Galaxy: Chặng đường 10 năm

0
261
Tại Hội nghị Tim mạch Châu Âu năm 2002 tổ chức tại Berlin, tập đoàn dược phẩm Astrazeneca chính thức công bố tiến hành chương trình nghiên cứu mang tên GALAXY. Đến nay GALAXY đã qua một chặng đường 10 năm. Tính đến tháng

TS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM

Tại Hội nghị Tim mạch Châu Âu năm 2002 tổ chức tại Berlin, tập đoàn dược phẩm Astrazeneca chính thức công bố tiến hành chương trình nghiên cứu mang tên GALAXY. Đến nay GALAXY đã qua một chặng đường 10 năm. Tính đến tháng 5/2012, đã có hơn 67.000 bệnh nhân từ 57 quốc gia trên toàn thế giới được tuyển vào chương trình nghiên cứu này.1 GALAXY là một chương trình  nghiên cứu có tính bao quát và dài hơi, có qui mô toàn cầu, được thiết kế nhắm đến 2 mục tiêu. Mục tiêu thứ nhất là giải quyết những câu hỏi quan trọng chưa được giải đáp về liệu pháp statin qua việc tìm hiểu sâu hơn về những mối liên quan giữa việc kiểm soát tối ưu lipid máu, tiến triển của xơ vữa động mạch và tử vong-biến cố tim mạch. Mục tiêu thứ hai là đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên nguy cơ tim mạch và dự hậu của bệnh nhân.

GALAXY gồm 3 chùm nghiên cứu. Chùm nghiên cứu thứ nhất đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên các chỉ số lipid máu và chỉ điểm viêm. Chùm nghiên cứu thứ hai đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tiến triển của mảng xơ vữa trong động mạch vành và động mạch cảnh. Chùm nghiên cứu thứ ba đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tử vong-biến cố tim mạch.

Trong tiếng Anh GALAXY có nghĩa là Thiên hà. Tên đặt này phản ánh tham vọng rất lớn của nhóm nghiên cứu. Tương ứng với tên gọi Thiên hà, các nghiên cứu trong chương trình này đều được đặt tên theo các hành tinh, ngôi sao hay các hiện tượng thiên văn học. Ví dụ COSMOS là vũ trụ, ASTEROID là tiểu hành tinh, PLANET là hành tinh, PULSAR là ẩn tinh, METEOR là sao băng, ORION là chòm sao lạp hộ, SATURN là sao Thổ, JUPITER là sao Mộc, MERCURY là sao Thủy, COMETS là sao chổi, CENTAURUS là chòm sao Nhân mã, PLUTO là sao Diêm Vương, ARIES là chòm sao Bạch dương, CORONA là quầng sáng quanh mặt trời (và một số hành tinh), LUNAR là thuộc về mặt trăng, STELLAR là thuộc về ngôi sao, DISCOVERY là tên một tàu vũ trụ con thoi của Hoa Kỳ v.v…

Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên các chỉ số lipid máu và chỉ dấu viêm:

Nghiên cứu đầu tiên thuộc GALAXY được công bố là STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). STELLAR là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm và nhiều nhánh song song so sánh hiệu quả giảm LDL của rosuvastatin với atorvastatin, pravastatin và simvastatin.2 Có 2431 người tham gia là những người tuổi ≥18, có LDL trong khoảng 160-250 mg/dl và TG < 400 mg/dl. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong các nhánh dùng rosuvastatin 10, 20, 40 hoặc 80 mg, atorvastatin 10, 20, 40 hoặc 80 mg, simvastatin 10, 20, 40 hoặc 80 mg và pravastatin 10, 20 hoặc 40 mg. Thời gian điều trị là 6 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là tỉ lệ phần trăm thay đổi LDL ở tuần thứ 6 so với ban đầu. Kết quả STELLAR cho thấy rosuvastatin liều từ 10 đến 80 mg giảm LDL trung bình 8,2% nhiều hơn so với atorvastatin 10-80 mg, 26% nhiều hơn so với pravastatin 10-40 mg, và 12-18% nhiều hơn so với simvastatin 10-80 mg (tất cả các trị số p < 0,001). Trên hình 1 là tỉ lệ phần trăm giảm LDL sau 6 tuần ở các nhánh điều trị, so sánh giữa rosuvastatin với từng thuốc atorvastatin, simvastatin và pravastatin.

