Điều trị kết hợp thuốc hạ áp tối ưu

0
773
Trong ba thập kỷ qua, bằng chứng khoa học cho thấy việc kiểm soát huyết áp tối ưu làm giảm rõ rệt tử suất và bệnh suất tim mạch1. Bất chấp những bằng chứng mạnh mẽ về lợi ích của việc hạ huyết áp, kiểm soát huyết áp trên những bệnh nhân điều trị

Massimo Volpe 1,2

Giuliano Tocci 2

Sami A. Omar 3
1.Trưởng phân khoa Tim mạch, Khoa Y học lâm sàng và Y học phân tử, trường Y, Đại học Rome Sapienza, Bệnh viện SantAndrea, Rome
2.IRCCS Neuromed, Pozzilli (IS), Ý
3.Bệnh viện St Thomas, Đại học Kings college, Luân Đôn, Anh
Biên dịch: BS. PHAN QUỐC HUY
Trường ĐH Y Dược TP.HCM
Giới thiệu

Trong ba thập kỷ qua, bằng chứng khoa học cho thấy việc kiểm soát huyết áp tối ưu làm giảm rõ rệt tử suất và bệnh suất tim mạch1. Bất chấp những bằng chứng mạnh mẽ về lợi ích của việc hạ huyết áp, kiểm soát huyết áp trên những bệnh nhân điều trị tăng huyết áp vẫn chưa được tối ưu hóa trên thế giới2,3.Thêm vào đó, tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp được chẩn đoán và điều trị vẫn không thay đổi lớn qua hai thập kỷ4. Nhiều yếu tố có thể lý giải điều này, bao gồm sự khác biệt về mức độ thuận tiện đến cơ sở y tế5,6, thái độ của các nhà lâm sàng đối với tăng huyết áp7,8, việc đo huyết áp không chính xác9, và việc không dùng đủ thuốc hạ áp hoặc dùng thuốc không đủ liều trong đơn trị liệu cũng như trong điều trị kết hợp thuốc10,11.

Để xem xét những vấn đề này, bài báo sẽ không bàn luận về những tác động trên sức khỏe của yếu tố kinh tế xã hội hay kỹ thuật đo huyết áp.Thay vào đó, bài báo sẽ cố gắng lý giải tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp sớm và điều trị kết hợp thuốc sẽ là kiểu mẫu mới trong điều trị tăng huyết áp hiện đại.

Tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp

Các khuyến cáo hiện tại từ những hướng dẫn quốc tế nhấn mạnh sự cần thiết phải đạt mục tiêu huyết áp (HA) sớm nhất có thể trên tất cả bệnh nhân tăng huyết áp (THA)1,12,13. Tuy nhiên, các ngưỡng HA có thể thay đổi tùy thuộc vào tổng các nguy cơ tim mạch của từng bệnh nhân. Các nguy cơ tim mạch sẽ ảnh hưởng việc quyết định mục tiêu HA, mức độ quyết liệt trong việc theo đuổi mục tiêu và việc lựa chọn nhóm thuốc/liều thuốc hạ HA để đạt mục tiêu đó. Khi điều trị bệnh nhân THA nguy cơ thấp, mục tiêu sẽ là giảm HA tâm thu dưới 140mmHg và HA tâm trương dưới 90 mmHg.

Tuy nhiên, trên bệnh nhân có đái tháo đường, bệnh thận, bệnh mạch máu não và khả năng bệnh mạch vành, mục tiêu HA thậm chí tích cực hơn với HA tâm thu dưới 130mmHg và HA tâm trương dưới 80mmHg, nếu bệnh nhân dung nạp được và không có chống chỉ định. Mặc dù các hướng dẫn cũng nhận ra khả năng xảy ra hiện tượng điểm uốn J, khi mà hạ HA quá nhiều (chủ yếu là HA tâm thu) có thể làm tăng tần suất mới mắc của biến cố mạch vành đặc biệt trên những người có tiền sử dòng chảy mạch vành không tốt hoặc đã được chẩn đoán xơ vữa mạch vành, mục tiêu HA thấp hơn vẫn được tiếp tục theo đuổi nếu bệnh nhân dung nạp được14.

