Lợi ích của kết hợp thuốc ức chế men chuyển và chẹn kênh Canxi trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường

0
1536

Tăng huyết áp là một bệnh lý phức tạp và trầm trọng. Trầm trọng vì mức độ phổ biến và phức tạp vì chính những biến chứng của bệnh. Trầm trọng hơn, nếu nó kèm theo các bệnh lý mạn tính khác như đái tháo đường.

ThS. BS Trần Hòa

Bệnh viện Đại học Y dược 1 tp Hồ Chí Minh

 

Tăng huyết áp là một bệnh lý phức tạp và trầm trọng. Trầm trọng vì mức độ phổ biến và phức tạp vì chính những biến chứng của bệnh. Trầm trọng hơn, nếu nó kèm theo các bệnh lý mạn tính khác như đái tháo đường. Khuyến cáo mới nhất 2013 của Hội Tim mạch Châu Âu và Hội Tăng huyết áp Châu Âu (ESC/ESH) tiếp tục nhấn mạnh việc tiếp cận tùy từng cá thể bệnh nhân. Bên cạnh con số huyết áp, một việc rất quan trọng cho quyết định về tiên lượng cũng như điều trị là xác định bệnh nhân đang có bao nhiêu yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm và đã có tổn thương các cơ quan đích nào chưa(1). Bệnh THA kèm đái tháo đường làm tăng gấp đôi nguy cơ tử vong và đột quỵ, tăng gấp 3 lần nguy cơ bệnh mạch vành và đẩy nhanh đáng kể tiến triển các biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm cả bệnh thận đái tháo đường. Tăng huyết ápvà đái tháo đường đều lànhữngvấn đề lớn của y tế công cộng, vì nó không chỉ ảnh hưởng đến cá nhân người bệnh (giảm chất lượng cuộc sống, gây tử vong, gây tàn phế) mà còn là gánh nặng cho xã hội (gánh nặng về chi phí điều trị, mất nguồn lực lao động, …).Ở những bệnh nhân này, sự khác biệt 5 mmHg huyết áp tâm thu hoặc huyết áp tâm trương làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch hoặc tử vong lên 20%-30%. Vì vậy cần phải làm giảm huyết áp để ngăn ngừa các biến cố, đặc biệt trên tim mạch và thận(2).

Điều trị THA bằng biện pháp không dùng thuốc, là phương thức nền tảng được chỉ định bắt buộc cho tất cả bệnh nhân ở mọi giai đoạn bệnh và thực hiện trong suốt quá trình điều trị. Trong khi đó, điều trị THA kèm đái tháo đường bằng thuốc, được khuyến cáo để đạt mức huyết áp tâm thu < 140 mmHg và huyết áp tâm trương < 85 mmHg(1).Khuynh hướng mới kết hợp thuốc bằng viên phối hợp liều cố định  (Fixed-dose combination therapy) ở nhóm BN có trị số huyết áp nền cao hoặc có nguy cơ tim mạch cao cũng được khuyến khích(1).

1. Chọn lựa kết hợp thuốc hạ huyết áp cho bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường

Khuyến cáo 2013 của (ESC/ESH), tất cả các thuốc thuộc nhóm hạ áp thông thường đều có thể được sử dụng ở BN đái tháo đường(1). Phân tích gộp BPLTTC đã chứng minh tầm quan trọng chính yếu của giảm huyết áp trong việc giảm nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân có/không có đái tháo đường, độc lập với các loại thuốc(11). Trong số đó, thuốc thuộc nhóm ức chế hệ thống Renin-Angiotensin được ưa chuộng hơn, đặc biệt ở nhóm BN đã có tổn thương thận (tiểu đạm). Tuy nhiên, việc dùng cùng lúc hai thuốc thuộc hệ thống Renin-Angiotensin không được khuyến cáo và tránh dùng ở BN có đái tháo đường(1).

