Nt-Probnp trong tiên lượng hội chứng vành cấp

0
459

1. MỞ ĐẦU

Trong thập kỷ qua, chứng cứ khoa học đã tích lũy được ủng hộ việc xét nghiệm peptide lợi niệu natri cho chẩn đoán, đánh giá nguy cơ, theo dõi và hướng dẫn điều trị bệnh nhân suy tim.

TS. Trần Viết An

Đại học Y Dược Cần Thơ

 

1. MỞ ĐẦU

Trong thập kỷ qua, chứng cứ khoa học đã tích lũy được ủng hộ việc xét nghiệm peptide lợi niệu natri cho chẩn đoán, đánh giá nguy cơ, theo dõi và hướng dẫn điều trị bệnh nhân suy tim. Các nhà nghiên cứu cũng đã khám phá nhiều hữu dụng ẩn khác đối với những xét nghiệm này, bao gồm đánh giá nguy cơ của bệnh nhân nghi ngờ hội chứng vành cấp. Bài viết này bàn về các tiện ích của các peptide lợi niệu natri trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân hội chứng vành cấp.

2. CƠ SỞ XÉT NGHIỆM NT-proBNP TRONG HỘI CHỨNG VÀNH CẤP

Một số báo cáo ghi nhận sự tăng nhanh chóng nồng độ BNP sau thiếu máu cục bộ nên cho thấy rằng một lượng nồng độ BNP được giải phóng từ hồ chứa, nhiều hơn là tổng hợp theo yêu cầu [11].

Phiên mã gen BNP được tạo ra nhanh chóng để đáp ứng với sự gia tăng sức căng thành cơ tim. Do đó, không ngạc nhiên gì khi thiếu máu cơ tim, gây tăng sức căng thành cơ tim thất trái nhanh chóng, có thể kích hoạt sự giải phóng các peptide lợi niệu natri. Thật vậy, nhiều thành phần sinh lý bệnh học của thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính và mãn tính có thể góp phần trực tiếp hoặc gián tiếp đến giải phóng BNP và NT-proBNP.

Thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào kích thích phóng thích NT-proBNP. Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinh cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [17], [32], [37], [38]. Hơn nữa, thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tổng hợp NT-proBNP [17], [33], [37], [41]. Những nghiên cứu trên mô hình động vật nhận thấy rằng giảm oxy và thiếu máu mô có thể trực tiếp dẫn đến tổng hợp và phóng thích các peptide lợi niệu natri, trước khi những thay đổi huyết động của thất trái xảy ra [12]. Sự phiên mã gen BNP nhanh chóng đáp ứng với tình trạng tăng áp lực thành cơ tim. Vì vậy, không ngạc nhiên rằng thiếu máu cơ tim có thể gây phóng thích peptide lợi niệu natri bởi vì thiếu máu cơ tim làm gia tăng áp lực thành thất trái một cách nhanh chóng. Thật vậy, nhiều yếu tố sinh lý bệnh của thiếu máu cơ tim cấp và mạn có thể góp phần trực tiếp hoặc gián tiếp gây phóng thích BNP và NT-proBNP (Hình 1 và 2).

Ví dụ, trong nghiên cứu in vitro và in vivo sử dụng mô hình động vật cho thấy rằng tình trạng thiếu oxy và thiếu máu cục bộ ở mô có thể trực tiếp dẫn đến tổng hợp và bài tiết các peptide lợi niệu natri, trước khi những thay đổi huyết động học xuất hiện [10], [19], [40], [48].

0602201210

Một loạt bằng chứng ở người cũng ủng hộ vai trò trực tiếp của thiếu máu cục bộ cơ tim, bao gồm các nghiên cứu trong đó sinh thiết cơ tim thu được qua phẫu thuật bắc cầu nối động mạch vành xác định biểu lộ BNP cao hơn trong thiếu máu cục bộ so với những phần không thiếu máu [43]. Phân tích quan sát bệnh nhân chụp động mạch vành đối với hội chứng vành cấp không có ST chênh lên (NSTE-ACS) đã chỉ ra rằng độ trầm trọng tổn thương động mạch vành qua hình ảnh chụp mạch vành theo mô tả của điểm Gensini, tương quan với nồng độ BNP độc lập của phân suất tống máu thất trái (LVEF), vận động thành cơ tim và khối lượng cơ thất trái [9]. Cuối cùng, ngay cả trong trường hợp không có thiếu máu cục bộ, chính tình trạng xơ vữa động mạch có thể thúc đẩy nồng độ BNP và NT-proBNP trong máu cao hơn. Ví dụ, điểm canxi hóa mạch vành cao hơn (một dấu hiệu cận lâm sàng của gánh nặng xơ vữa động mạch) liên quan với nồng độ NT-proBNP cao hơn thậm chí giữa các cá nhân với cấu trúc và chức năng tim bình thường, không có triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim và chức năng thận bình thường [5]. Thật thú vị, biểu hiện peptide lợi niệu natri trực tiếp có trong thành động mạch vành đã được báo cáo với biểu hiện nhiều hơn ở những chổ xơ vữa mạch so với các chổ bình thường [8].

Những hiểu biết quan trọng đã được thu lượm từ một số nghiên cứu trên người mà đã gây được thiếu máu cục bộ trong thiết kế thực nghiệm. Ví dụ, sự bơm phồng bóng trong can thiệp mạch vành qua da (PCI) một thời gian ngắn gây ra thiếu máu cục bộ xuyên thành và dẫn đến sự gia tăng thoáng qua ở nồng độ BNP chưa từng thấy trong chụp mạch vành đơn độc. Tương tự như vậy, thiếu máu cục bộ do gắng sức đo lường qua chụp nhấp nháy hạt nhân có liên quan với sự tăng thoáng qua vừa phải của nồng độ BNP. Tầm quan trọng của sự tăng cao BNP trong các nghiên cứu này thì tỷ lệ thuận với kích thước và mức độ nặng của hậu quả thiếu máu cục bộ. Ở những bệnh nhân hội chứng vành cấp, vị trí chổ hẹp gần gốc động mạch vành hoặc ở động mạch liên thất trước so với các động mạch khác, có liên quan đến gia tăng nồng độ BNP. Kết quả nghiên cứu ủng hộ giả thuyết rằng tầm quan trọng của gánh nặng thiếu máu cục bộ là yếu tố quyết định của nồng độ BNP [45].