Các chiến lược điều trị
Chiến lược điều trị hạ HA có thể được chia thành 2 nhóm lớn, các can thiệp không dùng thuốc và dùng thuốc. Chọn lựa giữa 2 nhóm dựa vào tổng các nguy cơ tim mạch của từng bệnh nhân hơn là trị số HA. Bất kể tổng các nguy cơ tim mạch của bệnh nhân như thế nào, điều trị dùng thuốc luôn luôn nên kèm các can thiệp không dùng thuốc về các thói quen sinh hoạt, để đạt được mục tiêu HA theo khuyến cáo nhanh và ổn định.
Chiến lược điều trị không dùng thuốc
Các biện pháp không dùng thuốc được khuyến khích trên tất cả bệnh nhân THA trừ khi chống chỉ định (như là không thể hoạt động thể lực, rối loạn sinh lý, rối loạn tâm thần) để hạ trị số HA, đây được xem là cách tiếp cận ban đầu cũng như là công cụ hỗ trợ trong điều trị bệnh nhân THA. Các biện pháp này gồm ngưng hút thuốc lá, uống rượu vừa phải, tiết chế muối, điều chỉnh chế độ ăn, giảm cân và hoạt động thể lực15. Mặc dù sự thành công của các biện pháp này thay đổi tùy bệnh nhân và sự theo đuổi mục tiêu điều trị giảm dần theo thời gian16, chúng vẫn nên được áp dụng vào điều trị của tất cả bệnh nhân THA và những bệnh nhân HA bình thường cao kèm yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch.

Lời khuyên điều chỉnh lối sống nên đi kèm sự hỗ trợ cần thiết và giáo dục đầy đủ về cách thay đổi thói quen hiện tại. Bệnh nhân cần được theo dõi đều đặn vì 2 lý do. Lý do đầu tiên là để nhắc lại và củng cố các lời khuyên về thay đổi lối sống qua thời gian. Lý do thứ hai là HA phải được theo dõi đều đặn để việc điều trị dùng thuốc bắt đầu khi thích hợp trước khi tổn hại tim mạch xảy ra.

Chiến lược điều trị dùng thuốc
Chiến lược dùng thuốc có thể áp dụng trên bệnh nhân THA độ I trở lên. Hơn nữa, thuốc cũng nên được cân nhắc trên bệnh nhân HA bình thường cao và nguy cơ tim mạch cao như là có kèm đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh thận.

Có 5 nhóm thuốc hạ áp chính, tất cả đã được chứng minh làm hạ HA và cải thiện dự hậu tim mạch trên bệnh nhân THA, không phụ thuộc tuổi, giới, có hay không có đái tháo đường hay bệnh đi kèm khác17,18. Các nhóm này gồm ức chế men chuyển (ACEI: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor), ức chế thụ thể Angiotensin (ARB : Angiotensin Receptor Blocker), ức chế beta giao cảm (BB : β-adrenergic Blocker), ức chế kênh canxi (CCB: Calcium Channel Blocker) và lợi tiểu Thiazide. Tất cả đều có thể là lựa chọn đầu tay cho điều trị THA; tuy nhiên, cần xem xét sự hiện diện các bệnh lý khác có thể hướng đến nhóm thuốc này hơn là nhóm thuốc khác, xem xét các tác dụng phụ và tương tác thuốc có thể xảy ra, liều thuốc và tác động trên tuân trị, xem xét chi phí và các điều trị thành công/ thất bại trước đây.

