanadis C, Channon KM (2011) Rapid, direct effects of statin treatment on arterial redox state and nitric oxide bioavailability in human atherosclerosis via tetrahydrobiopterin-mediated endothelial nitric oxide synthase coupling. Circulation 124:335–345
[2] Cangemi R, Loffredo L, Carnevale R, Perri L, Patrizi MP, Sanguigni V, Pignatelli P, Violi F (2008) Early decrease of oxidative stress by atorvastatin in hypercholesterolaemic patients: effect on circulating vitamin E. Eur Heart J 29:54–62
[3] Haug C, Schmid-Kotsas A, Zorn U, Schuett S, Gross HJ, Gruenert A, Bachem MG (2001) Endothelin-1 synthesis and endothelin B receptor expression in human coronary artery smooth muscle cells and monocyte-derived macrophages is up-regulated by low density lipoproteins. J Mol Cell Cardiol 33:1701–1712
[4] Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP, Cameron JD, Jennings GL, Dart AM, Kingwell BA (2002) Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol 39:1020–1025
[5] Rupérez M, Rodrigues-Díez R, Blanco-Colio LM et al (2007) HMG-CoA reductase inhibitors decrease angiotensin II-induced vascular fibrosis: role of RhoA/ROCK and MAPK pathways. Hypertension 50:377–383
[6] Baudrand R, Pojoga LH, Vaidya A, Garza AE, Vöhringer PA, Jeunemaitre X, Hopkins PN, Yao TM, Williams J, Adler GK, Williams GH (2015) Statin use and adrenal aldosterone production in hypertensive and diabetic subjects. Circulation 132:1825–1833
[7] Jiang J, Roman RJ. Lovastatin prevents development of hypertension in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1997; 30: 968–974.
[8] Wilson TW, Alonso-Galicia M, Roman RJ . Effects of lipid-lowering agents in the Dahl salt-sensitive rat. Hypertension 1998; 31: 225–231.
[9] Susic D, Varagic J, Ahn J, Slama M, Frohlich ED . Beneficial pleiotropic vascular effects of rosuvastatin in two hypertensive models. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1091–1097.
[10] Borghi C, Dormi A, Veronesi M, et al., for the Brisighella Heart Study Working Party: Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J 2004, 148:285–292.
[11] Kuklinska AM, Mroczko B, Musial WJ, et al. Influence of atorvastatin on blood pressure control in treated hypertensive, normolipemic patients: an open, pilot study. Blood Press
[12] Kanbay M, Yildirir A, Bozbas H, et al. Statin therapy helps to control blood pressure levels in hypertensive dyslipidemic patients. Ren Fail 2005;27(3):297-303
[13] Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F, et al. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension 1999;34(6):1281-6
[14] Prandin MG, Cicero AF, Dormi A, et al. Prospective evaluation of the effect of statins on blood pressure control in hypertensive patients in clinical practise. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009
[15] Magen E, Viskoper R, Mishal J, et al. Resistant arterial hypertension and hyperlipidemia: atorvastatin, not vitamin C, for blood pressure control. Isr Med Assoc J 2004;6(12):742-6
[16] Briasoulis A, Agarwal V, Valachis A, Messerli FH (2013) Antihypertensive effects of statins: a meta-analysis of prospective controlled studies. J Clin Hypertens 15:310–320.
[17] Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A, Versiero M, D’Elia L, Cappuccio FP (2007) Do statins reduce blood pressure? a metaanalysis of randomized, controlled trials. Hypertension 49:792–798
[18] Jahad Alghamdi, Abdulziz Alqadi, Adel Alharf, Bader Almuzzaini, Azra Mahmud, Tlili Barhoumi, Hisham A Badreldin, Manal Alaamery, Sandosh Padmanabhan (2020) Blood pressure–lowering activity of statins: a systematic literature review and meta-analysis of placebo-randomized controlled trials
[19] Spannella, Francesco; Filipponi, Andrea; Giulietti, Federico; Di Pentima, Chiara; Bordoni, Valentina; Sarzani, Riccardo (2020) Statin therapy is associated with better ambulatory blood pressure control: a propensity score analysis. Hypertension: 38:546-552
[20] Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey de Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma S, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin E, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr (2018) 2017 ACC/AHA/AAPA/ ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American college of cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines. Hypertension 71:1269–1324
[21] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J (2019) 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the Management of Blood Cholesterol. J Am Coll Cardiol 73:e285–e350
[22] Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Xavier D, Avezum A, Leiter LA, Piegas LS, Parkhomenko A, Keltai M, Keltai K, Sliwa K, Chazova I, Peters RJG, Held C, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Accini JL, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Liu L, Diaz R, Dans A, Dagenais G (2016) Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 374:2032–2043
[23] Sever P, Dahlöf B, Poulter N et al (2006) Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the AngloScandinavian cardiac outcomes trial. Eur Heart J 27:2982–2988
[24] Wang Y, Jiang L,Feng S.-J,Tang X.-Y, Kuang Z.-M (2020) Effect of Combined Statin andAntihypertensive Therapy in Patients with Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiology 2020;145:802–812
[25] ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid
[26] Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998;351:1755–1762
[27] Thanassoulis G, Williams K, Altobelli KK, Pencina MJ, Cannon CP, Sniderman AD (2016) Individualized statin benefit for determining statin eligibility in the primary prevention of cardiovascular
disease. Circulation 133:1574–1581
[28] Robinson JG, Ray K (2016) Moving toward the next paradigm for cardiovascular prevention. Circulation 133:1533–1536
[29] Lafeber M, Spiering W, Visseren FLJ, Grobbee DE, Bots ML, Stanton A, Patel A, Prabhakaran D, Webster R, Thom S, Rodgers A, for the UMPIRE investigators (2017) Impact of switching from different treatment regimens to a fixed-dose combination pill (polypill) in patients with cardiovascular disease or similarly high risk. Eur J Prev Cardiol 24:951–961.
