Điều trị Trimetazidine trong bệnh động mạch vành: Tác động trên gánh nặng oxy hoá, tình trạng viêm, rối loạn chức năng nội mô và tiên lượng dài hạn

0
390

ThS. BS. TRẦN ĐẠI CƯỜNG

Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Dược TP. HCM

 

TÓM TẮT

Mở đầu: Trong bệnh động mạch vành, tình trạng giảm tưới máu động mạch vành liên quan đến việc gia tăng gánh nặng oxy hoá và giảm dự trữ adenosine triphosphate (ATP). Trong tình trạng này, trimetazidine (TMZ) – tác nhân chống thiếu máu cục bộ liên quan chuyển hoá – được cho là một thuốc điều trị lý tưởng bởi vì giúp gia tăng sản xuất ATP của ty thể.

Câu hỏi nghiên cứu: Đánh giá tác động của TMZ trên gánh nặng oxy hoá, tình trạng viêm, rối loạn chức năng nội mô và tiên lượng dài hạn trong bệnh động mạch vành.

Thiết kế nghiên cứu: Bệnh nhân bệnh động mạch vành có triệu chứng không được kiểm soát đầy đủ được thu nhận vào nghiên cứu trong thời gian 18 tháng.

Phân tích và kết cục: 570 bệnh nhân bệnh động mạch vành được thu nhận vào nghiên cứu tiến cứu và chia thành 4 nhóm liên quan đến phân loại bệnh động mạch vành và được bổ sung TMZ trên nền tảng điều trị tối ưu (OMT). Tác động của TMZ thêm vào OMT trên gánh nặng oxy hoá (tổng tình trạng chống oxy hoá, kháng thể lipoprotein trọng lượng thấp được chống oxy hoá, kháng thể kháng myeloperoxidase), rối loạn chức năng nội mô (hoạt tính của yếu tố von Willebrand và sự dãn qua trung gian dòng chảy) và tình trạng viêm (C-reactive protein và fibrinogen) ở thời điểm 6 tháng và đánh giá tiên lượng dài hạn trong bệnh động mạch vành so với điều trị tối ưu OMT tại thời điểm 5 năm.

Kết quả: Tại thời điểm 6 tháng, TMZ trên nền OMT làm giảm rõ rệt tỉ lệ gánh nặng oxy hoá trong bệnh động mạch vành (p < 0,03) và giảm rối loạn chức năng nội mô và tình trạng viêm trên nhóm hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (NSTE-ACS, p < 0,04). TMZ trên nền điều trị OMT kèm hoặc không kèm can thiệp hoặc phẫu thuật tái thông mạch máu đều dẫn đến giảm tái nhập viện liên quan hội chứng vành cấp không ST chênh lên và suy tim (p < 0,05) trong tất cả bệnh nhân bệnh mạch vành và giảm đáng kể tỉ lệ tử vong tim mạch.

Kết luận: Ở bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh lên, thêm TMZ trên nền OMT kèm/không kèm tái tưới máu mạch vành bằng can thiệp và/hoặc phẫu thuật đều làm giảm gánh nặng oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô, tình trạng và các biến cố tim mạch cấp. Trong khi ở bệnh nhân hội chứng mạch vành mạn, TMZ giảm gánh nặng oxy hoá và tái nhập viện do hội chứng vành cấp và suy tim.

Từ khoá: Trimetazidine, gánh nặng oxy hoá, tổng tình trạng chống oxy hoá, kháng thể lipoprotein tỉ trọng thấp được chống oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô, viêm, hội chứng vành cấp không ST chênh lên, hội chứng mạch vành mạch.