Đơn trị liệu hay kết hợp thuốc
Sự ổn định của HA được điều hòa bằng một số cơ chế sinh lý hoạt động ở những mức độ khác nhau tùy theo bệnh nhân. Có lẽ không ngạc nhiên khi đơn trị liệu nếu chỉ tác động trên một cơ chế sinh lý riêng biệt nào đó có thể không đạt được mục tiêu HA khuyến cáo trên phần lớn bệnh nhân điều trị THA bởi sự hoạt hóa các cơ chế bù trừ. Một ví dụ cho điều này là sự tăng nhịp tim do hoạt hóa thần kinh giao cảm và phóng thích catecholamine sau dùng Nifedipine tác dụng ngắn19. Một ví dụ khác là hiện tượng thoát ức chế của men chuyển khi điều trị hạ áp lâu dài bằng ACEI.

Để vượt qua hạn chế của đơn trị liệu, xem xét hiệu quả có lợi của việc kiểm soát HA nhanh và sớm (VALUE, ASCOT, RAPID, INCLUSIVE, ACCELERATE), có thể tăng liều thuốc hạ áp dần dần đến liều khuyến cáo cao nhất hay thử điều trị tuần tự từng bước20. Tuy nhiên, một phân tích gộp mới đây gồm 42 thử nghiệm lâm sàng cho thấy cách tiếp cận điều trị này có thể chưa là cách thức tối ưu để đạt mục tiêu HA. Phân tích gộp này so sánh điều trị kết hợp thuốc với tăng liều gấp đôi thuốc đơn trị liệu và phát hiện ra điều trị kết hợp thuốc hiệu quả hơn trong kiểm soát HA21. Thêm vào đó, cần nhớ rằng khi xem xét về tác dụng phụ, sẽ có lợi ích cộng thêm khi điều trị kết hợp nhiều thuốc liều thấp so với đơn trị liệu liều cao.

Ví dụ, phối hợp Telmisartan + Amlodipine làm giảm xuất hiện phù mắt cá chân22. Theo như đường cong đáp ứng liều, liều tăng càng cao, cửa sổ điều trị trở nên càng hẹp và tác dụng phụ càng trở nên nổi bật. Vì vậy, điều trị kết hợp thuốc có thể cải thiện hiệu quả hạ áp và giảm tác dụng phụ phụ thuộc liều.

Trên cơ sở đó, đơn trị liệu đã được chấp nhận rộng rãi là không đủ để đạt HA mục tiêu trong dài hạn; cũng vậy, các thầy thuốc đã thực hành điều trị THA có khuynh hướng dùng điều trị phối hợp đầu tay để điều trị THA. Những thử nghiệm lâm sàng lớn, ngẫu nhiên, có đối chứng như là LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction trial)23, ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial)24, ASCOT ( the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial)25 luôn cho thấy nhu cầu điều trị kết hợp thuốc để đạt mục tiêu HA khuyến cáo.

Ví dụ, trong thử nghiệm LIFE, hơn 90% bệnh nhân cần kết hợp thuốc để đạt mục tiêu HA; trong thử nghiệm ALLHAT, chỉ 26% bệnh nhân đơn trị liệu, trong khi trong thử nghiệm ASCOT, 86% bệnh nhân nhóm Amlodipine và 90% bệnh nhân nhóm Atenolol phải kết hợp thuốc vào thời điểm kết thúc thử nghiệm. Khuynh hướng điều trị kết hợp thuốc cũng thấy trong các thử nghiệm THA trước đây26 và nghiên cứu dịch tễ học3. Tuy nhiên gần đây thử nghiệm ACCOMPLISH (the Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) lần đầu tiên cho thấy hiệu quả ích lợi của điều trị kết hợp thuốc đầu tay trong việc làm giảm tần suất mới mắc của các biến cố tim mạch-chủ yếu là đột quỵ- trên bệnh nhân THA nguy cơ cao. Thật vậy, trong thử nghiệm này bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào điều trị kết hợp thuốc từ đầu bằng ACEI (benazepril) với lợi tiểu thiazide hoặc CCB. Với mức giảm HA khác biệt giữa 2 nhóm điều trị, kết cục tiên phát và thứ phát giảm rõ rệt trên bệnh nhân dùng ACEI + CCB so với bệnh nhân dùng ACEI + lợi tiểu.