Thuốc ƯCMC có thể làm giảm biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường qua hàng loạt các nghiên cứu như CAPPP (captopril), FACET (fosinopril), ABCD. Trong mọi trường hợp, ức chế hệ thống renin-angiotensin có thể làm chậm sự suy giảm độ lọc cầu thận (GRF) và tiến triển albumin niệu và tác dụng bảo vệ thận của thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu mang tính bước ngoặt trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Nghiên cứu DETAIL so sánh telmisartan và enalapril, kết quả cho thấy thuốc ƯCMC enalapril và thuốc ức chế thụ thể (ƯCTT) telmisartan có tác dụng bảo vệ thận tương đương trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo bệnh thận đái tháo đường týp 2 giai đoạn sớm(2).

Thành công trong điều trị tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường týp 2, thường đòi hỏi một trị liệu kết hợp, giữa các thuốc đơn độc hoặc với viên kết hợp liều cố định (1).

Thuốc thuộc nhóm ức chế hệ thống Renin-Angiotensin được ưa chuộng hơn hết trong điều trị THA ở BN ĐTĐ, chính vì vậy, trên cơ sở lý luận, thuốc thuộc nhóm này cũng là hạt nhân trung tâm cho mọi sự phối hợp.

Trong phạm vi bài này, chúng tôi sẽ tổng quan về những lợi ích giữa các thuốc đơn độc hoặc với viên kết hợp liều cố định; và giữa sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển với thuốc lợi tiểu và ức chế men chuyển với nhóm chẹn kênh canxi.

2.  Cách phối hợp các viên thuốc riêng lẻ hay viên phối hợp liều cố định

Cả hai cách phối hợp thuốc này đều có cùng một số ưu điểm.

 – Thứ nhất, kết hợp thuốc cho phép kiểm soát huyết áp chặt chẽ hơn, do đó cải thiện đáng kể các mục tiêu lâm sàng, giảm nguy cơ tác dụng phụ bằng việc sử dụng liều tương đối nhỏ của hai thuốc kết hợp hoặc bằng cách chọn các hoạt chất chống lại tác dụng phụ của nhau. Theo phân tích từ 354 thử nghiệm ngẫu nghiên của 5 loại thuốc hạ áp chính, hiệu quả hạ huyết áp của thuốc trong kết hợp là phụ, mà tỉ lệ tác dụng phụ ít hơn mới là quan trọng. Trong 66 thử nghiệm lâm sàng, thuốc đơn trị liệu gây ra tác dụng phụ ở 5,2% bệnh nhân (3,6%-6,6%), trong khi trong 33 thử nghiệm lâm sàng kết hợp hai thuốc với nhau gây ra triệu chứng ở 7,5% (5,8%–9,3%), thấp hơn đáng kể so với con số 10,4% (gấp đôi của 5,2%) dự kiến sẽ có tác dụng phụ (p=0,03).

– Thứ hai, kết hợp thuốc là cần thiết trong nhiều trường hợp khi phải đạt huyết áp mục tiêu trong thời gian ngắn hơn, với độ dung nạp tương đương hoặc tốt hơn so với đơn trị liệu ở liều cao hơn.

Cuối cùng, ở những bệnh nhân có bệnh đi kèm, chẳng hạn ĐTĐ týp 2 và THA, có thể hưởng lợi từ tác động của các dạng kết hợp thuốc tăng huyết áp khác nhau, mà có thể cung cấp lợi ích cụ thể trên bảo vệ tim, mạch máu và bảo vệ thận, vượt xa so với việc giảm huyết áp của mỗi thành phần.

Trị liệu kết hợp các thuốc đơn độcgiúp đạt được liều thuốc mong muốn, điều chỉnh liều khi cần thiết. Tuy nhiên, nhược điểm là quan niệm của bệnh nhân khi phải dùng thêm nhiều thuốc đồng nghĩa với bệnh bị nặng hơn và nói chung là tăng chi phí điều trị (2).

Trị liệu bằng viên phối hợp liều cố định  (Fixed-dose combination therapy)sẽ đơn giản hóa chế độ điều trị, cải thiện việc tuân thủ điều trị và ngăn ngừa thất bại do bỏ lỡ liều. Mặt khác nó luôn cho phép giảm chi phí cho hệ thống chăm sóc sức khỏe(2).

3. Thuốc ƯCMC kết hợp với thuốc Lợi tiểu hay Chẹn kênh can xi.

3.1. Thuốc ƯCMC kết hợp với thuốc Lợi tiểu

Cơ sở lý luận của việc kết hợp.