880-1

Hình 1: Tỉ lệ phần trăm giảm LDL sau 6 tuần ở các nhánh điều trị, so sánh giữa rosuvastatin (10-80 mg) với atorvastatin (10-80 mg), simvastatin (10-80 mg) và pravastatin (10-40 mg).

Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL theo NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) là 82-89% với rosuvastatin 10-40 mg và 69-85% với atorvastatin 10-80 mg. Xét về tác động trên HDL, rosuvastatin tăng HDL trung bình từ 7,7% đến 9,6% trong khi các statin khác chỉ tăng HDL trung bình từ 2,1% đến 6,8%. Mức độ dung nạp thuốc tương tự ở tất cả các nhánh điều trị.

DISCOVERY (DIrect Statin COmparison of LDL-C Values: an Evaluation of Rosuvastatin TherapY) là một tập hợp nhiều nghiên cứu được thực hiện ở nhiều khu vực khác nhau trên thế giới (châu Âu, châu Á, châu Mỹ La tinh và Canada) so sánh tỉ lệ đạt mục tiêu LDL theo hướng dẫn 2003 của Châu Âu về phòng ngừa bệnh tim mạch của rosuvastatin 10 mg và atorvastatin 10 mg.  Kết quả DISCOVERY cho thấy ở tất cả các quốc gia được khảo sát, tỉ lệ đạt mục tiêu LDL khi dùng rosuvastatin 10 mg luôn cao hơn có ý nghĩa so với khi dùng atorvastatin 10 mg.3-8

Bên cạnh việc khảo sát hiệu quả của rosuvastatin ở những bệnh nhân tăng cholesterol nguyên phát, các tác giả GALAXY cũng chú ý đến hiệu quả của thuốc ở những đối tượng nguy cơ cao (đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc nguy cơ bị biến cố mạch vành nặng trong 10 năm tới > 20% theo thang điểm Framingham). Nghiên cứu ECLIPSE thực hiện ở những đối tượng này cho thấy ở các liều từ 10 đến 40 mg rosuvastatin giúp đạt mục tiêu LDL theo NCEP ATP III và theo hướng dẫn 2003 của Châu Âu nhiều hơn có ý nghĩa so với atorvastatin ở các liều từ 10 đến 80 mg.9 Trong nghiên cứu POLARIS cũng thực hiện trên những đối tượng này, rosuvastatin 40 mg giúp giảm LDL mạnh hơn và đạt mục tiêu LDL theo NCEP ATP III nhiều hơn so với atorvastatin 80 mg.10 Còn trong nghiên cứu MERCURY (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin TherapY), rosuvastatin 10 mg có hiệu quả cao hơn trong việc đạt mục tiêu LDL theo NCEP ATP III so với atorvastatin 10 và 20 mg, simvastatin 20 mg và pravastatin 40 mg ở những bệnh nhân nguy cơ cao có hoặc không có hội chứng chuyển hóa.11

LUNAR (Limiting UNder-treatment of lipids in ACS with Rosuvastatin) là một nghiên cứu thực hiện trên những đối tượng nguy cơ rất cao: bệnh nhân nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp trong 48 giờ đầu (n = 825).12 Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin 20 mg, rosuvastatin 40 mg hoặc atorvastatin 80 mg. Tiêu chí đánh giá chính là phần trăm giảm LDL sau 6-12 tuần điều trị. Kết quả LUNAR cho thấy rosuvastatin 40 mg hạ LDL mạnh hơn atorvastatin 80 mg (46,8% so với 42,7%, p = 0,02). Hiệu quả hạ LDL của rosuvastatin 20 mg tương đương hiệu quả này của atorvastatin 80 mg. Nhóm nghiên cứu còn ghi nhận HDL ở cả 2 nhóm rosuvastatin 40 mg và rosuvastatin 20 mg đều tăng nhiều hơn so với ở nhóm atorvastatin 80 mg. Mức giảm hsCRP ở 3 nhóm tương đương nhau.