Điều trị kết hợp thuốc được khuyến cáo như điều trị hạ áp khởi đầu trên bệnh nhân THA giai đoạn 2 – 3, bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao/ rất cao, hoặc bệnh nhân cần kiểm soát HA sớm và chặt chẽ. Hơn thế nữa, viên thuốc phối hợp cũng được khuyến cáo, nếu có thể, để giúp tuân thủ điều trị, mặc dù vấn đề này vẫn còn bàn cãi10,26. Tuân thủ điều trị vẫn là yếu tố chính làm THA không được kiểm soát. Mới đây, Bunker và cộng sự27 cho thấy ở một phòng khám THA đại diện, hơn một nửa bệnh nhân được chuyển đi để điều trị THA kháng trị có những vấn đề liên quan đến tuân thủ điều trị. Điều này được chứng minh bằng đáp ứng HA nằm trong giới hạn mục tiêu khi trực tiếp theo dõi việc dùng thuốc. Vì thế có khả năng việc dùng viên thuốc phối hợp một cách rộng rãi sẽ giúp kiểm soát HA tốt hơn trong thực hành lâm sàng, chủ yếu nhờ cải thiện tuân thủ điều trị với các thuốc điều trị hạ áp được kê toa26. Thật vậy, một phân tích gộp21,27 mới đây cho thấy tuân trị cũng như sự gắn kết với điều trị tốt hơn ở nhóm thuốc phối hợp liều cố định so với phối hợp thuốc tự do, về hiệu quả hạ mức HA cả tâm thu và tâm trương, và về khả năng bình thường hóa HA giữa hai nhóm điều trị.

Hiện tại thật khó để chắc chắn là do cơ chế dược lý phối hợp hay do sự kiểm soát HA chặt chẽ là nguyên nhân chính cho lợi ích của điều trị kết hợp thuốc28. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, điều trị viên thuốc phối hợp chắc chắn tốt hơn từng thành phần của nó29-31 và hiệu quả cũng thấy trên bệnh nhân đái tháo đường hoặc hội chứng chuyển hóa32-34. Hơn nữa, điều trị kết hợp thuốc cũng đạt mục tiêu HA nhanh hơn34.

Mặc dù thiếu bằng chứng chắc chắn ủng hộ kiểm soát HA sớm và chặt chẽ, những quan sát gián tiếp từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cho thấy điều trị HA chặt chẽ sớm có thể liên quan với dự hậu tim mạch lâu dài có lợi24,25,35. Trong ALLHAT, hiệu quả lợi ích trên đột quị liên quan đến việc kiểm soát HA sớm trong vòng 6 tháng đầu của điều trị hạ áp. Trong thử nghiệm VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), tần suất mới mắc của nhồi máu cơ tim và đột quị thấp hơn ở nhóm Amlodipine một phần là do kiểm soát HA sớm hơn vào tháng 1 và 6 so với nhóm Valsartan.

Hơn nữa, trong ASCOT-BPLA (Blood Pressure Lowering Arm), sự khác biệt về dự hậu tim mạch cũng liên quan với việc hạ áp tốt hơn và sớm hơn trong năm đầu ở nhóm Amlodipine so với nhóm Atenolol. Những kết quả này thống nhất với giả thuyết rằng kiểm soát HA nhanh trong vòng 6 tháng, lý tưởng là trong vòng 1-3 tháng cho dự hậu tim mạch tốt hơn36. Vì điều trị đơn trị liệu tuần tự từng bước20 hay việc phối hợp thêm thuốc không thể đạt mục tiêu HA nhanh và hiệu quả, đặc biệt trên vài phân nhóm bệnh nhân THA như là đái tháo đường hoặc bệnh thận, điều trị kết hợp thuốc cố định liều có vai trò rất quan trọng để kiểm soát HA như trong nghiên cứu ACCOMPLISH, mục tiêu HA đạt trên 73% bệnh nhân trong vòng 6 tháng bắt đầu điều trị hạ áp bằng viên thuốc phối hợp37.