3. CÓ THỂ ỨNG DỤNG ĐỂ CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP

Mặc dù cả hai BNP và NT-proBNP đều được giải phóng trong đáp ứng với tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim, không peptide nào cho thấy đủ độ nhậy và độ đặc hiệu để có ích cho việc chẩn đoán hội chứng vành cấp. Điều quan trọng cần lưu ý rằng những nguyên nhân dẫn đến giải phóng NP là “hỗn tạp” và nhiều tình trạng bệnh học khác so với thiếu máu cục bộ cơ tim dẫn đến tình trạng tăng vừa phải tương tự ở BNP và NT-proBNP (bảng 1). Hơn nữa, tầm quan trọng của sự tăng BNP mức vừa phải điển hình ở những bệnh nhân thiếu máu cục bộ hoặc hội chứng vành cấp kèm suy tim và nồng độ peptide lợi niệu natri nằm trong giới hạn bình thường ở nhiều bệnh nhân được chẩn đoán xác định hội chứng vành cấp. Như vậy, xét nghiệm peptide lợi niệu natri không có tiện ích cho chẩn đoán hội chứng vành cấp.

Những yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ BNP và NT-proBNP ở các bệnh nhân hội chứng vành cấp. Cũng như các tình trạng bệnh dẫn đến tăng nồng độ BNP vừa phải là đa dạng, vì thế nhiều yếu tố sinh lý bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ BNP ở một cá thể hay một quần thể người bệnh hội chứng vành cấp. Những yếu tố của tim tồn tại trước đó như chức năng tâm thu hoặc tâm trương thất trái, khối lượng cơ thất trái và độ trầm trọng bệnh mạch vành; các yếu tố cấp tính như kích thước và độ nặng do thiếu máu cục bộ, gây thay đổi chức năng thất trái và huyết động và các yếu tố không thuộc tim như chức năng thận và khối lượng cơ thể, tất cả các yếu tố này ảnh hưởng đến nồng độ NP ở một bệnh nhân hội chứng vành cấp. Do đó có thể gây thêm phần khó khăn trong việc xác định nguyên nhân gây tăng nồng độ BNP và NT-proBNP.

0602201211

4. THỜI ĐIỂM ĐỊNH LƯỢNG

Giá trị nồng độ NT-proBNP của bệnh nhân đau thắt ngực 3 giờ đầu trong giới hạn bình thường và đạt đỉnh sau 24 giờ [16]. Ở bệnh nhân NMCT cấp, nồng độ NT-proBNP và BNP tăng một cách nhanh chóng đạt tối đa vào thời điểm 20-30 giờ sau khởi phát triệu chứng. Sự thay đổi giá trị NT-proBNP dạng 1 pha (A) gặp trong vùng nhồi máu nhỏ hoặc trung bình. NMCT diện rộng thường có dạng 2 pha (B) và đỉnh thứ 2 vào ngày thứ 5-7 biểu hiện tình trạng tái định dạng thất (biểu đồ 1) [22].

0602201212

Các nghiên cứu xác định thời điểm để định lượng nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân HCVC là khác nhau: lúc nhập viện, <24 giờ hoặc sau 2-5 ngày khởi phát triệu chứng [33]. Các tác giả tiến hành nghiên cứu động học của NT-proBNP nhằm tìm ra thời điểm tốt nhất giúp tiên lượng tử vong hoặc các biến cố tim mạch ở bênh nhân HCVC.

Những nghiên cứu xác định thời điểm tốt nhất của định lượng nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân hội chứng vành cấp vẫn còn ít.

Định lượng nồng độ NT-proBNP của bệnh nhân trong 3 giờ đầu sau khi xuất hiện triệu chứng có giá trị trong giới hạn bình thường và đạt đỉnh sau 24 thiếu máu cơ tim [16]. Trong nghiên cứu FRISC-II cho thấy nồng độ NT-proBNP tăng cao nhất lúc nhập viện, giảm trong 24 giờ đầu và giảm dần dần sau 6 tháng ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên [28].

Nghiên cứu của Weber và cộng sự cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh được phóng thích sau HCVC có giá trị phân tầng nguy cơ các biến cố tim vào thời điểm 24-36 giờ đầu của bệnh [51].

Nghiên cứu PRISM, nồng độ NT-proBNP trong 72 giờ sau nhập viện là yếu tố tiên đoán tử vong hoặc NMCT tái phát trong 30 ngày [18].

Tóm lại, thời điểm định lượng nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân HCVC là <24 giờ sau đau thắt ngực hoặc sau 2-5 ngày để phản ánh tình trạng rối loạn chức năng tâm thu thất trái sau HCVC [33],[47].

5. NT-proBNP LÀ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỬ VONG

Giá trị tiên lượng tử vong của nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân bệnh động mạch vành là 721 ng/L (độ nhạy 71,3% và độ đặc hiệu 71,3%) [36].

Theo dõi tỷ lệ tử vong trong vòng 3,6 năm trên 1552 bệnh nhân bệnh động mạch vành, số bệnh nhân tử vong ở nhóm NT-proBNP ≤721 ng/L là 49 và 122 bệnh nhân ở nhóm NT-proBNP >721 ng/L (6,6% so với 29,5%; OR= 5,2; p< 0,001) [36].

0602201213

Bắt đầu năm 2002, một số nghiên cứu lớn đã chứng minh một cách thuyết phục mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên với các biến cố tim mạch hoặc tử vong ngắn hạn và dài hạn [20],[23].

Nghiên cứu FAST trên 755 bệnh nhân đau thắt ngực nhập viện tại đơn vị tim mạch can thiệp nghi ngờ HCVC không có ST chênh lên cho thấy giá trị trung vị của nồng độ NT-proBNP huyết thanh là 400 ng/L (111-1646). Mức nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng khác nhau giữa các nguyên nhân (bảng 2.1) [23].

Trong đó có 407 bệnh nhân bệnh động mạch vành không ổn định [23] và nhóm bệnh nhân có nồng độ NT-proBNP ≥1654 ng/L có nguy cơ tử vong hơn 26 lần so với nhóm NT-proBNP ≤112 ng/L.