Nghiên cứu CENTAURUS (Comparison of the Effects Noted in The ApoB/apoA-1 ratio Using Rosuvastatin or atorvastatin in patients with acUte coronary Syndrome) cũng được thực hiện trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, với tiêu chí đánh giá chính là thay đổi tỉ lệ apolipoprotein B /apolipoprotein A-1 (apo B /apo A-1) sau 1-3 tháng điều trị bằng rosuvastatin 20 mg hoặc atorvastatin 80 mg. Kết quả CENTAURUS cho thấy sau 1 tháng điều trị mức giảm apo B /apo A-1 ở nhóm rosuvastatin 20 mg cao hơn so với ở nhóm atorvastatin 80 mg (-44,4% so với -42,9%, p = 0,02), tuy nhiên sau 3 tháng điều trị mức giảm apo B /apo A-1 ở 2 nhóm ngang nhau (cùng là -44,4%).13

Ở những chủng tộc không phải da trắng, rosuvastatin có hiệu quả và tính an toàn như thế nào so với atorvastatin là một câu hỏi được nhóm nghiên cứu GALAXY rất quan tâm. Ba nghiên cứu ARIES (African American Rosuvastatin Investigation of Efficacy and Safety), IRIS (Investigation of Rosuvastatin In South Asians) và STARSHIP (Study Assessing Rosuvastatin in Hispanic Population) được thiết kế nhằm tìm lời giải đáp cho câu hỏi này. Kết quả 3 nghiên cứu này cho thấy ở người Mỹ gốc Phi, gốc Nam Á và gốc Mỹ La tinh, rosuvastatin có hiệu quả hạ LDL cao hơn atorvastatin với cùng liều dùng và 2 thuốc được dung nạp tương đương nhau (bảng 1).14-16

Nói tóm lại, từ chùm nghiên cứu thuộc GALAXY này có thể rút ra kết luận như sau: Trong số các statin đang lưu hành, rosuvastatin có hiệu quả hạ LDL mạnh nhất ở nhiều đối tượng khác nhau (tăng cholesterol đơn thuần, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, hội chứng mạch vành cấp, các chủng tộc khác nhau). Rosuvastatin cũng cải thiện các chỉ số lipid máu khác như HDL (tăng HDL mạnh hơn so với atorvastatin), TG, apo B, apo A-1 và có tác dụng tích cực trên chỉ dấu viêm (hsCRP).

Bảng 1: Các nghiên cứu so sánh hiệu quả và tính an toàn của rosuvastatin và atorvastatin ở các chủng tộc không phải da trắng.

Nghiên cứu

Đối tượng

So sánh

Kết quả

ARIES14

774 người Mỹ gốc Phi có LDL 160-300 mg/dl và TG < 400 mg/dl

Rosuvastatin 10-20 mg vs atorvastatin 10-20 mg (6 tuần)

So với liều tương đương atorvastatin, rosuvastatin hạ LDL, cholesterol toàn phần và apolipoprotein B mạnh hơn. Dung nạp thuốc ở các nhóm tương đương nhau.

IRIS15

740 người Mỹ và Canada gốc Nam Á, trong đó 485 người có nguy cơ cao

Rosuvastatin 10-20 mg vs atorvastatin 10-20 mg (6 tuần)

LDL giảm 45% với rosuvastatin 10 mg và 40% với atorvastatin 10 mg (p = 0,002), giảm 50% với rosuvastatin 20 mg và 47% với atorvastatin 20 mg. Tỉ lệ tăng CK, ALT và xuất hiện đạm niệu ở các nhóm tương đương nhau.