Thuốc lợi tiểu vẫn nằm trong số những thuốc điều trị tăng huyết áp hiệu quả nhất. Theo phân tích BPLTTC nêu trên, thuốc lợi tiểu giúp giảm biến cố tim mạch tới một mức độ tương đương với ƯCMC, chẹn beta, Chẹn kênh canxi. Ở liều thấp, lợi tiểu thiazid thường không gây ra sự thay đổi chức năng thận và chúng có thể sử dụng được khi mức độ lọc cầu thận GFR ước tính là 30 ml/phút. Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu có thể gây ra hạ natri, hạ ka li máu và/hoặc hạ magie máu. Việc giảm thể tích dịch do lợi tiểu gây ra có thể kích hoạt hệ thống renin angiotensin, làm giảm tác dụng hạ áp của thuốc và gây nên chứng azotemia (chứng nitơ huyết) trước thận. Cuối cùng, lợi tiểu gây ra tác dụng phụ về chuyển hóa bao gồm tăng acid uric máu, tăng cholesterol máu, không dung nạp glucose, tăng phát triển bệnh đái tháo đường, làm xấu đi kiểm soát đường huyết tren bệnh nhân đái tháo đường. 50% tác động tăng đường huyết của thiazid được cho là kết quả từ việc làm giảm tiết insulin từ tế bào beta tuyến tụy, qua trung gian làm giảm nồng độ Kali máu xuống dưới 3,5 mEq/l. Trên thực tế tổng lượng Kali trong cơ thể đóng vai trò trung tâm trong việc kiểm soát bài tiết insulin, Nghiên cứu SHEP chỉ ra đái tháo đường mới mắc có liên quan đến sự giảm kali máu nặng thậm chí sau khi đã điều chỉnh glucose về mức cơ sở và điều chỉnh liều thuốc lợi tiểu, đặc biệt khi nồng độ kali máu xuống tới 5,0-4,5 mEq/l, và lớn hơn khi dưới 4,0-3,5 mEq/l.

Vì vậy việc kết hợp thuốc ƯCMC và lợi tiểu có những lý do logic (Bảng 1). Những điều này đã được chứng minh trên nhiều nghiên cứu của captopril, enalapril, perindopril, lisinopril… như HOPE, FACET, ALLHAT…

Bảng 1: Lợi ích của việc kết hợp thuốc ƯCMC và Lợi tiểu

♦  Cải thiện kiểm soát huyết áp

♦  Đối trọng việc kích hoạt thứ cấp hệ thống renin-angiotensin do lợi tiểu gây ra

♦  Giảm nguy cơ rối loạn điện giải (VD: siêu hạ hoặc hạ kali máu, hạ magie máu)

♦  Giảm tác dụng phụ trên chuyển hóa do lợi tiểu gây ra.

♦  Đáp ứng tốt hơn trên nhóm bệnh nhân Phi- Mỹ.

♦  Hiệp đồng tác dụng chống protein niệu, đặc biệt là khi có sự hiện diện của lượng Natri lớn.

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu trên ƯCMC đơn trị liệu về kết quả trên tim mạch và thận nhưng những nghiên cứu trên ƯCMC+lợi tiểu so sánh với placebo hoặc thuốc khác trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 vẫn đã đang được tiến hành. Có thể kể đến các nghiên cứu như: PREMIER, ADVANCE…

Kết quả trên tim mạch

Kết hợp thuốc giúp bảo vệ chống lại các biến cố mạch máu lớn, và việc giảm huyết áp tốt hơn so với đơn trị liệu phần nào lý giải điều này. Theo nghiên cứu Advance, tác dụng của thuốc kết hợp ƯCMC và lợi tiểu là tương tự nhau giữa biến cố mạch máu lớn và biến cố mạch máu nhỏ, giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch, giảm tử vong do mọi nguyên nhân so với placebo.

Kết quả trên thận

Enalapril+lợi tiểu giảm protenin niệu tốt hơn nifedipine trên cả nhóm có microalbumin niệu hoặc macroalbumin niệu. Nghiên cứu Advance cho thấy ƯCMC+lợi tiểu giảm rõ rệt sự xuất hiện microalbumin niệu, giảm tiến triển bệnh thận(2).