MỞ ĐẦU

Trong hội chứng vành cấp và mạn, tình trạng giảm đáng kể lưu lượng máu trong dẫn đến giảm nồng độ oxy dưới mức bình thường (NVs) gây thiếu oxy tế bào cơ tim. Quá trình đáp ứng tình trạng thiếu oxy của mô diễn ra trong đó gia tăng tốc độ ly giải glycogen và quá trình đường phân dẫn tới sản xuất lactate và nhiễm toan. Nồng độ adenosine triphosphate (ATP) bắt đầu giảm và adenosine monophosphate bị phân huỷ dẫn đến tích tụ hypoxathine. Nồng độ Ca++ nội bào gia tăng sự hoạt hoá proteases phụ thuộc Ca++ và những thay đổi ở mức độ tế bào được đặt tên là “sự chảy máu tế bào” – “cellular blebbing”, tiếp theo là sự hoại tử tế bào 1-4. Trimetazidine (TMZ, 1-[2,3,4-trimethoxibenzyl]piperazine) dường như là một thuốc điều trị lý tưởng chống lại cơ chế sinh lý bệnh này. Đây là một chất ức chế chọn lọc chuỗi dài ty thể liên quan quá trình oxy hoá acid béo 3-ketoacyl-CoA-thiolase dẫn đến ức chế pyruvate dehydrogenase, gián tiếp kích thích quá trình oxy hoá glucose và sản xuất ATP glycolytic bảo vệ màng. Một trong những hiệu quả chống đau thắt ngực của TMZ là do chuyển hoá chất nền năng lượng từ quá trình oxy hoá acid béo (chỉ tạo ra 5,6 phân tử ATP) sang quá trình oxy hoá glucose (tạo ra 6,4 phân tử ATP). Cơ chế này giải thích vai trò của TMZ là một thuốc bảo vệ chống oxy hoá và chuyển hoá giúp ức chế quá trình oxy hoá acid béo tự do, giảm sự hình thành các gốc oxy phản ứng (ROS) và hydrogen peroxide (H2O2) và giảm sự thâm nhập tế bào viêm1,4-6. TMZ có nhiều cơ chế bảo vệ tim mạch như giảm tách rời ty thể, gia tăng sản xuất ATP ty thể với chức năng co bóp bảo tồn, giảm Ca++ nội bào tương kèm cải thiện chức năng tim, bảo vệ màng bằng cách gia tăng phospholipid và giảm sản xuất proton, nhiễm toan và chết tế bào4,7-10.

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU: Đánh giá tác động của TMZ trên gánh nặng oxy hoá, tình trạng viêm, rối loạn chức năng nội mô và tiên lượng dài hạn trong bệnh động mạch vành – bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (NSTE-ACS) và hội chứng mạch vành mạn (CCS).

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU: Bệnh nhân bệnh mạch vành có triệu chứng không kiểm soát đầy đủ nhập vào khoa Tim mạch của bệnh viện Clinical County Emergency được thu nhận liên tục vào nghiên cứu trong thời gian 18 tháng.

PHƯƠNG PHÁP VÀ KẾT CỤC

570 bệnh nhân bệnh mạch vành có triệu chứng không kiểm soát đầy đủ đã được đưa vào nghiên cứu tiền cứu theo dõi thời gian 5 năm. Tất cả bệnh nhân đều ký đồng thuận trước khi tiến hành bất kỳ can thiệp nào theo Tuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội Y khoa thế giới WMA, phiên bản sửa đổi năm 2000 tại Edinburgh. Mẫu đồng thuận và đề cương nghiên cứu được chấp nhận bởi Uỷ ban đạo đức địa phương tiến hành nghiên cứu11-13. Bệnh nhân được chia làm 4 nhóm liên quan đến phân loại hội chứng mạch vành – Nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên (NSTE-ACS) hay hội chứng mạch vành mạn (CCS) và kèm theo việc bổ sung TMZ dạng phóng thích kéo dài (TMZ-MR) 35mg x 2 lần/ngày trên nền điều trị tối ưu (OMT): nhóm 1: NSTE-ACS TMZ gồm 204 bệnh nhân NSTE-ACS điều trị với TMZ-MR trên nền OMT, nhóm 2: NSTE-ACS gồm 198 bệnh nhân NSTE-ACS điều trị OMT không kèm TMZ-MR, nhóm 3: CCS TMZ bao gồm 79 bệnh nhân CCS điều trị với TMZ-MR trên nền OMT, nhóm 4: CCS bao gồm 89 bệnh nhân CCS điều trị OMT không kèm TMZ-MR. Tất cả bệnh nhân không dung nạp aspirin và đã từng dùng TMZ được loại trừ khỏi nghiên cứu. NSTE-ACS và CCS được ghi nhận dựa trên lâm sàng, hình ảnh học và các chỉ số xét nghiệm. Thời điểm nhập viện, các dấu ấn sinh học được khuyến cáo trong phác đồ đối với NSTE-ACS và CCS và các dấu ấn thể hiện tình trạng gánh nặng oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô và tình trạng viêm được phân tích như sau: (1) dấu ấn sinh học tình trạng hoại tử tế bào cơ tim: CK-MB bằng xét nghiệm miễn dịch, giá trị bình thường < 24 U/L, Troponin T bằng xét nghiệm miễn dịch, giá trị bình thường 0,1 ng/dL; (2) dấu ấn của rối loạn chức năng nội mô: độ giãn qua trung gian dòng chảy – đo bằng siêu âm động mạch cánh tay được phân tích theo hướng dẫn của Hoa Kỳ về đánh giá độ dãn mạch máu qua trung gian dòng chảy 2002 và rối loạn chức năng nội mô được tính bằng phần trăm thay đổi của đường kính cơ bản động mạch cánh tay ở thời điểm 60 giây sau khi tăng sung huyết và được chẩn đoán nếu độ giãn qua trung gian dòng chảy nhỏ hơn 4,5%14-15, hoạt tính của yếu tố von Wilebrand – qua bộ xét nghiệm miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme, giá trị bình thường 169,7%16-17; (3) dấu ấn sinh học tình trạng viêm: CRP, giá trị bình thường < 0,5mg/dL và fibrinogen, giá trị bình thường < 400mg/dL; (4) dấu ấn sinh học tình trạng gánh nặng oxy hoá: kháng thể kháng myeloperoxidase (MPO) IgG, phương pháp đo độ đục – bộ xét nghiệm ELISA INOVA, giá trị bình thường < 20U18-20, kháng thể lipoprotein tỷ trọng thấp chống oxy hoá, giá trị bình thường < 150U/L14,15 và tình trạng chống oxy hoá toàn thể TAS, bộ xét nghiệm RANDOX, phương pháp ABTS, giá trị bình thường < 1,3mmol/L. Nguyên lý của phương pháp ABTS là để ủ ABTS (2,2-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonate)) với peroxidasemetmyoglobin và H2O2 để tạo thành gốc cation ABTSi+ có bầu xanh lục – xanh lam ổn định trong bước sóng 600nm. Các chất chống oxy hoá được thêm vào mẫu có thể gây ức chế sản phẩm này tỷ lệ với nồng độ của chúng. Đây là một phương pháp xác định nhanh và tự động. Đo lường bước sóng cao tránh nhiễm với hầu hết các phân tử sinh học và có thể áp dụng cho LDL. Vì vậy đây là phương pháp thường được sử dụng nhất trên lâm sàng đánh giá gánh nặng oxy hoá để xác định TAS bao gồm tất cả các thành phần sinh học với hoạt tính chống oxy hoá3,4,14,21-23.