STARSHIP16

696 người Mỹ gốc Mỹ La tinh có LDL 130-300 mg/dl và TG < 400 mg/dl

Rosuvastatin 10-20 mg vs atorvastatin 10-20 mg (6 tuần)

LDL giảm 45% với rosuvastatin 10 mg và 36% với atorvastatin 10 mg (p < 0,0001), giảm 50% với rosuvastatin 20 mg và 42% với atorvastatin 20 mg. Tỉ lệ tác dụng phụ ở các nhóm tương đương nhau.

Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tiến triển của xơ vữa động mạch:

Trong chùm nghiên cứu này có 3 nghiên cứu ASTEROID, COSMOS và SATURN đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tiến triển của xơ vữa động mạch trong động mạch vành (với công cụ đánh giá là siêu âm nội mạch) và 2 nghiên cứu METEOR và ORION đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tiến triển của xơ vữa động mạch tại động mạch cảnh.

ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) là một nghiên cứu can thiệp mở thực hiện trên những người tuổi ≥ 18 được lên chương trình chụp mạch vành do có chỉ định lâm sàng (đau thắt ngực hoặc nghiệm pháp gắng sức bất thường). Tất cả bệnh nhân được cho dùng rosuvastatin 40 mg/ngày và được khảo sát mạch vành bằng siêu âm nội mạch lúc mới vào nghiên cứu và sau 24 tháng điều trị. Đoạn động mạch vành được khảo sát phải chưa từng được nong/đặt stent và không được hẹp hơn 50% trên một chiều dài tối thiểu 40 mm. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi phần trăm thể tích mảng xơ vữa (Percent atheroma volume – PAV) và thay đổi thể tích mảng xơ vữa ở đoạn 10 mm mà tại đó mảng xơ vữa có thể tích lớn nhất lúc ban đầu. Có 349 bệnh nhân được khảo sát bằng siêu âm nội mạch đủ 2 lần (ban đầu và sau 24 tháng). Kết quả ASTEROID cho thấy sau 2 năm điều trị bằng rosuvastatin 40 mg/ngày LDL trung bình giảm từ 130,4 mg/dl xuống 60,8 mg/dl (p < 0,001). PAV trung bình giảm 0,98%, PAV trung vị giảm 0,79% (KTC 97,5%: 0,53% đến 1,21%) (p < 0,001 so với ban đầu). Thể tích trung vị mảng xơ vữa ở đoạn 10 mm bị tổn thương nhiều nhất lúc ban đầu giảm 5,6 mm3 (KTC 97,5%: 4,0 đến 6,8 mm3) (p < 0,001 so với ban đầu). Dựa trên thay đổi PAV có 63,6% bệnh nhân có thoái triển của mảng xơ vữa và 36,4% có tiến triển của mảng xơ vữa.17 ASTEROID là nghiên cứu đầu tiên chứng minh là có thể không những chặn đứng sự tiến triển mà còn có thể gây thoái triển mảng xơ vữa bên trong động mạch vành với một statin có hiệu lực giảm LDL mạnh. Trong nghiên cứu COSMOS (Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects) thực hiện trên 214 bệnh nhân người Nhật, rosuvastatin được dùng với liều thấp hơn so với liều dùng trong ASTEROID ( ≤ 20 mg/ngày). Dù vậy, thể tích trung bình của mảng xơ vữa trong động mạch vành của bệnh nhân sau 76 tuần điều trị cũng giảm có ý nghĩa so với ban đầu (mức giảm 5,1%, p < 0,0001).18

SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi thực hiện trên 1039 người bệnh mạch vành có một đoạn động mạch vành hẹp dưới 50% (là vị trí được khảo sát bằng siêu âm nội mạch). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin 40 mg/ngày hoặc atorvastatin 80 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi PAV sau 104 tuần điều trị. Kết quả SATURN cho thấy sau 104 tuần PAV giảm có ý nghĩa ở cả 2 nhóm: 0,99% ở nhóm dùng atorvastatin và 1,22% ở nhóm dùng rosuvastatin (so sánh giữa 2 nhóm: p = 0,17). Tổng thể tích mảng xơ vữa giảm nhiều hơn ở nhóm dùng rosuvastatin (6,39 mm3 so với 4,42 mm3 ở nhóm dùng atorvastatin, p = 0,01). Dựa trên thay đổi PAV có 68,5% bệnh nhân dùng rosuvastatin và 63,2% bệnh nhân dùng atorvastatin có thoái triển của mảng xơ vữa.19 Nghiên cứu SATURN một lần nữa khẳng định khả năng gây thoái triển mảng xơ vữa trong động mạch vành với liệu pháp statin tích cực.

METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi thực hiện trên 984 người trưởng thành tuổi trung bình 57, có nguy cơ bị biến cố mạch vành nặng trong 10 năm tới < 10% theo thang điểm Framingham, có dày nhẹ thành động mạch cảnh (bề dày lớp áo trong-áo giữa động mạch cảnh – Carotid intima-media thickness, viết tắt CIMT, trong khoảng 1,2 đến < 3,5 mm) và LDL trung bình 154 mg/dl. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin 40 mg/ngày hoặc placebo, theo dõi trong 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính là vận tốc thay đổi CIMT tối đa đo tại 12 vị trí trên động mạch cảnh (đo bằng siêu âm B-mode). Kết quả METEOR cho thấy vận tốc thay đổi CIMT tối đa đo tại 12 vị trí là -0,0014 mm/năm ở nhóm rosuvastatin và +0,0131 mm/năm ở nhóm placebo (khác biệt rất có ý nghĩa với p < 0,001). Hình 2 biểu diễn thay đổi theo thời gian của CIMT tối đa đo tại 12 vị trí của 2 nhóm rosuvastatin và placebo.20 Nghiên cứu METEOR chứng tỏ có thể làm chậm sự tiến triển của xơ vữa động mạch tại động mạch cảnh ở những đối tượng nguy cơ thấp có xơ vữa động mạch dưới mức lâm sàng.

Ngoài METEOR còn có nghiên cứu ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation) thực hiện trên 33 bệnh nhân hẹp động mạch cảnh không triệu chứng (mức hẹp 16-79% đo bằng siêu âm) đánh giá ảnh hưởng của điều trị bằng rosuvastatin 5-40 mg/ngày trên kích thước và thành phần của mảng xơ vữa động mạch cảnh (với công cụ đánh giá là hình ảnh cộng hưởng từ). Kết quả ORION cho thấy điều trị bằng rosuvastatin không giảm thể tích mảng xơ vữa nhưng giảm có ý nghĩa lõi hoại tử giàu lipid bên trong mảng (mức giảm 41,4%, p = 0,005).21

880-2

Hình 2: Thay đổi theo thời gian của CIMT tối đa đo tại 12 vị trí động mạch cảnh của 2 nhóm rosuvastatin (đường đậm phía dưới) và placebo (đường ngắt quãng ở trên) trong nghiên cứu METEOR (vùng xám quanh các đường thẳng biểu diễn khoảng tin cậy 95%).

Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tử vong-biến cố tim mạch:

