Liệu pháp kháng tiểu cầu kép cho bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim

VÌ SAO CẦN NGHIÊN CỨU LIỆU PHÁP KHÁNG TIỂU CẦU KÉP CHO BỆNH NHÂN CÓ TIỀN SỬ NHỒI MÁU CƠ TIM?

  Trong thập niên thứ hai của thế kỷ 21 này y học nói chung và ngành tim mạch học nói riêng đã đạt nhiều tiến bộ quan trọng.

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Dù vậy, dự hậu của nhiều bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim (NMCT) vẫn chưa được tốt như mong muốn. Mới đây một nhóm tác giả Thụy Điển đã công bố kết quả của một nghiên cứu đoàn hệ lớn trên 97.254 người sống sót qua giai đoạn cấp và xuất viện sau một cơn NMCT trong khoảng thời gian từ 1/7/2006 đến 30/6/2011.¹  Biến cố kết cục chính là NMCT không chết, đột quị không chết hoặc chết do nguyên nhân tim mạch được thống kê riêng trong 365 ngày đầu và kể từ ngày 366 đến lúc chấm dứt nghiên cứu. Nhóm tác giả báo cáo tần suất dồn biến cố kết cục chính (ước tính theo phương pháp Kaplan-Meier) là 18,3% sau 365 ngày đầu. Ở những người không bị biến cố kết cục chính trong 365 ngày đầu, tần suất dồn biến cố này lên đến 20% sau 36 tháng kế tiếp.¹ Kết quả nghiên cứu này cho thấy ở những người sống sót qua một năm đầu sau NMCT, nguy cơ bị các biến cố thiếu máu cục bộ cấp vẫn rất cao.

  Một thành phần cốt lõi trong cơ chế bệnh sinh của các biến cố thiếu máu cục bộ cấp là sự hoạt hóa tiểu cầu. Aspirin là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đầu tiên được chứng minh là giảm nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ cả ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp lẫn ở bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim.² Kể từ năm 2001, hàng loạt nghiên cứu đã cho thấy phối hợp thêm một thuốc ức chế thụ thể P2Y₁₂ của tiểu cầu trong một năm đầu sau hội chứng mạch vành cấp giúp giảm hơn nữa nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ.^3-6 Do vậy, các hướng dẫn điều trị NMCT cấp hiện nay của cả Hoa Kỳ lẫn Châu Âu đều khuyên phối hợp aspirin với một thuốc ức chế P2Y₁₂ trong một năm đầu.^7-10 Câu hỏi quan trọng được các nhà nghiên cứu đặt ra là ở những người sống sót qua một năm đầu sau cơn NMCT cấp, liệu pháp kháng tiểu cầu kép (aspirin phối hợp với một thuốc ức chế P2Y₁₂ uống) có tiếp tục giảm nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ hay không.

NGHIÊN CỨU PEGASUS-TIMI 54

  Ticagrelor là một thuốc ức chế tiểu cầu dùng đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế trực tiếp và có hồi phục thụ thể P2Y₁₂. Nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) chứng minh phối hợp ticagrelor (90 mg x 2/ngày) với aspirin trong một năm đầu sau hội chứng mạch vành cấp giảm có ý nghĩa  các biến cố thiếu máu cục bộ so với phối hợp clopidogrel-aspirin.⁶ Xuất phát từ ghi nhận này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) nhằm tìm hiểu liệu phối hợp ticagrelor (hai liều được nghiên cứu là 90 mg x 2/ngày và 60 mg x 2/ngày) với aspirin liều thấp có giảm nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ ở những bệnh nhân ổn định có tiền sử NMCT hay không.¹¹

  PEGASUS là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn tuyển vào PEGASUS là tiền sử NMCT 1-3 năm trước, tuổi ≥50 và một trong các đặc điểm nguy cơ cao sau: tuổi ≥65, đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc, một lần NMCT thứ hai, bệnh mạch vành nhiều nhánh, hoặc rối loạn chức năng thận (thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút). Các tiêu chuẩn loại trừ gồm: đã có kế hoạch dùng một thuốc ức chế P2Y₁₂, dipyridamole, cilostazol, hoặc một thuốc kháng đông trong giai đoạn nghiên cứu; có tạng chảy máu hoặc có tiền sử đột quị dạng thiếu máu cục bộ hay chảy máu nội sọ, khối u não hoặc dị dạng mạch máu nội sọ; chảy máu ống tiêu hóa trong 6 tháng trước hoặc phẫu thuật lớn trong 30 ngày trước.

  Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1:1 cho dùng ticagrelor 90 mg x 2/ngày, ticagrelor 60 mg x 2/ngày hoặc placebo. Bệnh nhân được lên kế hoạch phẫu thuật lớn ngoài tim được khuyên ngưng thuốc nghiên cứu 5 ngày trước cuộc mổ và uống lại sau mổ khi bác sĩ điều trị cho phép. Tất cả bệnh nhân đều dùng aspirin 75-150 mg/ngày.

  Tiêu chí đánh giá (TCĐG) chính về hiệu quả là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị. Các TCĐG phụ gồm chết do nguyên nhân tim mạch và chết do mọi nguyên nhân. TCĐG chính về tính an toàn là chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI. Các TCĐG tính an toàn khác gồm chảy máu nội sọ và chảy máu gây chết. Các nhà nghiên cứu ước tính cần có 1360 biến cố thuộc TCĐG chính để đạt độ mạnh 90% nhằm phát hiện một mức giảm nguy cơ tương đối 20% với liều ticagrelor 90 mg và độ mạnh 83% nhằm phát hiện một mức giảm nguy cơ tương đối 19% với liều ticagrelor 60 mg (so với placebo).

  Tổng cộng có 21.162 bệnh nhân được tuyển vào PEGASUS-TIMI 54 từ tháng 10/2010 đến tháng 5/2013. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân được nêu trên bảng 1. Thời gian trung vị từ biến cố NMCT đến lúc phân nhóm ngẫu nhiên là 1,7 năm. 53,6% biến cố là NMCT với ST chênh lên. Có 83% bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da và 59,4% bị bệnh mạch vành nhiều nhánh. 99,9% bệnh nhân có dùng aspirin và 97,3% dùng aspirin với liều 75-100 mg/ngày.

  Tổng cộng 20.942 (99,0%) bệnh nhân có dùng ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.  Tỉ lệ ngưng thuốc sớm là 32% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày, 28,7% ở nhóm ticagrelor 60 mg x 2/ngày và 21,4% ở nhóm placebo (p < 0,001 khi so sánh từng nhóm ticagrelor với nhóm placebo). Đa số các trường hợp ngưng thuốc sớm là do biến cố ngoại ý. Thời gian theo dõi trung vị là 33 tháng (khoảng tứ phân vị 28 đến 37 tháng) và tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 56.004.

Bảng 1: Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tham gia PEGASUS-TIMI 54.

Hiệu quả của thuốc nghiên cứu:Cả hai liều ticagrelor đều giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc TCĐG chính so với placebo. Tần suất chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc đột quị sau 3 năm (ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier) là 7,85% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày, 7,77% ở nhóm ticagrelor 60 mg x 2/ngày và 9,04% ở nhóm placebo (tỉ số nguy cơ của ticagrelor 90 mg so với placebo là 0,85 với khoảng tin cậy 95% từ 0,75 đến 0,96; P = 0,008; tỉ số nguy cơ của ticagrelor 60 mg so với placebo là 0,84 với khoảng tin cậy 95% từ 0,74 đến 0,95; P = 0,004) (hình 1, bảng 2). Phân tích từng thành phần của TCĐG chính cho thấy cả hai liều ticagrelor đều giảm có ý nghĩa NMCT so với placebo, riêng liều 60 mg x 2/ngày giảm có ý nghĩa đột quị so với placebo (bảng 2). Theo ước tính của các nhà nghiên cứu, ứng với 10.000 bệnh nhân được khởi trị bằng ticagrelor, sẽ có 40 biến cố thuộc TCĐG chính được ngăn ngừa mỗi năm với liều 90 mg x 2/ngày và 42 biến cố thuộc TCĐG chính được ngăn ngừa mỗi năm với liều 60 mg x 2/ngày.