3.2. Thuốc ƯCMC + Chẹn kênh canxi:

Cơ sở lý luận của việc kết hợp.

Trong những so sánh đối đầu, ƯCMC tốt hơn chẹn kênh canxi trên các kết quả về tim mạch. Mặt khác, Chẹn kênh canxi (chủ yếu là dihydropyridin) cũng có thể làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim do làm tăng hoạt hóa andrenegic. Cuối cùng, Chẹn kênh canxi dihydropyridin gây phù mắt cá chân thông qua 3 cơ chế khác nhau trong đó có giãn động mạch, và nó cũng gây giãn động mạch thận hướng tâm do đó làm giảm protein niệu. Chẹn kênh canxi non-dihydropyridin thì chỉ cung cấp một tác dụng bảo vệ nhẹ trên protein niệu của bệnh thận đái tháo đường, ngoài tác dụng hạ huyết áp của chúng. Liên quan đến tác dụng bảo vệ thận trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường týp 2, tất cả các nghiên cứu đều trực tiếp so sánh chẹn kênh canxi với thuốc đối kháng hệ renin-angiotensin (ƯCMC, ƯCTT) và chỉ ra không có khác biệt về độ lọc cầu thận. Vì vậy cho dù tác dụng giảm albumin niệu là đáng kể ở nhóm ƯCMC, ƯCTT so với chẹn kênh canxi, thì nó không đưa đến một kết quả bảo vệ thận tốt hơn mà chỉ là bảo vệ tim mạch tốt hơn(2).

 

–         Lisinopril là một thuốc điển hình thuộc nhóm ƯCMC. Lisinopril đã chứng minh có hiệu quả hạ áp tốt, đồng thời có khả năng làm chậm diễn tiến của bệnh lý võng mạc trên bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và bảo vệ thận trên bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và týp 2 qua các nghiên cứu BRILLIANT, EUCLID, LAURA. Với Lisinopril đó là khả năng giảm tử vong sau NMCT cấp, giảm vi đạm niệu, làm chậm tiến triển bệnh thận, cải thiện chức năng nội mô, cải thiện mạch máu võng mạc(3,4,5,6).

–  Amlodipine cũng là một thuốc ức chế kênh canxi điển hình, thường được dùng nhất trong các phối hợp thuốc hạ áp. Amlodipine có khả năng làm giảm thiếu máu cục bộ cơ tim thoáng qua trên bn đau thắt ngực ổn định mãn tính, giảm microalbumin niệu, làm chậm tiến triển xơ vữa động mạch cảnh, giảm tỉ lệ đột quỵ tốt hơn so với valsartan(7,8,9,10).

–  Sự kết hợp giữa hai thuốc kinh điển của hai nhóm thuốc ƯCMC và ức chế kênh canxi là Lisinopril và Amlodipine hy vọng sẽ mang lại ích lợi lớn trong việc hạ áp cũng như giúp bảo vệ các cơ quan đích.

Bảng 3. Lợi ích của việc kết hợp thuốc ƯCMC và chẹn kênh canxi(2)

♦  Hiệp đồng kiểm soát huyết áp

♦  Ảnh hưởng thuận lợi về mặt chuyển hóa(có thể giúp làm giảm tỷ lệ đái tháo đường mới mắc trong một số nghiên cứu)

♦  ƯCMChạn chế sự gia tăng phản xạ của hoạt tính giao cảm do chẹn kênh canxi gây ra

♦  Giảm hiện tượng phù ngoại vi

♦  Tác dụng lợi tiểu và bài tiết natri khi kết hợp thuốc nhiều tương đương với trị liệu bằng thuốc lợi tiểu do đó có thể kiểu soát huyết áp mà không cần dùng thêm lợi tiểu khi cần.

♦  Hiệp đồng trong việc giảm đạm niệu

♦  Tăng tổng hợp NO và giảm sinh cytokine

♦  Tăng tính đàn hồi động mạchgiúp giảm xơ vữa động mạch.