Tại thời điểm 6 tháng sau, giá trị của các dấu ấn sinh học về gánh nặng oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô và viêm được xác định để đánh giá hiệu quả của TMZ trong việc giảm gánh nặng oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô và viêm. Sau khi theo dõi 5 năm, đánh giá cuối cùng kết quả lâm sàng như tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên (STEMI), đột quỵ và tái nhập viện do NSTE-ACS và suy tim được tiến hành để đánh giá tác động của điều trị TMZ trên tiên lượng dài hạn ở bệnh nhân NSTE-ACS và CCS.

Phân tích thống kê

Các biến được báo cáo dưới dạng số lượng và tỷ lệ và phép kiểm Pearson 2 được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa các nhóm trong nghiên cứu. Giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Các đặc điểm nhân trắc (Bảng 1) và dấu ấn sinh học (Bảng 2) nền của bệnh nhân được đại diện bởi các yếu tố đóng vai trò trong đánh giá nguy cơ tim mạch và không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong nghiên cứu. Các nhóm được so sánh với cùng phân loại hội chứng mạch vành – NSTE-ACS hoặc CCS. Không có sự khác biệt đáng kể giữa NSTE-ACS kèm hoặc không kèm TMZ và giữa CCS kèm hoặc không kèm TMZ về điều trị tối ưu OMT, tái thông mạch máu bằng can thiệp/phẫu thuật, phù hợp với Cập nhật hướng dẫn của Hội Tim Hoa Kỳ AHA, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ ACC và Hội Tim châu Âu ESC về quản lý bệnh nhân NSTE-ACS và CCS (Bảng 3).

Bảng 1, Đặc điểm lâm sàng ban đầu

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Tuổi > 65 75 (36,8%) 68 (34,3%) ns 38 (48,1%) 44 (49,4%) ns
Nam giới 110 (53,9%) 108 (54,5%) ns 41 (51,9%) 45 (50,6%) ns
Hút thuốc lá 96 (47,1%) 92 (46,5%) ns 31 (39,2%) 36 (40,4%) ns
Tăng huyết áp 136 (66,7%) 129 (65,2%) ns 52 (65,8%) 59 (66,3%) ns
Đái tháo đường 79 (38,7%) 76 (38,4%) ns 33 (41,8%) 35 (39,3%) ns
BMI > 25kg/m2 138 (67,6%) 128 (64,6%) ns 48 (60,8%) 56 (62,9%) ns

Bảng 2. Dấu ấn sinh học ban đầu

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Cholesterol > 200mg/dL 140 (68,6%) 135 (68,2%) ns 54 (68,4%) 62 (69,7%) ns
LDL-C > 100mg/dL 143 (70,1%) 138 (69,7%) ns 57 (72,2%) 59 (66,3%) ns
HDL-C < 40mg/dL 110 (53,9%) 102 (51,5%) ns 49 (62%) 56 (62,9%) ns
Triglyceride > 200mg/dL 91 (44,6%) 85 (42,9%) ns 34 (43%) 44 (49,4%) ns
Troponin T > 0,1ng/mL 101 (49,5%) 96 (48,5%) ns 0 0 ns
CK-MB > 24U/L 95 (46,6%) 89 (47,1%) ns 0 0 ns