Có 3 nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của rosuvastatin trên tử vong-biến cố tim mạch là CORONA, AURORA và JUPITER. Nghiên cứu CORONA (Controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 5011 bệnh nhân tuổi ≥ 60, suy tim tâm thu do nguyên nhân thiếu máu cục bộ (mức độ suy tim là NYHA III-IV với phân suất tống máu thất trái ≤ 40% hoặc NYHA II với phân suất tống máu thất trái ≤ 35%) và đang được điều trị nội khoa tối ưu. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin 10 mg/ngày hoặc placebo, thời gian theo dõi trung vị 32,8 tháng. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết và đột quị không chết. Kết quả CORONA cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm rosuvastatin và placebo khác biệt không có ý nghĩa (tỉ số nguy cơ 0,92; P = 0,12).22 Trong CORONA đa số các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là chết do nguyên nhân tim mạch (nhồi máu cơ tim không chết và đột quị không chết chiếm tỉ lệ nhỏ) và đa số các trường hợp chết do nguyên nhân tim mạch là đột tử hoặc chết vì suy tim tăng nặng. Kết quả CORONA gợi ý là rosuvastatin, cũng như các statin khác, có lợi ích hạn chế trong ngăn ngừa đột tử và suy tim tăng nặng. Dù vậy trong kết quả CORONA có một điểm dương tính đáng ghi nhận, đó là số lần nhập viện do nguyên nhân tim mạch ở bệnh nhân dùng rosuvastatin ít hơn so với số lần này ở bệnh nhân dùng placebo (2193 so với 2564, p < 0,001).

AURORA (A study to evaluate the Use of ROsuvastatin in subjects in Regular hemodialysis: An Assessment of survival and cardiovascular events) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi thực hiện trên 2776 người bệnh thận mạn giai đoạn cuối tuổi từ 50 đến 80 (trung bình 64) đang lọc thận nhân tạo định kỳ từ ít nhất 3 tháng. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin 10 mg/ngày hoặc placebo, thời gian theo dõi trung vị 3,8 năm. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết và đột quị không chết. Kết quả AURORA cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm rosuvastatin và placebo khác biệt không có ý nghĩa (tỉ số nguy cơ 0,96; P = 0,59).23 Một số giả thuyết được đưa ra nhằm lý giải cho kết quả âm tính của AURORA: nghiên cứu không đủ độ mạnh thống kê, tỉ lệ bệnh nhân ngưng điều trị cao (gần 50%), cách chọn bệnh (chỉ chọn những bệnh nhân không được điều trị bằng statin trong vòng 6 tháng trước) và dùng tiêu chí đánh giá không phù hợp đối với những người bệnh thận mạn giai đoạn cuối phải lọc thận nhân tạo định kỳ.24 Đa số các biến cố tim mạch nặng gây chết hoặc không ở những người bệnh thận mạn phải lọc thận nhân tạo định kỳ là những biến cố loạn nhịp tim hoặc suy tim tiến triển chứ không phải là những biến cố liên quan với xơ vữa động mạch.25 Statin chỉ ngăn ngừa hữu hiệu các biến cố liên quan với xơ vữa động mạch, do đó nếu dùng tiêu chí đánh giá “chết do nguyên nhân tim mạch” thì việc không thấy được sự khác biệt giữa 2 nhóm có và không có dùng statin là điều dễ hiểu.

JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm được tiến hành tại 26 quốc gia ở Châu Âu, Bắc Mỹ, Mỹ La tinh và Nam Phi. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả giảm các biến cố tim mạch nặng của rosuvastatin so với placebo ở những người khỏe mạnh có LDL trong giới hạn bình thường và hsCRP cao. Tiêu chuẩn tuyển chọn vào nghiên cứu như sau: nam ≥ 50 tuổi hoặc nữ ≥ 60 tuổi, không có tiền sử bệnh tim mạch, có LDL < 130 mg/dl, hsCRP ≥ 2 mg/l và TG < 500 mg/dl. Những người tham gia được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin 20 mg/ngày hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, thủ thuật tái tưới máu động mạch và chết do nguyên nhân tim mạch. Tiêu chí đánh giá phụ gồm từng thành phần riêng rẽ của tiêu chí đánh giá chính và chết do mọi nguyên nhân. Tổng cộng có 17.802 người được phân ngẫu nhiên cho dùng rosuvastatin (n = 8901) hoặc placebo (n = 8901). Tỉ lệ nữ là 38,2%. LDL trung vị ban đầu là 108 mg/dl. CRP trung vị ban đầu là 4,2 mg/l ở nhóm rosuvastatin và 4,3 mg/l ở nhóm placebo. Thời gian theo dõi trung vị là 1,9 năm. Vào lúc chấm dứt nghiên cứu có 142 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra ở nhóm rosuvastatin so với 251 biến cố ở nhóm placebo. Tần suất biến cố là 0,77/100 người-năm ở nhóm rosuvastatin và 1,36/100 người-năm ở nhóm placebo (tỉ số nguy cơ 0,56; KTC 95% 0,46 đến 0,69; P < 0,00001). Theo ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier, số người cần điều trị bằng rosuvastatin trong 2 năm để ngăn ngừa một biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là 95. Điều trị bằng rosuvastatin giảm có ý nghĩa tất cả các thành phần của tiêu chí đánh giá chính (bảng 2). Điều trị bằng rosuvastatin cũng giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân (tỉ số nguy cơ 0,80; KTC 95% 0,67 đến 0,97; P = 0,02).26 Kết quả JUPITER đánh dấu một bước tiến quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, chứng tỏ liệu pháp statin mang lại lợi ích rất lớn cả cho những người có nguy cơ tim mạch nền thấp theo quan niệm trước đây.