 

Việc kết hợp thuốc ƯCMC và chẹn kênh canxi có thể đem lại những lợi ích cụ thể như sau (2):

1.      Thứ nhất, sự kết hợp này có tác dụng làm giảm huyết áp rõ rệt, không ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid và carbonhydrat.

2.      Thứ hai, ƯCMC và chẹn kênh canxi có thể có tác dụng thuận lợi trên chuyển hóa. Trên bệnh nhân tăng huyết áp bị giảm dung nạp đường huyết, kết hợp của trandolapril và verapamil làm giảm đái tháo đường mới mắc tốt hơn so với ƯCTT kết hợp với thiazid, nghiên cứu ASCOT-BPLA, ƯCMC+Chẹn kênh canxi giảm tỉ lệ đái tháo đường mới mắc tới 30%, thêm vào đó trandolapril+verpamil kiểm soát đường huyết tốt hơn so với ƯCMC đơn trị liệu, độc lập với tác dụng hạ huyết áp. Một nghiên cứu gần đây cho thấy delapril+manidipine tăng 59% mức độ nhạy cảm insulin trên bệnh nhân tăng huyết áp béo phì so với olmesartan+thiazid. Hai cơ chế được giả thuyết về việc Chẹn kênh canxi giúp giảm đề kháng insulin: thứ nhất, nhóm này làm giãn mạch do đó làm tăng lưu lượng máu đến cơ xương dẫn đến tăng tiêu thụ insulin và glucose, đẩy mạnh con đường tiêu thụ glucose không oxy hóa; thêm vào đó, chẹn kênh canxi cũng cải thiện độ nhạy cảm insulin ở mức độ tế bào thông qua giảm tập trung canxi cytosolic tự do.

3.      Thứ ba, giãn mạch hệ thống gây ra bởi chẹn kênh canxi đặc biệt là chẹn kênh canxi dihydropyridin báo hiệu một sự gia tăng phản xạ của hoạt động thần kinh giao cảm, theo đó làm tăng nhịp tim, tăng bài tiết renin thận, giảm đặc tính hạ huyết áp của thuốc, những tác dụng này có thể được bù đắp bởi thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin.

4.      Thứ tư, phù ngoại vi gây ra bởi chẹn kênh canxi thường giảm khi một ƯCMC được thêm vào.

5.      Thứ năm, tác dụng lợi tiểu và bài tiết natri niệu của chẹn kênh canxi bổ sung cùng với tác dụng lợi tiểu của ƯCMC sẽ có hiệu ứng tương đương với một thuốc lợi tiểu gây ra, do đó sự kết hợp ƯCMC+chẹn kênh canxi có thể cho phép kiểm soát huyết áp không cần đến lợi tiểu khi cần đến một lợi tiểu.

6.      Thứ sáu, sự kết hợp ƯCMC và chẹn kênh canxi trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường týp 2 có thể hiệp đồng giảm protein niệu, giảm tốc độ suy giảm của GFR (độ lọc cầu thận).

7.      Cuối cùng, ƯCMC + chẹn kênh canxi kích thích sản xuất Nitric oxyd (NO) thông qua cơ chế phụ thuộc kinin, và nó làm giảm rõ ràng mức độ của tất cả các dấu hiệu gây viêm nhiễm bao gồm yếu tố hoại tử khối u α, interleukin-6, yếu tố hạt nhân ҡB, bằng chứng tiền lâm sàng có thể phần nào chứng minh những tác dụng này. Cơ chế hủy hoại mạch máu trên bệnh nhân đái tháo đường rất phức tạp, nhưng sự sản xuất dư thừa của loại phản ứng oxy, rối loạn chức năng nội mô và giảm sinh khả dụng NO đóng vai trò quan trọng. Trên những bệnh nhân này, sự mất cân bằng neurohormon giữa angiotensin II và NO liên quan đến rối loạn chức năng nội mô có thể góp phần vào tình trạng viêm và tái cấu trúc tim sau khi nhồi máu cơ tim. Vì vậy, ƯCMC và chẹn kênh canxi kết hợp có thể có lợi trong việc quản lý thiếu máu cục bộ cơ tim và phì đại tâm thất trái bằng cách hạn chế viêm, khôi phục lại cân bằng neurohormon, cân bằng tiêu sợi huyết và làm mở động mạch.