Bảng 3. OMT, tái thông mạch vành qua can thiệp, tái thông mạch vành qua phẫu thuật

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Aspirin 204 (100%) 198 (100%) ns 79 (100%) 89 (100%) ns
Enoxaparine 204 (100%) 198 (100%) ns 0 0 ns
Clopidogrel 204 (100%) 198 (100%) ns 48 (60,8%) 56 (62,9%) ns
Ramipril 136 (66,7%) 129 (65,2%) ns 52 (65,8%) 59 (66,3%) ns
Metoprolol succinate 170 (83,3%) 161 (81,3%) ns 62 (78,4%) 71 (79,8%) ns
Atorvastatin 152 (74,5%) 144 (72,7%) ns 58 (73,4%) 66 (74,2%) ns
Nitroglycerine tĩnh mạch 86 (42,2%) 92 (46,5%) ns 4 (5,1%) 7 (7,9%) ns
Diltiazem 11 (5,4%) 15 (7,6%) ns 8 (10,1%) 10 (11,2%) ns
Isosorbide mononitrate 97 (47,5%) 88 (44,4%) ns 29 (36,7%) 35 (39,3%) ns
Can thiệp tái thông mạch vành + OMT 112 (54,9%) 109 (55,1%) ns 16 (20,3%) 20 (22,5%) ns
OMT 63 (30,9%) 64 (32,3%) ns 56 (70,8%) 60 (67,4%) ns
Phẫu thuật tái thông mạch vành + OMT 29 (14,2%) 25 (12,6%) ns 7 (8,9%) 9 (10,1%) ns

 Kết quả về dấu ấn gánh nặng oxy hoá

Tại thời điểm ban đầu, giá trị TAS thấp và hiệu giá cao của kháng thể chống lại xoy hoá LDL được xem là thước đo gánh nặng oxy hoá có giá trị cao và gần như bằng nhau, đặc biệt trong NSTE-ACS (73,7% – 82,4%) nhưng không quá cao trong CCS (38,2% – 42,7%). Ngược lại, hiệu giá cao của kháng thể IgG kháng MPO – dấu ấn sinh học thứ ba của gánh nặng oxy hoá cho thấy độ nhạy thấp trong đánh giá gánh nặng oxy hoá ở cả NSTE-ACS (23,2% – 24,5%) và CCS (21,5% – 23,6%).

Sau 6 tháng theo dõi, kết quả cho thấy giảm các dấu ấn về gánh nặng oxy hoá trong tất cả các nhóm với giảm rõ rệt với giá trị TAS thấp (22,1% so với 32,3%, p < 0,03) và giảm hiệu quá cao của kháng thể chống oxy hoá LDL (12,3% so với 20,7%, p < 0,02) trong nhóm NSTE-ACS TMZ so với nhóm NSTE-ACS không TMZ. Trong nhóm CCS TMZ chỉ có giảm rõ rệt với giá trị TAS thấp hơn (17,7% so với 33,7%, p < 0,03) so với nhóm CCS không TMZ (Bảng 4).

Bảng 4. Dấu ấn sinh học gánh nặng oxy hoá

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Thời điểm ban đầu            
TAS < 1,3 mmol/L 152 (74,5%) 146 (73,7%) ns 31 (38,2%) 35 (39,3%) ns
Kháng thể chống oxy hoá LDL > 150U/L 168 (82,4%) 155 (78,3%) ns 33 (41,8%) 38 (42,7%) ns
Kháng thể kháng MPO IgG > 20U 50 (24,5%) 46 (23,2%) ns 17 (21,5%) 21 (23,6%) ns
Thời điểm 6 tháng            
TAS < 1,3 mmol/L 45 (22,1%) 64 (32,3%) <0,03 14 (17,7%) 30 (33,7%) <0,02
Kháng thể chống oxy hoá LDL > 150U/L 25 (12,3%) 41 (20,7%) <0,02 7 (8,9%) 13 (14,6%) 0,25
Kháng thể kháng MPO IgG > 20U 15 (7,4%) 25 (12,6%) 0,08 11 (13,9%) 14 (15,7%) 0,74

Kết quả dấu ấn rối loạn chức năng nội mô

Ban đầu, trong tình trạng thiếu máu cục bộ cấp, cả dấu ấn rối loạn chức năng nội mô đều cho giá trị thấp của độ dãn qua trung gian dòng chảy FMV và nồng độ huyết thanh cao của hoạt tính yếu tố von Willebrand vWf trong NSTE-ACS (56,6% – 60,8%) và không tăng trong CCS (38,2% – 42,7%).