0602201214

Thử nghiệm GUSTO-IV trên 6809 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên, mức nồng độ NT-proBNP huyết thanh là 5,3-35000 ng/L (trung vị là 669 ng/L) [20]. Tỷ lệ tử vong 1 năm ở các nhóm tứ vị (NT-proBNP ≤237 ng/L, 238-668 ng/L, 669-1869 ng/L và >1869 ng/L) khác nhau có ý nghĩa là 1,8 – 3,9 – 7,7 và 19,2. Nguy cơ NMCT trong 30 ngày ở các nhóm tứ vị là 2,7 – 5,4 – 5,7 – 7,5% với p< 0,001 (biểu đồ 3).

Trong một phân tích khác của thử nghiệm GUSTO-IV, nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở nhóm tử vong hoặc NMCT trong 30 ngày cao hơn nhóm sống còn hoặc không NMCT (p< 0,001) [52]. So sánh với nồng độ NT-proBNP ≤237 ng/L, nguy cơ tử vong 30 ngày tăng gấp 3 lần ở nhóm NT-proBNP >1896 ng/L (p< 0,012). Ngoài ra, các yếu tố tiên lượng tử vong hoặc NMCT trong 30 ngày ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên gồm tuổi, cân nặng, nhịp tim, thanh thải creatinine, đoạn ST lõm xuống và troponin T.

0602201215

Nghiên cứu PRISM trên 1791 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên, điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết thanh có giá trị tiên lượng ngắn hạn 30 ngày là 250 ng/L [18]. Tần suất tử vong hoặc NMCT tăng có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân có nồng độ NT-proBNP cao (>250 ng/L) sau 7 ngày (5,3% so với 1,6%; p< 0,001) và 30 ngày (9,8% so với 2,9%; p< 0,001).Nguy cơ tương đối của nồng độ NT-proBNP >250 ng/L về tử vong hoặc NMCT là 2,68 (95% CI: 1,66-4,34; p< 0,001).

0602201216

Thử nghiệm FRISC-II trên 3489 bệnh nhân HCVC vành cấp không ST, thời điểm định lượng nồng độ NT-proBNP huyết thanh là 38 giờ sau đau thắt ngực [28]. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh là 526 ng/L (207-1237) và sau 6 tháng là 238 ng/L (114-519). Giá trị trung vị của nồng độ NT-proBNP tăng cao ở nhóm tử vong hơn so với nhóm sống còn, 1140 ng/L (359-2523 ng/L) so với 511 ng/L (197-1184 ng/L), p< 0,001. NT-proBNP là yếu tố tiên lượng tử vong dài hạn (2 năm) ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên.

Các nghiên cứu đều cho thấy mức nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng và là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập với các yếu tố khác như tuổi, giới, đái tháo đường, tiền sử NMCT, troponin T, CRP, thanh thải creatinine và nhịp tim ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên [20],[23],[28]. Trong nghiên cứu 69 bệnh nhân HCVC không có đoạn ST chênh lên, nồng độ NT-proBNP và hs-CRP huyết thanh ở nhóm tử vong cao hơn so với nhóm sống còn lần lượt là 3944,9±1,7 so với 549,9±2,3 pg/ml (p<0,001) và 21,88±1,75 so với 4,89±3,20 mg/L (p= 0,031). Tử vong 30 ngày ở nhóm nguy cơ cao (NT-proBNP ≥499,2 pg/ml và hs-CRP ≥5,56 mg/L) là 13,6% so với 0% ở nhóm nguy cơ thấp (NT-proBNP <499,2 pg/ml và/hoặc hs-CRP <5,56 mg/L), p <0,001 và nguy cơ tử vong tăng 1,2 lần (p= 0,029) [3]. Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP huyết thanh có thể phối hợp với các yếu tố khác tiên lượng tử vong hoặc các biến cố tim mạch tốt hơn.

Nồng độ NT-proBNP huyết thanh là yếu tố tiên lượng độc lập nguy cơ tử vong ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên. Khi phân tích đa biến bao gồm các dấu hiệu lâm sàng, điện tâm đồ và men troponin, nồng độ NT-proBNP liên quan đợc lập với tiên lượng. Nhóm bệnh nhân có nồng độ troponin T < 0,01µg/L thì mức nồng độ NT-proBNP là 204 (72-738) ng/L [23]. Nhóm bệnh nhân có nồng độ troponin T ≥ 0,01µg/L, mức nồng độ NT-proBNP huyết thanh là 1639 (491-5,382) ng/L. Mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết thanh với nồng độ troponin T là r= 0,45, p= 0,01.

Bệnh nhân NMCT cấp có nguy cơ tử vong cao hơn bệnh nhân ĐTNKÔĐ. Mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết thanh với tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp cũng được đề cập.

Tác giả Lorgis nghiên cứu trên 3291 bệnh nhân NMCT cấp có độ tuổi trung bình 68±14 tuổi [29]. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh là 1053 pg/ml (300-3472 pg/ml). Giá trị trung vị của tứ phân vị theo tuổi là 367 (119-1050), 696 (201-1950), 1536 (534-4146) và 3774 (1168-9724) pg/ml, có tỷ lệ tử vong tim mạch tương ứng là 3,0%; 5,5%; 12,5% và 24,2%, p< 0,001.

Nghiên cứu trên 560 bệnh nhân NMCT cấp của tác giả Vergès và cộng sự cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng cao có ý nghĩa ở nhóm đái tháo đường so với không đái tháo đường, phụ nữ so với nam giới, nhồi máu vùng trước so với vùng khác [49]. Trong nghiên cứu có 43 bệnh nhân tử vong tại bệnh viện. Nồng độ NT-proBNP ở nhóm tử vong là 800 (147-3915) pmol/L so với 143 (55-357) pmol/L nhóm sống còn, p< 0,0001. Đặc biệt, nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân NMCT cấp có choáng tim tăng cao có ý nghĩa so với nhóm chứng, 680 (164-1577) so với 137 (53-336) pmol/L, p< 0,0001.

Tác giả Khan và cộng sự khảo sát trên 384 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng cao ở nhóm tử vong là 5815,8 (20,1-11269,9) so với 767,6 (0,3-11779,0) fmol/ml, p< 0,001 [24]. Tỷ số rủi ro tử vong 1 năm ở mức nồng độ NT-proBNP 1459 fmol/ml là 2,99 (95% CI: 1,71-7,66, p= 0,022).