Hình 1: Tần suất dồn chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc đột quị trong nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54.

Bảng 2: Tiêu chí đánh giá hiệu quả của ticagrelor (ước tính sau 3 năm).

 Ghi chú: HR = tỉ số nguy cơ; KTC = khoảng tin cậy; NMCT = nhồi máu cơ tim.

Tính an toàn của thuốc nghiên cứu:Tần suất chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI của 2 nhóm ticagrelor đều cao hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo. Tần suất chảy máu nhẹ theo tiêu chuẩn TIMI, chảy máu phải truyền máu và chảy máu khiến phải ngưng thuốc nghiên cứu của 2 nhóm ticagrelor cũng cao hơn so với nhóm placebo (bảng 3). Tần suất chảy máu gây chết hoặc chảy máu nội sọ không chết của 3 nhóm không khác biệt. Theo ước tính của các nhà nghiên cứu, ứng với 10.000 bệnh nhân được khởi trị bằng ticagrelor, sẽ có thêm 41 ca chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI mỗi năm với liều 90 mg x 2/ngày và 31 ca chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI mỗi năm với liều 60 mg x 2/ngày.

  Khó thở nói chung và khó thở khiến phải ngưng thuốc nghiên cứu thường gặp ở hai nhóm ticagrelor hơn. Tần suất mắc bệnh gout ở hai nhóm ticagrelor cũng cao hơn so với nhóm placebo. Tần suất biến cố thận và nhịp chậm của 3 nhóm không khác biệt (bảng 3).

Bảng 3: Tiêu chí đánh giá tính an toàn của ticagrelor (ước tính sau 3 năm).

 Ghi chú: HR = tỉ số nguy cơ; KTC = khoảng tin cậy.

  Nói tóm lại, nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 cho thấy ở bệnh nhân tuổi ≥50 có tiền sử NMCT 1-3 năm trước đang dùng aspirin liều thấp, phối hợp thêm ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị (liều 90 mg x 2/ngày và 60 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương nhau) và tăng nguy cơ chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI (liều 90 mg x 2/ngày gây chảy máu nhiều hơn) nhưng không tăng chảy máu gây chết và chảy máu nội sọ. Khó thở và mắc bệnh gout là các biến cố ngoại ý của ticagrelor có liên quan với liều dùng.

ÁP DỤNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀO THỰC HÀNH NHƯ THẾ NÀO?

  Có nên tiếp tục liệu pháp kháng tiểu cầu kép khi đã qua một năm đầu sau NMCT hay không là điều chưa được y giới thống nhất. Trên thực tế có nhiều bác sĩ tim mạch can thiệp tiếp tục một thuốc ức chế P2Y₁₂ sau khi đã qua một năm đầu sau NMCT cho những bệnh nhân bị cho là có nguy cơ cao huyết khối stent. Nguy cơ cao huyết khối stent có thể liên quan với những đặc điểm của bệnh nhân (đái tháo đường, phân suất tống máu thấp, suy thận) hoặc những đặc điểm của sang thương mạch vành và thủ thuật (chỗ chia nhánh, stent dài, bóc tách tồn lưu, stent đường kính nhỏ và/hoặc stent bung không trọn, stent áp không sát).¹² Nhiều bác sĩ cũng có khuynh hướng kéo dài liệu pháp kháng tiểu cầu kép cho những bệnh nhân mà nếu huyết khối stent xảy ra thì hậu quả sẽ rất nặng nề, ví dụ stent thân chung động mạch vành trái, stent đoạn gần động mạch vành xuống trước trái hoặc bệnh nhân bị NMCT tái phát.