Sau 6 tháng theo dõi, rối loạn chức năng nội mô giảm trong nhóm NSTE-ACS TMZ so với nhóm NSTE-ACS không TMZ với giảm đáng kể giá trị thấp của FMV (21,6% so với 32,8%, p < 0,02) và nồng độ huyết thanh cao của hoạt tính vWf (19,1% so với 29,3%, p < 0,02). Các dấu ấn rối loạn chức năng nội mô cũng giảm trong nhóm CCS nhưng không khác biệt đáng kể giữa các nhóm (Bảng 5).

Bảng 5. Dấu ấn rối loạn chức năng nội mô

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Thời điểm ban đầu            
FMV < 4,5% 120 (58,8%) 112 (56,6%) ns 30 (38%) 34 (38,2%) ns
Hoạt tính vWf > 169,7% 124 (60,8%) 119 (60,1%) ns 32 (40,5%) 36 (40,4%) ns
Thời điểm 6 tháng            
FMV < 4,5% 44 (21,6%) 65 (32,8%) <0,02 12 (15,2%) 19 (21,3%) 0,30
Hoạt tính vWf > 169,7% 39 (19,1%) 58 (29,3%) <0,02 14 (17,7%) 23 (25,8%) 0,20

 

Kết quả dấu ấn tình trạng viêm

Ban đầu, tình trạng viêm được phát hiện tỷ lệ cao ở nhóm NSTE-ACS với nồng độ cao CRP và fibrinogen trong huyết tương (61,1% – 69,1%) và giảm đáng kể sau 6 tháng ở nhóm NSTE-ACS TMZ: CRP 24,5% so với 34,3%, p < 0,03 và fibrinogen 9,3% so với 16,2%, p < 0,04 (Bảng 6).

Bảng 6. Dấu ấn tình trạng viêm

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Thời điểm ban đầu            
CRP > 0,5mg/dL 141 (69,1%) 136 (68,7%) ns 20 (25,3%) 23 (25,8%) ns
Fibrinogen >400mg/dL 128 (62,7%) 121 (61,1%) ns 19 (24,1%) 22 (24,7%) ns
Thời điểm 6 tháng            
CRP > 0,5mg/dL 50 (24,5%) 68 (34,4%) <0,03 14 (17,7%) 23 (25,8%) 0,30
Fibrinogen >400mg/dL 19 (9,3%) 32 (16,2%) <0,04 12 (15,2%) 19 (21,3%) 0,40

Kết quả lâm sàng

Điều trị TMZ trong thời gian 5 năm trên nền điều trị tối ưu OMT kèm/không kèm tái thông mạch máu bằng can thiệp/phẫu thuật ở bệnh nhân NSTE-ACS có triệu chứng kiểm soát không đầy đủ so với nhóm không sử dụng TMZ cho thấy giảm đáng kể tần suất tử vong tim mạch (7,8% so với 14,1%, p < 0,05), nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên (12,3% so với 22,2%, p < 0,01), đột quỵ (2,5% so với 7,1%, p < 0,05) và tái nhập viện do NSTE-ACS (17,2% so với 25,8%, p < 0,04) và suy tim (14,2% so với 22,7%, p < 0,04).

Đối với bệnh nhân CCS điều trị TMZ so với nhóm không điều trị TMZ theo dõi 5 năm cho thấy có sự khác biệt đáng kể trong giảm tần suất tái nhập viện do NSTE-ACS (13,9% so với 27%, p < 0,04) và suy tim (12,3% so với 24,7%, p < 0,05, Bảng 7). Tỷ lệ mất mẫu thấp và không khác biệt giữa các nhóm: 6 bệnh nhân (2,9%) ở nhóm NSTE-ACS TMZ so với 7 bệnh nhân (3,5%) ở nhóm NSTE-ACS và 4 bệnh nhân (5,1%) ở nhóm CCS TMZ so với 3 bệnh nhân (3,4%) ở nhóm CCS.

Bảng 7. Kết quả lâm sàng thời điểm 5 năm

  NTSE-ACS TMZ: 204 NTSE-ACS: 198 P CCS TMZ: 79 CCS: 89 P
Tử vong tim mạch 16 (7,8%) 28 (14,1%) <0,05 3 (3,8%) 9 (10,1%) 0,11
STEMI 25 (12,3%) 44 (22,2%) <0,01 7 (8,9%) 14 (15,7%) 0,17
Huyết khối trong stent 5 (2,5%) 9 (4,5%) 0,25 1 (1,3%) 3 (3,4%) 0,37
Tái hẹp trong stent 21 (20,3%) 29 (14,6%) 0,19 5 (6,3%) 9 (10,1%) 0,38
Đột quỵ 5 (2,5%) 14 (7,1%) <0,05 1 (1,3%) 3 (3,4%) 0,37
Tái nhập viện do NTSE-ACS 35 (17,2%) 51 (25,8%) <0,04 11 (13,9%) 24 (27%) <0,04
Tái nhập viện do suy tim 29 (14,2%) 45 (22,7%) <0,04 10 (12,3%) 22 (24,7%) <0,05
Mất mẫu 6 (2,9%) 7 (3,5%) 0,73 4 (5,1%) 3 (3,4%) 0,58