Nghiên cứu trên 1179 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên cho thấy giá trị nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng cao có nguy cơ tử vong hoặc suy tim mạn trong 30 ngày, nguy cơ 1,43 lần ở nhóm NT-proBNP (104,4-308 pg/ml) và 2,86 lần ở nhóm NT-proBNP (>308 pg/ml) so với nồng độ NT-proBNP trung vị là 104,4 pg/ml [44].

Nghiên cứu 30 bệnh nhân NMCTSTCL (tuổi trung bình 65±12,9 tuổi). Tỷ lệ tử vong là 6,7%. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh cao liên quan đến tăng tử vong (giá trị trung bình ở nhóm tử vong là 5582,0±2433,9 pg/ml so với nhóm sống còn là 2038,9±1759,1 với p= 0,007) [4]. Ngoài ra, ngưỡng giá trị điểm cắt của nồng độ NT-proBNP huyết thanh để tiên đoán nguy cơ tử vong ở bệnh nhân NMCTSTCL là >3957 pg/ml với diện tích dưới đường cong 0,95 (khoảng tin cậy 95%: 0,80-0,99), độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 92,9%.

Qua phân tích các nghiên cứu trên đều ghi nhận vai trò tiên lượng tử vong của NT-proBNP ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định, NMCT không có ST chênh lên và NMCT có đoạn ST chênh lên. Trên thực tế lâm sàng, các yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân HCVC đã được chứng minh bao gồm men tim, protein phản ứng C, sự thay đổi điện tâm đồ. Do đó, nghiên cứu của Björklund và cộng sự trên 782 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên cho thấy giá trị trung vị của nồng độ NT-proBNP là 742 ng/L (395-1894) [7]. Tỷ lệ tử vong 1 năm sau NMCT cấp có ST chênh lên ở nhóm NT-proBNP >742ng/L cao hơn nhóm NT-proBNP <742 ng/L (6,5% so với 23,5%) và nguy cơ tử vong tăng gấp 4,4 lần (95% CI: 2,2-9,0, p< 0,001). Đặc biệt, NT-proBNP là yếu tố tiên lượng tốt hơn Troponin và thay đổi 50% đoạn ST.

0602201217

Hơn nữa, nhiều nghiên cứu về giá trị nồng độ NT-proBNP huyết thanh trong tiên lượng ở bệnh nhân HCVC và ghi nhận những khác biệt giữa nhóm NMCT cấp có ST chênh lên và HCVC không có ST chênh lên. Nghiên cứu trên 609 bệnh nhân HCVC trong đó 204 NMCT cấp có ST chênh lên, 220 NMCT không có ST chênh lên và 185 ĐTNKÔĐ được theo dõi 51 tháng. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân HCVC, NMCT cấp có ST chênh lên là 1034 pmol/L(390-2076), NMCT không có ST chênh lên là 644 pmol/L (217-1507) và ĐTNKÔĐ là 179 pmol/L (62-477) [39]. Nhóm bệnh nhân có nồng độ NT-proBNP huyết thanh cao (>545 pmol/L) nguy cơ tử vong tăng gấp 3,9 lần so với nhóm bệnh nhân với nồng độ NT-proBNP thấp [39]. Quan trọng hơn là nồng độ NT-proBNP huyết thanh liên quan chặt chẽ với tử vong, thậm chí khi chỉnh lý các yếu tố tuổi, phân độ Killip và phân suất tống máu thất trái qua siêu âm tim (Bảng 3).

0602201218

Nghiên cứu 1756 bệnh nhân HCVC tại 11 đơn vị mạch vành ở Ý, trong đó 1138 bệnh nhân được chẩn đoán HCVC không có ST chênh lên. Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ NT-proBNP là yếu tố tiên lượng độc lập với điện tâm đồ và men troponin, và liên quan chặt chẽ với tỷ lệ tử vong trong 30 ngày [15]. Tỷ lệ tử vong ở nhóm nồng độ NT-proBNP <108 ng/L là 1% và nhóm NT-proBNP >1357 ng/L là 8%.

0602201219

Ngoài ra, giá trị nồng độ NT-proBNP >437 ng/L tiên lượng tử vong tốt hơn troponin T >0,1 µg/L, diện tích dưới đường cong của NT-proBNP (0,727; 95% CI: 0,680-0,775) so với Troponin T (0,658; 95% CI: 0,604-0,712), p= 0,01 (biểu đồ 7) [15]. Ở bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên, điểm cắt của nồng độ NT-proBNP là 437 ng/L (độ nhạy 70,8% và độ đặc hiệu 69%). Nhóm NMCT không có ST chênh lên và ĐTNKÔĐ là 794 ng/L (độ nhạy 76,9% và độ đặc hiệu 61,9%).

Nghiên cứu trên 38 bệnh nhân hội chứng vành cấp, nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân HCVC là 836,95 pg/ml (419,1-1784,3). Nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở nhóm có biến cố tim mạch chính (tử vong, suy tim nhập viện) cao hơn so với nhóm khỏe mạnh, 1871 pg/ml (1788-7603) so với 816 pg/ml (401,3-1105), p=0,02 [1]. Ngưỡng giá trị điểm cắt NT-proBNP huyết thanh dự đoán các biến cố tim mạch chính sau HCVC là >1783 pg/ml với độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 82,9% (AUC= 0,895, p= 0,0015).

Tác giả Weber và cộng sự phân tích dữ liệu trong 2 nghiên cứu trên 2614 bệnh nhân HCVC, cho thấy nồng độ NT-proBNP >473 pg/ml giúp phân tầng nguy cơ các biến cố tim mạch 6 tháng ở nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp có nồng độ Troponin T bình thường (≤ 0,01 ng/ml) [50].

Tóm lại, những điểm chính của nồng độ NT-proBNP huyết thanh trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân HCVC đã được khẳng định (bảng 4, 5 và 6).

0602201220

0602201221

6. TIÊN LƯỢNG CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH

6.1. Nhồi máu cơ tim

Nghiên cứu GUSTO-IV trên 6809 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên cho thấy nguy cơ mắc biến cố NMCT cấp trong vòng 30 ngày có liên quan đến tình trạng tăng nồng độ NT-proBNP huyết thanh [20]. Tỷ lệ biến cố NMCT trong 30 ngày là 2,7% (46); 5,4% (91); 5,7% (98) và 7,5% (128) tương ứng các nhóm NT-proBNP (≤237, 238-668, 669-1869 và >1869 ng/L), p< 0,001. Tuy nhiên, nồng độ NT-proBNP huyết thanh không phải là yếu tố tương quan độc lập với biến cố NMCT.