Tính an toàn của rosuvastatin là một vấn đề được các nhà nghiên cứu đặc biệt quan tâm. Tổng kết số liệu từ gần 17.000 bệnh nhân tham gia vào chương trình nghiên cứu GALAXY cho thấy tần suất biến cố ngoại ý ở bệnh nhân dùng rosuvastatin không khác biệt so với bệnh nhân dùng các statin khác (atorvastatin, simvastatin, pravastatin).27

Bảng 2: Tần suất các biến cố (mỗi 100 người-năm theo dõi) trong nghiên cứu JUPITER.

Biến cố

Nhóm

rosuvastatin

Nhóm

placebo

Tỉ số nguy cơ

( KTC 95%)

Trị số p

TCĐG chính

0,77

1,36

0,56 (0,46-0,69)

< 0,00001

NMCT không chết

0,12

0,33

0,35 (0,22-0,58)

< 0,00001

NMCT nói chung

0,17

0,37

0,46 (0,30-0,70)

0,0002

Đột quị không chết

0,16

0,31

0,52 (0,33-0,80)

0,003

Đột quị nói chung

0,18

0,34

0,52 (0,34-0,79)

0,002

Tái tưới máu

0,38

0,71

0,54 (0,41-0,72)

< 0,0001

ĐTN không ổn định

0,09

0,14

0,59 (0,32-1,10)

0,09

Chết do mọi nguyên nhân

1,00

1,25

0,80 (0,67-0,97)

0,02

Ghi chú: TCĐG = tiêu chí đánh giá; NMCT = nhồi máu cơ tim; ĐTN = đau thắt ngực.

KẾT LUẬN

GALAXY là chương trình nghiên cứu đánh giá lợi ích của một thuốc nhóm statin có qui mô lớn nhất và tính chất bao quát nhất từ trước đến nay. Kết quả GALAXY đã đáp ứng kỳ vọng của nhóm nghiên cứu, giúp làm sáng tỏ nhiều câu hỏi quan trọng chưa có lời giải đáp về liệu pháp statin. Kết quả GALAXY chứng tỏ rosuvastatin: (1) giảm LDL mạnh nhất trong số các statin đang lưu hành và có ảnh hưởng thuận lợi trên các chỉ số lipid máu khác và chỉ dấu viêm; (2) ngăn chặn hữu hiệu sự tiến triển của xơ vữa động mạch (trong động mạch vành, động mạch cảnh); (3) là một công cụ quan trọng trong phòng ngừa tiên phát tử vong-biến cố tim mạch ở những người có tăng hsCRP và nguy cơ nền thấp theo quan niệm trước đây; (4) có tính an toàn giống các statin khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)  LUNAR examines cholesterol-lowering effects of CRESTOR® (rosuvastatin calcium) compared with atorvastatin in patients with acute coronary syndrome. http://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/Article/20120501-lunar-examines-cholesterollowering-effects-of-crestor

2)  Jones PH, Davidson MH, Stein EV, et al, for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160.