BÀN LUẬN

Hội chứng mạch vành là kết quả của sự tương tác đa yếu tố như rối loạn chức năng nội mô, gánh nặng oxy hoá và tình trạng viêm1,22,23. TMZ ức chế sự tiến triển của mảng xơ vữa bằng cách giảm nồng độ ROS, tăng cường giá trị năng lượng và giảm gánh nặng oxy hoá1,24.

Khả năng có được một phương pháp lý tưởng để xác định quá trình peroxy hoá lipid và sự thoái triển quá trình oxy hoá của protein và DNA yêu cầu đánh giá phức tạp về gánh nặng oxy hoá và cải thiện phương pháp để xác định hoạt tính chống oxy hoá toàn thể. Trong trường hợp này, TAS có lẽ là dấu ấn sinh học nhạy cảm nhất trong nghiên cứu này. Giảm đáng kể gánh nặng oxy hoá được ghi nhận ở bệnh nhân NSTE-ACS TMZ và CCS TMZ dễ dàng thấy được qua việc giảm đáng kể tần suất giá trị thấp của TAS ở cả hai nhóm và giảm tần suất hiệu giá cao của kháng thể chống oxy hoá LDL chỉ ở nhóm NTSE-ACS TMZ so với nhóm không điều trị TMZ. Kết quả tương tự về sự gia tăng khả năng chống oxy hoá cũng được ghi nhận bởi Deszil và Marzilli25 trong báo cáo tổng quan và bởi Iskesen và cộng sự26 chứng minh rằng điều trị TMZ gia tăng enzyme chống oxy hoá – superoxide dismutase và glutathione peroxidase và giảm rõ rệt malondialdehyde so với nhóm chứng trong phẫu thuật tim.

Rối loạn chức năng nội mô có liên quan chặt chẽ với gánh nặng oxy hoá và tình trạng viêm. Hiệu quả chống oxy hoá của TMZ cải thiện rối loạn chức năng nội mô16. Điều này cũng giải thích kết quả tương tự trên dấu ấn sinh học rối loạn chức năng nội mô, tức là giá trị FMV thấp và hoạt tính vWf nồng độ cao có tỷ lệ cao ở nhóm NSTE-ACS. Sự cải thiện trong rối loạn chức năng nội mô được nhận thấy ở nhóm điều trị TMZ và có thể được giải thích bởi tác động của TMZ: thuốc bảo vệ tế bào chuyển hoá và chống oxy hoá, ứ chế quá trình bêta oxy hoá acid béo tự do, giảm hình thành ROS và H2O2, giảm tình trạng viêm xâm nhập18-20. TMZ cũng đóng vai trò quan trọng trong bảo vệ chống thiếu máu cục bộ và tổn thương do tái tưới máu khi làm tăng chất chống oxy hoá, hạn chế nhiễm toan cũng như tích tụ natri và canxi, duuy trì nồng độ ATP nội bảo, giảm phóng thích creatine-kinase, bảo tồn chức năng ty thể, ức chế sự xâm nhập của neutrophil và sự sản xuất ROS qua trung gian neutrophil26-30. Điều trị TMZ đã được chứng minh có nhiều tác dụng bảo vệ tim mạch trên cơ sở chuyển hoá năng lượng, hiệu quả chống thiếu máu cục bộ ở cấp độ tế bào, cân bằng nước điện giải, vi tuần hoàn mạch vành, quá trình kháng viêm và giảm chết tế bào theo chương trình28,29. Những dữ liệu này phù hợp với kết quả của nghiên cứu này: tần suất cao của tình trạng viêm được ghi nhận lúc đầu ở nhóm NSTE-ACS với CRP huyết thanh cao và fibrinogen huyết tương cao kèm với đó là tần suất giảm rõ rệt ở thời điểm 6 tháng trong nhóm NSTE-ACS TMZ.

So sánh với các nghiên cứu đã được công bố cũng ghi nhận tăng đáng kể nồng độ CRP huyết thanh ở bệnh nhân bệnh cơ tim dãn nở thiếu máu cục bộ được điều trị thông thường so với nhóm bệnh nhân được thêm vào TMZ ở thời điểm 12 và 18 tháng10,15,17. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy giảm đáng kể nồng độ CRP huyết tương trong quá trình nhồi máu cơ tim cấp điều trị với streptokinase và TMZ truyền tĩnh mạch so với nhóm bệnh nhân không điều trị TMZ31. Trong một nghiên cứu can thiệp, điều trị với TMZ uống 3 ngày trước can thiệp mạch vành ức chế đáng kể sự gia tăng các dấu ấn viêm sau can thiệp mạch vành qua da, vì vậy cho thấy sự hữu ích của TMZ trong ngăn ngừa các biến cố tim mạch liên quan tình trạng viêm1,32.