Nguy cơ tử vong hoặc NMCT của bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên ở nhóm NT-proBNP >1896 ng/L tăng gấp 2 lần so với nhóm NT-proBNP ≤237 ng/L [52].

Đánh giá giá trị tiên lượng các biến cố tim mạch chính (tử vong hoặc NMCT) trong vòng 30 ngày của nồng độ NT-proBNP huyết thanh vào thời điểm 72 giờ sau nhập viện trên 1401 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên cho thấy NT-proBNP >250 ng/L so với <250 ng/L là 16,5% so với 0,8%, p< 0,001 [18].

Nghiên cứu trên 877 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên trong thử nghiệm FRISC [13], nồng độ NT-proBNP huyết thanh liên quan chặt chẽ đến biến cố NMCT trong thời gian 6 tuần và 6 tháng [HR= 1,4 (1,2-1,7), p= 0,001 và HR= 1,4 (1,1-1,8), p= 0,006] sau khi hiệu chỉnh các yếu tố tuổi, giới, đái tháo đường, suy tim và tiền sử NMCT.

Nghiên cứu trên 1756 bệnh nhân HCVC, tỷ lệ các biến cố thiếu máu cơ tim gia tăng theo tứ phân vị của nồng độ NT-proBNP huyết thanh (NMCT từ 2,3% đến 3,6%, p >0,05 và thiếu máu cơ tim tái phát từ 10,6% đến 18,6%, p= 0,005) [15].

Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh tương quan chặt chẽ với tử vong ở bệnh nhân HCVC là do liên quan chính đến tần suất rối loạn chức năng thất trái. Tác giả Rolandi nghiên cứu trên 393 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên có phân suất tống máu thất trái ≥40% trong dữ liệu 1483 bệnh nhân của thử nghiệm PACS [42]. So sánh với nhóm NT-proBNP <586 pg/ml, những bệnh nhân với nồng độ NT-proBNP huyết thanh ≥586 pg/ml có tần suất tử vong cao (9,6% so với 2,3%; p= 0,002), NMCT (9,6% so với 3,2%; p= 0,01) và tử vong hoặc NMCT (16,9% so với 5,5%; p= 0,001) trong vòng 6 tháng.

6.2. Rối loạn chức năng thất trái

Suy tim sau NMCT là một yếu tố tiên lượng xấu. Trong nghiên cứu VALIANT trên 11040 bệnh nhân NMCT ổn định, 1139 (10,3%) bệnh nhân suy tim phải nhập viện trong khoảng thời gian trung bình 25 tháng [27]. Tần suất tích lũy của suy tim phải nhập viện tăng 3,4%/năm, suy tim và tử vong tim mạch tăng 5,7%/năm. Suy tim gây tăng nguy cơ tử vong gấp 8 lần. Các yếu tố chính giúp tiên đoán suy tim sau NMCT gồm lớn tuổi, đái tháo đường, tiền sử NMCT và giảm chức năng thận (bảng 7).

0602201222

Tác giả Galvani cho thấy tần suất suy tim nặng (phù phổi cấp hoặc choáng tim) tăng theo tứ phân vị của nồng độ NT-proBNP (từ 2,1% đến 9,0%; p= 0,0001) ở cả bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCVC không có ST chênh lên [15]. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh là yếu tố tiên đoán độc lập với tình trạng suy tim nặng.

Nghiên cứu trên 4162 bệnh nhân HCVC cho thấy nồng độ BNP là yếu tố tiên đoán độc lập với nguy cơ suy tim sau HCVC [46]. Nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP >80 ng/L sẽ tăng nguy cơ suy tim gấp 4,2 lần, p< 0,001. Tần suất suy tim liên quan đến mức tăng của nồng độ BNP.

Nghiên cứu trên 1483 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên. Chức năng thất trái bình thường (EF ≥50%), rối loạn chức năng thất trái: nhẹ (EF 40-49%), trung bình (EF 30-39%) và nặng (EF <30%). Mức gia tăng nồng độ NT-proBNP liên quan có ý nghĩa với sự giảm chức năng thất trái (p< 0,0001) [14].

0602201223

Tương tự, nghiên cứu 88 bệnh nhân NMCT cấp (tuổi trung bình 66,2±12,5 tuổi). Nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng ở bệnh nhân NMCT cấp, trung bình là 1726,7 pg/ml. Sự khác biệt về nồng độ NT-proBNP huyết thanh giữa các nhóm theo phân suất tống máu thất trái, bình thường (EF ≥55%) là 1389,9 pg/ml, giảm nhẹ (EF= 45-54%) là 1893,7 pg/ml và giảm vừa (EF= 30-44%) là 2851,2 pg/ml (p= 0,049) [2].

Các nghiên cứu khác cũng cho rằng nồng độ NT-proBNP huyết thanh tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái [28],[35],[39]. Nồng độ NT-proBNP tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái sau HCVC (r= -0,58; p= 0,0005) [1]. Sự tương quan nghịch giữa phân suất tống máu thất trái với giá trị nồng độ NT-proBNP lúc nhập viện (r= -0,33, p< 0,001) và sau 1 ngày (r= -0,51, p< 0,001) trong nghiên cứu trên 765 bệnh nhân HCVC [51].

Kết quả nghiên cứu trên 418 bệnh nhân NMCT cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng khi xuất viện có tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái, p< 0,001. Ở những bệnh nhân suy tim, điểm cắt nồng độ NT-proBNP để phát hiện suy tim nặng (phân suất tống máu thất trái < 35%) là 348 pg/ml (độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 69%) [30].

Tóm lại, NT-proBNP liên quan chặt chẽ với phân suất tống máu thất trái sau HCVC, nhưng khả năng dự đoán biến cố NMCT vẫn chưa được khẳng định.