3)      Binbrek AS, Elis A, Al-Zaibag M, et al. Rosuvastatin versus atorvastatin in achieving lipid goals in patients at high risk for cardiovascular disease in clinical practice: a randomized, open-label, parallel-group, multicenter study (DISCOVERY Alpha Study). Curr Ther Res 2006; 67: 21-43.

4)      Bots AF, Kastelein JJ. Achieving lipid goals in real life: the Dutch DISCOVERY study. Int J Clin Pract 2005; 59: 1387-1394.

5)      Fonseca FA, Ruiz A, Cardona-Munoz EG, et al. The DISCOVERY PENTA study: a DIrect Statin COmparison of LDL-C Value – an Evaluation of Rosuvastatin therapY compared with atorvastatin. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1307-1315.

6)      Middleton A, Fuat A. Achieving lipid goals in real life: the DISCOVERY-UK study. Br J Cardiol 2006; 13: 72-76.

7)      Strandberg TE, Feely J, Sigurdsson EL, et al. Twelve-week, multicenter, randomized, open-label comparison of the effects of rosuvastatin 10 mg/d and atorvastatin 10 mg/d in high-risk adults: a DISCOVERY study. Clin Ther 2004; 26: 1821-1833.

8)      Zhu J-r, Tomlinson B, Ro YM, et al. A randomised study comparing the efficacy and safety of rosuvastatin with atorvastatin for achieving lipid goals in clinical practice in Asian patients at high risk of cardiovascular disease (DISCOVERY-Asia study). Curr Med Res Opin 2007; 23: 3055-3068.

9) Faergeman O, Hill L, Windler E, et al. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force-titrated in patients with primary hypercholesterolemia: results from the ECLIPSE study. Cardiology 2008;111:219-228.

10)  Leiter LA, Rosenson RS, Stein E, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia: results of the POLARIS study. Atherosclerosis 2007;194:e154-164.

11)  Stender S, Schuster H, Barter P, et al. Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial. Diabetes Obes Metab 2005;7:430-438.

12)  Pitt B, Loscalzo J, Monyak J, et al. Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study). Am J Cardiol 2012;109:1239-1246.

13)  Lablanche JM, Leone A, Merkely B, et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in reducing apolipoprotein B/apolipoprotein A-1 ratio in patients with acute coronary syndrome: Results of the CENTAURUS study. Arch Cardiovasc Dis 2010;103:160-169.

14)  Ferdinand KC, Clark LT, Watson KE, et al. Comparison of efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin in African-American patients in a six-week trial. Am J Cardiol 2006;97:229-235.

15)  Deedwania PC, Gupta M, Stein M, et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in South-Asian patients at risk of coronary heart disease (from the IRIS Trial). Am J Cardiol 2007;99:1538-1543.

16)  Lloret R, Ycas J, Stein M, et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in Hispanic-Americans with hypercholesterolemia (from the STARSHIP trial). Am J Cardiol 2006;98:768-773.

17)  Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556-1565.

18)  Takayama T, Hiro T, Yamagishi M, et al. Effect of rosuvastatin on coronary atheroma in stable coronary artery disease: Multicenter Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects (COSMOS). Circ J 2009;73:2110-2117.

19)  Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365:2078-2087.

20)  Crouse III JR, Raichlen JS, Riley WA, et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-1353.

21)  Underhill HR, Yuan C, Zhao XQ, et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high-resolution magnetic resonance imaging trial. Am Heart J 2008;155:584.e1-8.

22)  Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248-2261.

23)  Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-1407.

24)  Strippoli GFM, Craig JC. Sunset for statins after AURORA? N Engl J Med 2009;360:1455-1457.

25)  Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000;356:147-152.

26)  Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.

Shepherd J, Vidt VG, Miller E, et al. Safety of rosuvastatin: update on 16.876 rosuvastatin-treated patients in a multinational clinical trial program. Cardiology 2007; 107: 433-443.