[30] Nishina PM, Johnson JP, Naggert JK, Krauss RM (1992) Linkage of atherogenic lipoprotein phenotype to the low density lipoprotein receptor locus on the short arm of chromosome 19. Proc Natl Acad Sci U S A 89:708–712
[31] Roullet JB, Xue H, Roullet CM, Fletcher WS, Cipolla MJ, Harker CT, McCarron DA (1995) Mevalonate availability affects human and rat resistance vessel function. J Clin Invest 96:239–244
[32] Kalinowski L, Dobrucki LW, Brovkovych V, Malinski T. Increased nitric oxide bioavailability in endothelial cells contributes to the pleiotropic effect of cerivastatin. Circulation. 2002;105:933–938
[33] Kalinowski L, Dobrucki LW, Malinski T. Cerivastatin potentiates nitric oxide release and eNOS expression through inhibition of isoprenoids synthesis. J Physiol Pharmacol. 2002;53:585–595.
[34] Morikawa S, Takabe W, Mataki C, Kanke T, Itoh T, Wada Y, Izumi A, Saito Y, Hamakubo T, Kodama T. The effect of statins on mRNA levels of genes related to inflammation, coagulation and vascular constriction in HUVEC. Human umbilical vein endothelial cells. J Atheroscler Thromb. 2002;9:177–183
[35] Laufs U, Gertz K, Dirnagl U, Bohm M, Nickenig G, Endres M. Rosuvastatin, a new -CoA reductase inhibitor, upregulates endothelial nitric oxide synthase and protects from ischaemic stroke in mice. Brain Res. 2002;942:23–30.
[36] Laufs U, Liao JK. Targeting Rho in cardiovascular disease. Circ Res. 2000;87:526–528.
[37] Hernandez-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J, Sanchez-Pascuala R, Hernandez G, Diaz C, Lamas S. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1998;101:2711–2719
[38] Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S, Yamashita T, Azumi H, Yasuhara M, Nishi H, Inoue N, Yokoyama M. Anti-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis. 2001;154:87–96
[39] Shige H, Dart A, Nestel P. Simvastatin improves arterial compliance in the lower limb but not in the aorta. Atherosclerosis. 2001;155:245–250.
[40] Derosa G, Mugellini A, Ciccarelli L, Fogari R (2003) Randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of the action of orlistat, fluvastatin, or both an anthropometric measurements, blood pressure, and lipid profile in obese patients with hypercholesterolemia prescribed a standardized diet. Clin Ther 25:1107–1122
[41] Ramcharan AS, Van Stralen KJ, Snoep JD et al (2009) HMG-CoA reductase inhibitors, other lipid-lowering medication, antiplatelet therapy, and the risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 7:514–520
[42] Barhoumi T, Fraulob-Aquino JC, Mian MOR, Ouerd S, IdrisKhodja N, Huo KG, Rehman A, Caillon A, DancoseGiambattisto B, Ebrahimian T, Lehoux S, Paradis P, Schiffrin EL (2017) Matrix metalloproteinase-2 knockout prevents angiotensin II-induced vascular injury. Cardiovasc Res 113:1753–1762
[43] Dang H, Song B, Dong RAN, Zhang H (2018) Atorvastatin reverses the dysfunction of human umbilical vein endothelial cells induced by angiotensin ii. Exp Ther Med 16:5286–5297
[44] Montero MT, Hernández O, Suárez Y et al (2000) Hydroxymethylglutaryl-coenzyme a reductase inhibition stimulates caspase-1 activity and Th1-cytokine release in peripheral blood mononuclear cells. Atherosclerosis 153:303–313.
[45] Loppnow H, Zhang L, Buerke M, Lautenschläger M, Chen L, Frister A, Schlitt A, Luther T, Song N, Hofmann B, Rose-John S, Silber RE, Müller-Werdan U, Werdan K (2011) Statins potently reduce the cytokine-mediated IL-6 release in SMC/MNC cocultures. J Cell Mol Med 15:994–1004
[46] Lindholm MW, Nilsson J (2007) Simvastatin stimulates macrophage interleukin-1beta secretion through an isoprenylationdependent mechanism. Vasc Pharmacol 46:91–96.
[47] Fu H, Alabdullah M, Großmann J et al (2019) The differential statin effect on cytokine production of monocytes or macrophages is mediated by differential geranylgeranylation-dependent Rac1 activation. Cell Death Dis
[48] Lewandowski J, Symonides B, Gaciong Z, Siński M (2015) The effect of statins on sympathetic activity: a meta-analysis. Clin Auton Res 25:125–131.
[49] Rivera M, Tamariz L, Suarez M, Contreras G (2019) Modifying effect of statins on fatal outcomes in chronic kidney disease patients in the systolic blood pressure intervention trial: a post hoc analysis. Am J Nephrol 49:297–306.
[50] Tocci G, Presta V, Citoni B, Figliuzzi I, Coluccia R, Battistoni A, Musumeci MB, de Biase L, Ferrucci A, Volpe M (2017) Favourable impact of statin use on diastolic blood pressure levels: analysis of a large database of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 35:2086–2094.