7. KẾT HỢP NT-proBNP VÀ CÁC THANG ĐIỂM TIÊN LƯỢNG

Hiện nay, nhiều thang điểm tiên lượng nguy cơ tử vong và/hoặc các biến cố tim mạch chính sau HCVC. Trong đó, thang điểm nguy cơ TIMI và mô hình nguy cơ GRACE cho thấy giá trị hiệu quả qua nhiều công trình nghiên cứu lớn và được Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Châu Âu công nhận. Gần đây, các nghiên cứu đã chứng minh liên quan giữa giá trị của nồng độ NT-proBNP huyết thanh trong tiên lượng các biến cố tim mạch ở bệnh nhân HCVC với các thang điểm nguy cơ.

Nghiên cứu cho thấy mối liên quan rất chặt chẽ giữa NT-proBNP và các thang điểm nguy cơ. Giá trị nồng độ NT-proBNP huyết thanh khác nhau giữa các nhóm thang điểm nguy cơ TIMI thấp, trung bình và cao tương ứng là 299,5 pg/ml (152,3-844,5), 722,3 pg/ml (437,1-982,4) và 1811,5 pg/ml (991,9-2993,3), p= 0,004 và mô hình nguy cơ GRACE thấp, trung bình và cao là 299,5 pg/ml (152,3-722,3), 814,7 pg/ml (453,5-1010,2) và 1815,0 pg/ml (1046-2672), p= 0,003 [1]. Tương quan chặt chẽ gữa nồng độ NT-proBNP huyết thanh với thang điểm nguy cơ TIMI và GRACE (r= 0,765; p< 0,001 và r= 0,760; p< 0,001).

Bazzino và cộng sự nghiên cứu trên 1483 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên, nguy cơ tử vong hoặc NMCT mới trong 6 tháng gia tăng ở nhóm nguy cơ cao theo TIMI (4,7%, 11,6% và 25%, p< 0,001). Diện tích đường cong ROC tăng từ 0,66±0,026 lên 0,74±0,03 (p< 0,001) khi thang điểm nguy cơ TIMI được phân tầng bởi nồng độ NT-proBNP >586 pg/ml [6] (biểu đồ 9).

Bên cạnh đó, nghiên cứu trên 172 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên cho thấy nồng độ creatinine, NT-proBNP và thang điểm nguy cơ TIMI là những yếu tố tiên lượng tử vong hoặc các biến cố tim mạch trong 30 ngày và 6 tháng. Tỷ số nguy cơ tăng 1,41 lần cho mỗi điểm nguy cơ TIMI, 2,18 lần cho mỗi mg/dL creatinine và 2,65 lần cho NT-proBNP >400 pg/mL [31]. Thành lập một mô hình TIMI mở rộng giúp tiên lượng ở bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên: [thang điểm TIMI + (2 x creatinine [mg/dL]) + (3, nếu NT-proBNP >400 pg/mL)]. Diện tích dưới đường cong của thang điểm TIMI là 0,65 (95% CI: 0,55-0,76) và mô hình TIMI mở rộng là 0,77 (95% CI: 0,68-0,86) với độ nhạy 62,8% và độ đặc hiệu 81,8%.

0602201224

Nghiên cứu trên 154 bệnh nhân HCVC không có ST chênh lên với phân suất tống máu thất trái bình thường (≥52%). Trong phân tích tương quan đa biến, cả thang điểm nguy cơ TIMI và nồng độ NT-proBNP huyết thanh đều tiên lượng chặt chẽ với tử vong (OR= 4,6; p= 0,001 và OR= 6,6; p< 0,001) [21]. Điểm cắt nồng độ NT-proBNP ở nhóm nguy cơ rất cao là 5225 pg/ml chiếm 46,1% tử vong. Thành lập mô hình nguy cơ TIMI mở rộng với nồng độ NT-proBNP huyết thanh:

–  Nhóm nguy cơ rất cao: NT-proBNP >5225 pg/ml.

–  Nhóm nguy cơ cao: nhóm nguy cơ cao theo TIMI hoặc nhóm nguy cơ trung bình theo TIMI với NT-proBNP >2827 pg/ml.

–  Nhóm nguy cơ trung bình: nhóm nguy cơ trung bình theo TIMI với NT-proBNP ≤2827 pg/ml.

–  Nhóm nguy cơ thấp: nhóm nguy cơ thấp theo TIMI với NT-proBNP ≤2827 pg/ml.

Diện tích đường cong của thang điểm nguy cơ TIMI là 0,772; p= 0,001 và TIMI mở rộng là 0,863; p< 0,001 [21].

Tác giả Khan và cộng sự nghiên cứu 473 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và đánh giá nguy cơ tử vong bằng thang điểm TIMI. Kết quả diện tích dưới đường cong của NT-proBNP trong vòng 24 giờ đầu là 0,79 (95% CI 0,70 to 0,88;  p< 0,001) và thang điểm TIMI là 0,67 (95% CI: 0,58 to 0,76; p=0.001) [26]. Tuy nhiên, kết hợp thang điểm TIMI và NT-proBNP không cải thiện tiên lượng nguy cơ tử vong có ý nghĩa. Nghiên cứu cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh là yếu tố tiên lượng tử vong tốt hơn và độc lập ở bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên. Định lượng NT-proBNP là một xét nghiệm rất dễ áp dụng hơn là thang điểm nguy cơ trên lêm sàng.