Về kết quả lâm sàng sau 5 năm theo dõi, điều trị TMZ thêm vào điều trị OMT kèm hoặc không kèm tái thông mạch máu bằng can thiệp/phẫu thuật ở bệnh nhân NSTE-ACS có triệu chứng không kiểm soát đầy đủ cho thấy giảm rõ rệt tần suất tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên, đột quỵ, tái nhập viện do NTSE-ACS và suy tim so với nhóm không dùng TMZ. Ở bệnh nhân CCS với triệu chứng không kiểm soát đầy đủ, TMZ thêm vào điều trị OMT kèm hoặc không kèm tái thông mạch máu bằng can thiệp/phẫu thuật cũng làm giảm tần suất tái nhập viện do NSTE-ACS và suy tim thời điểm 5 năm.

So với kết quả lâm sàng về khả năng sống sót ở thời điểm 6, 12 và 24 tháng trên 200 bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ được điều trị với TMZ hoặc giả dược được El-Kady và cộng sự17 công bố ghi nhận tỉ lệ sống còn sau 2 năm điều trị ở bệnh nhân TMZ là 92% so với 62% ở nhóm giả dược.

Trong thử nghiệm đánh giá liệu pháp thải sắt, TMZ kết hợp chẹn bêta hoặc nitrate tác dụng dài cho thấy lợi ích ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được đánh giá bằng triệu chứng và nghiệm pháp gắng sức so với nhóm giả dược33.

Tỷ lệ các biến cố tim mạch cộng gộp trong 6 tháng của điều trị TMZ so với giả dược trên nền điều trị OMT ở bệnh nhân cao tuổi đau thắt ngực ổn định mạn tính cao hơn ở nhóm giả dược so với nhóm điều trị TMZ34. Trong một phân tích gộp, Peng và cộng sự35 xác nhận hiệu quả lâm sàng của TMZ trong đau thắt ngực ổn định.

Phù hợp với dữ liệu nghiên cứu này, việc điều trị TMZ được xem là chỉ định nhóm IIa theo hướng dẫn của Hội Tim châu Âu về hội chứng vành mạn công bố năm 201936.

Hạn chế quan trọng nhất của nghiên cứu này là số bệnh nhân trong nhóm CCS tương đối thấp. Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên có mô hình khác trong giai đoạn cấp và không được đưa vào nghiên cứu này.

Mặc dù TMZ đã cho thấy hiệu quả bảo vệ tế bào ở bệnh nhân bệnh tim có liên quan tình trạng thiếu máu cục bộ, tác động của TMZ trên tỷ lệ tử vong và bệnh tật dài hạn trong hội chứng thiếu máu cục bộ và suy tim cần được xác nhận trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phù hợp37.

KẾT LUẬN

Đối với bệnh nhân NSTE-ACS có triệu chứng kiểm soát không đầy đủ, điều trị với TMZ – một thuốc bảo vệ tế bào, chống thiếu máu cục bộ liên quan chuyển hoá và có đặc điểm huyết động trung tính trên nền điều trị tối ưu OMT kèm hoặc không kèm tái thông mạch vành bằng can thiệp/phẫu thuật cho thấy làm giảm gánh nặng oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô và tình trạng viêm cũng như giảm các biến cơ tim mạch cấp chính. Đối với bệnh nhân CCS, điều trị này giúp giảm gánh nặng oxy hoá và tái nhập viện vì hội chứng vành cấp và suy tim.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. D_ezsi CA. Trimetazidine in practice. Am J Ther. 2016;23: e871–e879.
  2. Borghi C, Ambrosioni E. Survival of myocardial infarction long-term evaluation-2 working party. Double blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients

with acute myocardial infarction: results of the Survivalo Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J. 2003;145:80–87.

  1. Bobescu E. Stresul Oxidativ in Sindroamele Coronariene Acute. Targu Mures, Romania: University Press Targu Mures; 2007:96. ISBN 978-973-7665-64-5.
  2. Bobescu E, R_adoi M, Datcu G, et al. Selective inhibition of long chain 3-ketoacyl-Coenzyme-A-thiolase by Trimetazidine MR in coronary heart disease induced reduction of inflammatory synrome and oxidative stress in concordance with recovery of ECG and echocardiographic changes. Rev Romana Med Lab. 2008;11:29–38.
  3. Wu Q, Qi B, Liu Y, et al. Mechanisms underlying protective effects of trimetazidine on endothelial progenitor cells biological functions against H2O2 -induced injury: involvement of antioxidation and akt/enos signaling pathways. Eur J Pharmacol. 2013;707:87–94.
  4. Fantini E, Demaison L, Sentex E, et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and 296 reoxygenation.