  Trước khi kết quả PEGASUS-TIMI 54 được công bố, đã có một nghiên cứu về liệu pháp kháng tiểu cầu kép kéo dài sau đặt stent mạch vành là DAPT (Dual Antiplatelet Therapy). Trong nghiên cứu DAPT, 9961 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành phủ thuốc (hơn 25% do NMCT cấp) và điều trị bằng phối hợp aspirin-thienopyridine (clopidogrel hoặc prasugrel) trong 12 tháng được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm: nhóm dùng placebo và nhóm tiếp tục thienopyridine thêm 18 tháng nữa (tất cả bệnh nhân đều tiếp tục aspirin).¹³ DAPT cho thấy tiếp tục thienopyridine giảm nguy cơ huyết khối stent (tỉ số nguy cơ 0,29; P < 0,001) và giảm nguy cơ chết, NMCT hoặc đột quị (tỉ số nguy cơ 0,71; P < 0,001). Mặt trái của việc tiếp tục thienopyridine là nguy cơ chảy máu vừa đến nặng tăng (2,5% so với 1,6%; P = 0,001). Kết quả này cũng tương tự kết quả PEGASUS-TIMI 54. Tuy nhiên trong kết quả DAPT có một chi tiết đáng lo ngại là tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm tiếp tục thienopyridine cao hơn so với nhóm placebo (2,0% so với 1,5%; P = 0,05). Kết quả DAPT rõ ràng không ủng hộ việc kéo dài thienopyridine một cách thường qui sau đặt stent mạch vành phủ thuốc.

  PEGASUS-TIMI 54 cho kết quả thuận lợi hơn DAPT, tuy nhiên việc áp dụng kết quả PEGASUS-TIMI 54 cũng phải tuân theo một nguyên tắc cơ bản của thực hành y khoa là cân nhắc tương quan lợi ích-nguy cơ. Liều ticagrelor 60 mg x 2/ngày có hiệu quả ngừa biến cố thiếu máu cục bộ tương đương liều 90 mg x 2/ngày mà lại ít gây chảy máu nặng hơn nên là liều được ưu tiên xem xét. Tuy vậy, ngay cả liều này cũng tăng có ý nghĩa chảy máu nặng theo TIMI (dù không tăng chảy máu gây chết hoặc nội sọ) và tăng biến cố ngoại ý khó thở và mắc bệnh gout. Trong bài bình luận về PEGASUS-TIMI 54 của Ban biên tập (Editorial) đăng trên cùng số báo “The New England Journal of Medicine”, tác giả John Keaney (Khoa Y Đại học Massachusetts) nhấn mạnh là không phải bất kỳ bệnh nhân có tiền sử NMCT nào cũng nên được dùng phối hợp aspirin-ticagrelor kéo dài.¹⁴ Theo Keaney, chỉ định dùng phối hợp aspirin-ticagrelor kéo dài sau NMCT phải tham khảo các tiêu chuẩn chọn bệnh của PEGASUS-TIMI 54 (đái tháo đường, bệnh thận mạn, bệnh mạch vành nhiều nhánh, NMCT tái phát, là những chỉ điểm của nguy cơ cao bị biến cố thiếu máu cục bộ) lẫn các tiêu chuẩn loại trừ (cho phép loại những bệnh nhân có nguy cơ cao chảy máu).¹⁴ Người viết bài này hy vọng sắp tới sẽ có những phân tích dưới nhóm từ PEGASUS-TIMI 54 giúp xác định rõ hơn những đối tượng hưởng lợi nhiều nhất từ liệu pháp kháng tiểu cầu kép kéo dài sau NMCT.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, et al. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J 2015. DOI:10.1093/eurheartj/ehu505.

2)      Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373:1849-1860.

3)      Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.

4)      Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-1189.

5)      Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.

6)      Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.

7)      Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 ACC/AHA guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;130:2354-2394.

8)      O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;61:e78-140.

9)      Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-2054.

10)  Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569-2619.

11)  Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al, for the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1500857.

12)  Hodgson JMcB, Stone GW, Lincoff AM, et al. Late stent thrombosis: Considerations and practical advice for the use of drug-eluting stents: a report from the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Drug-eluting Stent Task Force. Catheterization & Cardiovasc Interv 2007;69:327-333.

13)  Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al, for the DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014. DOI:10.1056/NEJMoa1409312.

14)  Keaney JF. Balancing the risks and benefits of dual platelet inhibition. N Engl J Med 2015. DOI:10.1056/NEJMe1502137.