0602201225

Tác giả Khan và cộng sự cũng nghiên cứu ở 1033 bệnh nhân NMCT cấp (NMCT không có ST chênh lên và NMCT cấp có ST chênh lên) cho thấy, nồng độ NT-proBNP ở nhóm tử vong là 4159,1 pmol/L cao hơn so với nhóm sống sót là 782,5 pmol/L (p< 0,0001). Nồng độ NT-proBNP trong nhóm nghiên cứu là 1106,6 pmol/L có giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày (HR 2.24, 95% CI: 1.07-4.71, p=0.034). Diện tích dưới đường cong (AUC) của thang điểm nguy cơ GRACE là 0,84. Khi kết hợp thang điểm nguy cơ GRACE và NT-proBNP cải thiện tiên đoán nguy cơ tử vong là 0,85 (95% CI: 0.85-0.90, p<0.001). Những bệnh nhân NMCT có nguy cơ tử vong cao khi nồng độ NT-proBNP huyết thanh >1100 pmol/L và điểm GRACE >149 [25].
Cho đến nay, tất cả các nghiên cứu đều cho thấy mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP với tử vong và biến cố suy tim sau HCVC. Ngược lại, mối liên quan giữa nồng độ NT-proBNP với NMCT tái phát là yếu. Điều ngạc nhiên là tương quan mạnh giữa nồng độ NT-proBNP với độ rộng tổn thương bệnh động mạch vành và thiếu máu cơ tim. Khi nồng độ NT-proBNP tăng lên thì không thể tiên đoán NMCT tái phát, nhưng bệnh nhân NMCT tái phát có giá trị NT-proBNP tăng sẽ có nguy cơ tử vong cao hơn. Vì vậy, vai trò của nồng độ NT-proBNP trong tiên đoán các biến cố thiếu máu cơ tim sau HCVC là không rõ ràng. Mặc dù, về lý thuyết là hợp lý nhưng thực chất nồng độ NT-proBNP liên quan chặt chẽ với tình trạng suy tim sau HCVC và tử vong ở bệnh nhân HCVC hơn các biến cố thiếu máu cơ tim.
KẾT LUẬN
Tóm lại, nồng độ NT-proBNP là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập với các yếu tố nguy cơ khác và liên quan chặt chẽ với tình trạng suy tim sau HCVC. Đặc biệt, nồng độ NT-proBNP có thể kết hợp với các thang điểm nguy cơ TIMI và GRACE giúp cải thiện giá trị tiên lượng tử vong và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân hội chứng vành cấp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. 1. An Trần Viết, Trần Hữu Dàng, Lê Thị Bích Thuận, Huỳnh Văn Minh và Nguyễn Cửu Lợi, (2010), Nghiên cứu bước đầu về giá trị nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân hội chứng vành cấp, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 68, pp.65-71.
2. 1. An Trần Viết, Trần Hữu Dàng, Lê Thị Bích Thuận, Huỳnh Văn Minh, Nguyễn Cửu Lợi và Lê Thị Diệu Phương, (2010), Liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết thanh với chức năng tâm thu thất trái sau nhồi máu cơ tim cấp, Tạp chí Nội Khoa, 4, pp.999-1004.
3. 1. An Trần Viết, Trần Hữu Dàng, Lê Thị Bích Thuận, Huỳnh Văn Minh, Nguyễn Cửu Lợi, Lê Thị Phương Anh (2010), Nghiên cứu kết hợp NT-proBNP và hs-CRP trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân hội chứng vành cấp không có đoạn ST chênh lên, Tạp chí Nội Khoa, 4, pp.984-989.
4.  1. An Trần Viết, Trần Hữu Dàng và Lê Thị Bích Thuận (2010), Nghiên cứu nồng độ NT-proBNP huyết thanh trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, Y học Thực hành, 718+719, pp.57-63.
5.  Abdullah SM, Khera A, Das SR, et al (2005), Relation of coronary atherosclerosis determined by electron beam computed tomography and plasma levels of n-terminal pro-brain natriuretic peptide in a multiethnic population-based sample (the Dallas Heart Study), Am J Cardiol, 96, pp.1284-1289.
6. Bazzino O, Fuselli J, Bottoc F, et al (2004), Relative value of N-terminal probrain natriuretic peptide, TIMI risk score, ACC/AHA prognostic classi?cation and other risk markers in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, Eur Heart J, 25, pp.859-866.
7.  Björklund E, Jernberg T, P Johanson P, et al (2006), Admission N-terminal pro-brain natriuretic peptide and its interaction with admission troponin T and ST segment resolution for early risk stratification in ST elevation myocardial infarction, Heart, 92, pp.735-740.
8. Casco VH, Veinot JP, Kuroski de Bold ML, et al (2002), Natriuretic peptide system gene expression in human coronary arteries, J Histochem Cytochem, 50, pp.799-809.
9. Choi EY, Kwon HM, Yoon YW, et al (2004), Assessment of extent of myocardial ischemia in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome using serum B-type natriuretic peptide level, Yonsei Med J, 45, pp.255-262.
10.  DSouza SP, Yellon DM, Martin C, et al (2003), B-type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 284, pp.H1592-H1600.
11.  De Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH, (2003), B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease, Lancet, 362, pp.316-322.
12. De Lemos JA, Peacock WF and McCullough PA (2010), Natriuretic Peptides in the Prognosis and Management of Acute Coronary Syndromes, Rev Cardiovasc Med, 11(suppl 2), pp.S24-S34.
13. Eggers KM, Lagerqvist B, Venge P, et al (2009), Prognostic Value of Biomarkers During and After Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome, J Am Coll Cardiol, 54, pp.357-364.
14.  Estrada N, Rubinstein F, Bahit MC, et al (2006), NT-probrain natriuretic peptide predicts complexity and severity of the coronary lesions in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, Am Heart J, 151(5), pp.1100e1-1100e7.
15. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, et al (2004), N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide on Admission Has Prognostic Value Across the Whole Spectrum of Acute Coronary Syndromes, Circulation, 110, pp.128-134.
16.  Gill D, Seidler T, Troughton R, et al (2004), Vigorous response in plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-BNP) to acute myocardial infarction, Clinical Science, 106, pp.135-139.
17.   Goetze JP (2004), ProBNP-derived peptides in cardiac disease, Scand J Clin Lab Invest, 64, pp.497-510.
18. Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, et al (2004), Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels for Dynamic Risk, Circulation, 110, pp.3206-3212.
19. Hopkins WE, Chen Z, Fukagawa NK, et al (2004), Increased atrial and brain natriuretic peptides in adults with cyanotic congenital heart disease: enhanced understanding of the relationship between hypoxia and natriuretic peptide secretion, Circulation, 109, pp.2872-2877.
20. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, et al (2003), N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and Other Risk Markers for the Separate Prediction of Mortality and Subsequent Myocardial Infarction in Patients With Unstable Coronary Artery Disease: A Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV Substudy, Circulation, 108, pp.275-281.
21.  Jarai R, Iordanova N, Jarai R, et al (2007), Prediction of clinical outcome in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS) using the TIMI risk score extended by N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels, Wien Klin Wochenschr, 119, pp.626-632.