Các nghiên cứu trên tăng huyết áp đều cho thấy sự  kết hợp hai nhóm thuốc dung nạp tốt và an toàn, đặc biệt là các kết quả trên tim mạch và thận.

Kết quả trên tim mạch

Nghiên cứu Facet cho thấy kết hợp ƯCMC+chẹn kênh canxi làm giảm các biến cố mạch máu chính (đột quỵ, nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực phải nhập viện) tốt hơn so với đơn trị liệu. Nghiên cứu Hot chứng tỏ kết hợp làm giảm tử vong tim mạch, giảm đột quỵ ngay cả trên bệnh nhân có đái tháo đường. Một nghiên cứu trên bệnh nhân châu Âu kết hợp enalapril+nitrendipine cho kết quả, dạng kết hợp làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch, biến cố tim mạch tốt hơn… và nhiều nghiên cứu khác. Mới đây nhất là Accomplish cho thấy kết quả trên tim mạch của dạng kết hợp ƯCMC+Chẹn kênh canxi tốt hơn ƯCMC+lợi tiểu.

Kết quả trên thận

Kết hợp ƯCMC+chẹn kênh canxi làm giảm protein niệu tốt hơn, giảm microalbumin niệu, giảm sự xuất hiện microalbumin niệu đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu như Shield, Amandha, Benedict… Vấn đề bảo vệ thận do cả hai nhóm điều trị hay chỉ do một nhóm vẫn còn đang tranh cãi, nhưng tác dụng chống protein niệu hiệu quả nhất  được giải thích do ƯCMC một mình nó hoặc kết hợp với sự bổ trợ của việc hạ áp đạt được do dạng kết hợp. Dù trong trường hợp nào thì doạng kết hợp ƯCMC và chẹn kênh canxi vẫn giúp làm giảm sự suy giảm độ lọc cầu thận.

Kết luận

Những bằng chứng mới đây hỗ trợ mạnh mẽcho việc sử dụng một sự kết hợp chất ức chếmen chuyển kết hợp với chẹn kênh canxi (ACEI+ CCB) trênbệnh nhân có nguy cơ cao. Bởi vì hơn 75% bệnh nhân cao huyết áp kèm đái tháo đường type 2 sẽ yêu cầu một liệu pháp kết hợp để  kiểm soát chặt chẽ huyết áp. Một chất ức chế men chuyển hiệp đồng với chẹn kênh canxi có thể là sự lựa chọn đầu tiên cho kiểm soát huyết áp trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường type 2, cung cấp cùng một lúc tác dụng kép bảo vệ cả thận và tim mạch(2).

 

TLTK: (1) Cập nhật khuyến cáo 2013 của Hội Tim mạch Châu Âu và Hội Tăng huyết áp Châu Âu (ESC/ESH)

(2)Vascular Health and Risk Management 2009:5 411–427A

(3) J Am Cll Cardiol 1994;24:1460-7. (CAPE trial)

(4) Hướng dẫn sử dụng Normodipine (amodipine 5 mg)

(5) Effect of Amlodipine in the progression of Atherosclerosis and the Occurrence of

Clinical Events (PREVENT study).

(6) Lancet 2004; 363: 2022-31

(7) Clin.Cardiol. Vol. 18 (Suppl. II), II-23-II-26 (1995).

(8) The effect of Lisopress® treatmenton ambulatory blood pressure and urinary microalbumin excretion in patients with hypertension and diabetes (LAURA study), Hypertension and Neuphrology 2003; 7 (S2); 13-20.

(9) The Lancet. Vol 349, June 21, 1997, 1787-1792.

(10)Hướng dẫn sử dụng Lisopress (lisinopril 5,10 mg)

(11)Turnbull F, Neal B, Algert C, et al. Effects of different blood pressurelowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med. 2005;165(12):1410–1419.

 

Viết tắt: THA: Tăng huyết áp, HATT: Huyết áp tâm thu, HATTr: Huyết áp tâm trương, ƯCMC: Ức chế men chuyển, ƯCTT: Ức chế thụ thể, ACEI: Angiotensin converting enzyme inhibitors, CCB: Calcium channel blocker.