PHỐI HỢP NÀO
Ở một mức độ nào đó, hiểu biết cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến sự khởi đầu và tiến triển của con số HA cao có thể dự đoán hiệu quả dược lý của điều trị kết hợp thuốc. Cụ thể, một số kết hợp thuốc có thể dùng trên tất cả bệnh nhân tăng HA, số khác phù hợp cho vài phân nhóm bệnh nhân THA đặc biệt theo một số các chỉ định bắt buộc.
Ức chế men chuyển/ Ức chế thụ thể (ACEI/ARB) và lợi tiểu
Các điều trị phối hợp dựa trên ACEI và ARB có thể ngăn chặn tác động có hại của sự hoạt hóa bất thường hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) và đã được chứng minh làm giảm mức HA, giảm tử suất và bệnh suất tim mạch trong nhiều bối cảnh lâm sàng khác nhau. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng luôn cho thấy khả năng giảm tần suất mới mắc và nguy cơ tái phát của các biến chứng tim mạch chính, bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quị, suy tim và tử vong tim mạch, trên bệnh nhân THA, đái tháo đường, dầy thất trái, rối loạn chức năng thất trái, bệnh mạch vành, bệnh thận, suy tim sung huyết.

Các thuốc này được phối hợp với lợi tiểu an toàn và hiệu quả, chủ yếu là lợi tiểu Thiazide (thậm chí với lợi tiểu quai và Indapamide), cả trong phối hợp liều cố định hay tự do. Bằng chứng mới đây cho thấy hiệu quả hạ áp của phối hợp thuốc ACEI/ARB + CCB (chủ yếu là Amlodipine) hoặc lợi tiểu. Hiện tại chỉ có một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy hiệu quả của ACEI + CCB làm giảm tử vong tim mạch (ACCOMPLISH).

Tuy nhiên chưa có bằng chứng cho điều trị phối hợp ARB + CCB. Thêm vào đó, ngoài hiệu quả hạ áp của thuốc, cả ACEI và ARB đều cho thấy làm giảm tiến triển hoặc thúc đẩy thoái triển tất cả tổn thương cơ quan đích liên quan đến THA. Về mặt dung nạp thuốc, các ARB được xem là dung nạp tốt hơn ACEI trên bệnh nhân THA, đái tháo đường hoặc nguy cơ tim mạch cao38.

Về vấn đề này, các phân tích gộp38 mới đây gồm tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng khẳng định tính dung nạp tốt hơn của các thuốc ức chế hệ RAA, chủ yếu là ARB, so với các nhóm thuốc hạ áp khác, gồm ACEI, CCB, BB và lợi tiểu. Chú ý rằng không dụng nạp ACEI có thể xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào sau điều trị. Ví dụ trong dân số nguy cơ cao của thử nghiệm ONTARGET (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), bệnh nhân không có tiền sử không dung nạp ACEI lúc khởi đầu đã bị không dung nạp và họ sau đó được đưa vào nghiên cứu TRANSCEND (the Telmisartan Randomised Assesment Study in Angiotensin converting Enzyme inhibitor intolerant subjects with Cardiovascular Disease). Ramipril đơn độc và kết hợp với Telmisartan liên quan đến tỉ lệ bỏ điều trị do tác dụng phụ cao hơn rõ rệt so với nhóm điều trị bằng Telmisartan, hầu hết là do ho và phù mạch.

Ức chế Canxi (CCB) và lợi tiểu
Phối hợp này hiện tại không được khuyến cáo là điều trị hạ áp đầu tay ở bệnh nhân THA. Đôi khi phối hợp với lợi tiểu được cho là có thể làm giảm phù ngoại biên do CCB. Có hai nguyên nhân sinh lý bệnh học giải thích tại sao đây không phải là chọn lựa đúng. Thứ nhất, phù ngoại biên do CCB là do giãn động mạch không kèm giãn tĩnh mạch. Điều này dẫn đến sự tăng chênh áp thủy tĩnh ở giường mao mạch, gây ra phù ngoại biên. Hiện tượng này không liên quan đến sự ứ dịch. Thêm vào đó, CCB, với tác dụng giãn tiểu động mạch đến ở thận, làm tăng độ lọc cầu thận cũng gây lợi niệu nhẹ.