J Mol Cell Cardiol. 1994;26:949–958.

  1. Allibardi S, Chierchia SL, Margonato V, et al. Effects of trimetazidine on metabolic and functional recovery of postischemicrat heart. Cardiovasc Drug Ther. 1998;12:543–549.
  2. De Leiris J, Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischemia-reperfusion syndrome. Eur Heart J. 1993;14(suppl G):34–40.
  3. Guarnieri C, Muscari C. Beneficial effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxide production in the cardiac muscle of monocrotaline-treated rats. Biochem Pharmacol. 1988;24:4685–4688.
  4. Lopaschuk GD, Barr R, Thomas PD, et al. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary

to inhibition of long-chain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase. Circ Res. 2003;93:e33–e37.

  1. Purcaru D, Preda A, Popa D, et al. Informed consent: how much awareness is there?. PLoS One. 2014;9: e110139.
  2. Dima L, Repanovici A, Purcaru D, et al. Informed consent and e-communication in medicine. Revista Romana de Bioetica. 2014;12:37–46.
  3. Popescu IG, Sechel G, Leasu FG, et al. Correlations on the protection of personal data and intellectual property rights in medical research. Rom J Morphol Embryol. 2018; 59:1001–1005.
  4. Dhalla NS, Elmoselhi AB, Hata T, et al. Status of Myocardial antioxidants in ischemia reperfusion injury. Cardiovasc Res. 2000;47:446–456.
  5. Di Napoli P, Taccardi A, Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischemic dilated cardiomiopathy. Heart. 2005;91:161–165.
  6. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2001;22:2164–2170.
  7. El-Kady T, El-Sabban K, Gabaly M, et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in

ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:271–278.

  1. Barsoti A, Di Napoli P. Trimetazidine and cardioprotective during ischemia—reperfusion. Ital Heart J. 2004;5:29–36.
  2. Esop MF, Opie LH. Methabolic therapy for heart failure. Eur Heart J. 2004;25:1765–1768.
  3. Fragasso G, Piatti PM, Monti L, et al. Short and longterm beneficial effects of partial free fatty acid inhibition in diabetic patients with ischemic dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 2003;146:E1–E8.
  4. Halliwell B, John M, Gutteridge C. Free Radicals in Biology and Medicine. 3rd ed. New York, NY: Oxford University Press Inc; 351–425.
  5. Bobescu E, Covaciu A, Rus H, et al. Low response to clopidogrel in coronary artery disease. Am J Ther. 2020; 27:E133–E141.
  6. Bobescu E, Covaciu A, Rus H, et al. Correlation of cardiovascular risk factors and biomarkers with platelet reactivity in coronary artery disease. Am J Ther.2019 ;

26:E563–E569.

  1. Zheng S, Du Y, Peng Q, et al. Trimetazidine protects against atherosclerosis by changing energy charge and oxidative stress. Med Sci Monit. 2018;24:8459–8468.
  2. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr Med Res Opin. 2003;19:661–672.
  3. Iskesen I, Saribulbul O, Cerrahoglu M, et al. Trimetazidine reduces oxidative stress in cardiac surgery. Circ J. 2006;70:1169–1173.
  4. Guarnieri C, Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied myocardium.

Pharmacology. 1993;46:324–331.

  1. Kantor PF, Lucine A, Kozak R, et al. The anti-anginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86:580–588.
  2. Kutala VK, Khan M, Rajarsi M, et al. Attenuation of myocardial ischemia-reperfusion injury by trimetazidine derivatives functionalized with antioxidant properties. J Pharmacol Exp Ther. 2006;317:921–928.
  3. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135–1143.
  4. Pudil R, Pidrman V, Krejsek J, et al. The effect of trimetazidine on C-reactive protein, cytokines and adhesion molecules in the course of acute myocardial infarction. Acta Medica (Hradec Kralove). 2001;44:135–140.
  5. Kuralay F, Altekin E, Yazlar AS, et al. Suppression of angioplasty-related inflammation by pre-procedural treatment with trimetazidine. Tohoku J Exp Med. 2006;208:203–212.
  6. Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA, et al. Trimetazidine in angina combination therapy-the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable Angina pectoris in a randomised, placebocontrolled, multicenter study. Am J Ther. 2005;12:35–42.
  7. Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2004;25:1814–1821.
  8. Peng S, Zhao M, Wan J, et al. The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2014;177:780–785.
  9. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: the Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020;41:407–477.
  10. Marzilli M, Vinereanu D, Lopaschuk G, et al. Trimetazidine in cardiovascular medicine. Int J Cardiol. 2019;293:39–44.