22. Jernberg T (2008), NT-proBNP in Acute Coronary Syndromes, Bayés-Genís A and Januzzi JL, NT-proBNP as a biomarker in Cardiovascular Diseases, Thomson Reuters, pp.101-113.
23. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P and Lindahl B (2002), N-Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide on Admission for Early Risk Stratification of Patients With Chest Pain and No ST-Segment Elevation, J Am Coll Cardiol, 40, pp.437-445.
24. Khan SQ, Kelly D, Quinn P, et al (2007), Myeloperoxidase aids prognostication together with N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in high-risk patients with acute ST elevation myocardial infarction, Heart, 93, pp.826-831.
25. Khan SQ, Narayan H, Ng KH, et al (2009), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide complements the GRACE risk score in predicting early and late mortality following acute coronary syndrome, Clin Sci, 117(1), pp.31-39.
26. Khan SQ, Quinn P, Davies JE and Ng LL (2008), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is better than TIMI risk score at predicting death after acute myocardial infarction, Heart, 94, pp.40-43.
27. Lewis EF, Velazquez EJ, Solomon SD, et al (2008), Predictors of the first heart failure hospitalization in patients who are stable survivors of myocardial infarction complicated by pulmonary congestion and/or left ventricular dysfunction: a VALIANT study, Eur Heart J, 29(2), pp.748-756.
28.  Lindahl B, Lindbäck J, Jernberg T, et al (2005), Serial Analyses of N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. A Fragmin and Fast Revascularisation During  Instability in Coronary Artery Disease (FRISC)-II Substudy, J Am Coll Cardiol, 45(4), pp.533-541.
29. Lorgis L, Zeller M, Dentan G (2009), Prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in elderly people with acute myocardial infarction: prospective observational study, BMJ, 338, pp.b1605.
30. Luchner A, Hengstenberg C, Löwel H, et al (2005), NT-ProBNP in Outpatients After Myocardial Infarction: Interaction Between Symptoms and Left Ventricular Function and Optimized Cut-Points, J Card Fail, 11(5), pp.S21-27.
31. Manenti ER, Bodanese LC, Camey SA and Polanczyk C, (2006), Prognostic Value of Serum Biomarkers in Association with TIMI Risk Score for Acute Coronary Syndromes, Clin Cardiol, 29, pp.405-410.
32.  Martinez-Rumayor A, Richards AM, Burnett JC, et al (2008), Biology of the Natriuretic Peptides, Am J Cardiol, 101 [suppl], pp.3A-8A.
33. Morrow  DA, Cannon CP, Jesse RL, et al (2007), National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes, Circulation, 115, pp.e356-e375.
34. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, et al (2007), A prospective cohort study of prognostic power of N-terminal probrain natriuretic peptide in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes, Clin Res Cardiol 96, pp.30-37.
35. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, et al (2005), Plasma Levels of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Patients With Coronary Artery Disease and Relation to Clinical Presentation, Angiographic Severity, and Left Ventricular Ejection Fraction, Am J Cardiol, 95, pp.553-557.
36. Ndrepepa G, Braun S, Schömig A and Kastrati A (2007), Accuracy of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide to Predict Mortality in Various Subsets of Patients With Coronary Artery Disease, Am J Cardiol, 100, pp.575-578.
37. Omland T and de Lemos JA (2008), Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptides in Stable and Unstable Ischemic Heart Disease, Am J Cardiol, 101 [suppl], pp.61A-66A.
38. Omland T and Wæhre T (2008), Natriuretic peptides and inflammatory markers for risk stratification in patients with ischemic heart disease, Biomarkers in Heart Disease, Blackwell, pp.53-74.
39. Omland T, Persson A, Ng L, et al (2002), N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Long-Term Mortality in Acute Coronary Syndromes, Circulation, 106, pp.2913-2918.
40. Perhonen M, Takala TE, Vuolteenaho O, et al (1997), Induction of cardiac natriuretic peptide gene expression in rats trained in hypobaric hypoxic conditions, Am J Physiol, 273, pp.R344-R352.
41. Rehman SU and Januzzi JL (2008), Natriuretic Peptide Testing in Clinical Medicine, Cardiology in Review, 16, pp.240-249.
42. Rolandi F, Guzmánmtsac L, Rubinstein F, et al (2006), NT-proBNP Predicts Clinical Outcomes in Patients with NSTE-ACS and Preserved Left Ventricular Function, Rev Argent Cardiol, 74, pp.19-26.
43. Rück A, Gustafsson T, Norrbom J, et al (2004), ANP and BNP but not VEGF are regionally overexpressed in ischemic human myocardium., Biochem Biophys Res Commun, 322, pp.287-291.
44. Sabatine MS, Morrow DA, Higgins LJ, et al (2008), Complementary Roles for Biomarkers of Biomechanical Strain ST2 and N-Terminal Prohormone B-Type Natriuretic Peptide in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Circulation, 117, pp.1936-1944.
45. Sadanandan S, Cannon CP, Chekuri K, et al (2004), Association of elevated B-type natriuretic peptide levels with angiographic findings among patients with unstable angina and non-STsegment elevation myocardial infarction, J Am Coll Cardiol, 44, pp.564-568.
46.Scirica BM, Cannon CP, Sabatine MS, et al (2009), Concentrations of C-Reactive Protein and B-Type Natriuretic Peptide 30 Days after Acute Coronary Syndromes Independently Predict Hospitalization for Heart Failure and Cardiovascular Death, Clin Chem, 55(2), pp.265-273.
47. Steiner J and Guglin M (2008), BNP or NTproBNP? A clinician’s perspective, Int J Cardiol, 129, pp.5-14.
48. Tóth M, Vuorinen KH, Vuolteenaho O, et al (1994), Hypoxia stimulates release of ANP and BNP from perfused rat ventricular myocardium, Am J Physiol, 266, pp.H1572-H1580.
49. Vergès B, Zeller M, Desgrès J, et al (2005), High plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide level found in diabetic patients after myocardial infarction is associated with an increased risk of in-hospital mortality and cardiogenic shock, Eur Heart J, 26, pp.1734-1741.
50. Weber M, Bazzino O, Estrada JL, et al (2008), N-Terminal B-Type Natriuretic Peptide Assessment Provides Incremental Prognostic Information in Patients With Acute Coronary Syndromes and Normal Troponin T Values Upon Admission, J Am Coll Cardiol, 51, pp.1188-1195.
51. Weber M, Kleine C, Keil E, et al (2006), Release pattern of N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes, Clin Res Cardiol, 95, pp.270-280.
52. Westerhout CM, Fu Y, Lauer MS, et al (2006), Short- and Long-Term Risk Stratification in Acute Coronary Syndromes, J Am Coll Cardiol, 48, pp.939-947.