Thứ hai hiệu quả hạ áp cộng thêm khi phối hợp CCB và lợi tiểu có vẻ ít, vì tác động của thuốc trên giãn mạch và giảm thể tích đều kích thích Renin dẫn đến sự hoạt hóa dễ dàng hệ RAA39. Kết quả một nghiên cứu quan sát cho thấy kết hợp này có nguy cơ tử vong tim mạch cao hơn các phối hợp khác40.

Thiazide và lợi tiểu tiết kiệm Kali
Báo cáo lần thứ 7 của JNC về Phòng ngừa, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị HA cao1 đã khuyến nghị dùng lợi tiểu Thiazide hoặc Thiazide-like đơn trị liệu hoặc trong điều trị kết hợp là điều trị đầu tay để hạ HA về mục tiêu nhanh và hiệu quả. Ý kiến này chủ yếu dựa vào một điều hầu như không đổi qua thời gian, rằng THA hầu hết không kiểm soát được ở các nước Bắc Mỹ, dẫn đến gánh nặng bệnh tim mạch tăng dần. Điều này cũng dựa trên số lượng lớn bằng chứng cho thấy hiệu quả của Thiazide ngăn ngừa biến cố tim mạch, chủ yếu bởi tác dụng hạ áp hiệu quả của thuốc18,24,41. Tuy nhiên, một bài tham luận4 mới đây đang xem xét lại vấn đề này và cho rằng lợi tiểu là một chọn lựa điều trị tiềm năng để hạ mức HA, chủ yếu trong điều trị kết hợp, khi xem xét nguy cơ cao phải dừng điều trị và tác dụng phụ liên quan đến thuốc.

Kết hợp Thiazide và lợi tiểu tiết kiệm Kali có hiệu quả trên những người THA có Renin thấp (như là người Afro-Caribean và người lớn tuổi), mặc dù những bệnh nhân này chỉ chiếm tỉ lệ thấp. Dự hậu tim mạch có lợi của kết hợp này được chứng tỏ trong thử nghiệm  MRC (Medical Research Council) ở người lớn tuổi42. Kết hợp này cũng giúp duy trì cân bằng Kali so với điều trị bằng Thiazide hay lợi tiểu quai. Tuy nhiên, cần chú ý là trong ALLHAT24, nhóm dùng lợi tiểu Thiazide-like Chlorthalidone có tần suất mới mắc đái tháo đường cao nhất, nên lợi ích lâm sàng của điều này vẫn còn chưa được giải quyết24,25,41,43.

Phối hợp với ức chế Beta (BB)
Điều trị phối hợp dựa trên BB hiện tại không được khuyến cáo là điều trị hạ áp đầu tay trên bệnh nhân THA. Một số chiến lược kết hợp thuốc có thể dựa trên thuốc này. Phối hợp BB + CCB là một chọn lựa hợp lý, vì sự hoạt hóa hệ RAA và thần kinh giao cảm liên quan CCB có thể giảm đi bằng cách dùng BB. Tất nhiên trên bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ, tác động kép làm giảm đau ngực rất hữu ích. Cũng hợp lý khi kết hợp BB với Thiazide vì sự tăng renin gắn liền với điều trị lợi tiểu có thể bị ngăn chặn bằng BB. Tuy nhiên, bằng chứng từ ASCOT25 cho thấy Atenolol và lợi tiểu có dự hậu tim mạch kém hơn và tần suất mới mắc đái tháo đường typ 2 cao hơn so với nhóm điều trị dựa trên Amlodipine. Thêm vào đó, nhóm Amlodipine làm giảm HA tốt hơn (2.7/1.7mmHg).

Lý do dự hậu tim mạch kém hơn ở nhóm BB có thể do tác động hạ HA trung tâm kém hơn. 44,45Hội THA Anh quốc (BHS : British Hypertension Society) vì thế chỉ khuyến cáo BB trong một phân nhóm bệnh nhân, và cũng không phải là điều trị khởi đầu. 46Bằng chứng của dự hậu kém hơn trong điều trị BB chủ yếu dựa trên kết quả từ Atenolol. Dữ liệu từ nhóm BB thế hệ mới hơn, như Nebivolol thì chưa rõ ràng.

Ức chế men chuyển/Ức chế thụ thể (ACEI/ARB) và ức chế canxi (CCB)
Phối hợp này là phối hợp được ứng dụng nhiều nhất cho số đông bệnh nhân THA có nguy cơ cộng thêm như là47 bệnh nhân kèm bệnh thận mạn, bệnh mạch vành, đái tháo đường typ 2, béo phì hoặc hội chứng chuyển hóa. Sự hoạt hóa hệ RAA bới CCB có thể được cân bằng nhờ đồng thời sử dụng ACEI hoặc ARB. Thêm vào đó, phù ngoại biên liên quan đến CCB có thể giảm đi nhờ cân bằng giãn động và tĩnh mạch có được bởi sự ức chế Angiotensine II lưu hành. Phối hợp này cũng được cho là có thể giữ tốt đường huyết và lipid máu, cải thiên chức năng nội mạc. giảm tiểu albumin vi lượng và kiểm soát HA 24h tốt hơn29,48,49.

Trong một nghiên cứu mù đôi phân tầng 4×4, 562 bệnh nhân THA giai đoạn 1-2 được chia ngẫu nhiên nhận giả dược, Telmisartan, Amlodipine hoặc cả 2 thuốc kết hợp trong 8 tuần. Vào thời điểm bắt đầu và kết thúc điều trị, HA bệnh nhân được đánh giá bằng Holter 24h; nghiên cứu cho thấy HA giảm rõ rệt hơn ở nhóm điều trị kết hợp so với đơn trị liệu từng thuốc. Với liều cao nhất được cho (Telmisartan 80mg và Amlodipine 10mg), giảm HA trung bình lần lượt là -11/-6.9 và -11.9/-6.9; khác biệt với sự giảm HA -22.4/-14.6 bởi kết hợp thuốc cùng liều như vậy29. Ở liều thấp hơn của thuốc cũng cho thấy điều này (hình 1).

Như đã đề cập, dữ liệu từ ASCOT cho thấy kết hợp ACEI + CCB cho dự hậu tim mạch tốt hơn so với kết hợp ACEI + lợi tiểu với mức độ giảm HA không khác biệt mấy. Một số giả thuyết sinh lý bệnh học đã được đưa ra để cố lý giải những lợi ích cộng thêm bởi sự kết hợp ACEI  + CCB, ngoài hiệu quả hạ áp của thuốc. Trong đó, một giả thuyết hữu ích có liên quan đến hiệu quả của thuốc làm giảm HA trung tâm44,51. Trong thử nghiệm ACCOMPLISH mới đây37, so sánh trực tiếp giữa ACEI + CCB và ACEI  + lợi tiểu cho thấy kiểm soát HA tốt hơn trong vòng 3 năm ở nhóm đầu (131.6/73.3mmHg  so với 132.5/74.4; một cách tương ứng, p<0.001).

Hơn nữa, nhóm ACEI + CCB có ít biến cố tim mạch hơn so với nhóm ACEI + lợi tiểu (9.6% sơ với 11.8%, p<0.001). Trong cả 2 nhóm, kiểm soát HA đều tốt hơn lúc bắt đầu (38% dưới 140/90 lúc khởi đầu và 75% lúc kết thúc thử nghiệm), chứng minh hiệu quả kiểm soát HA của điều trị kết hợp thuốc. Dự hậu tốt hơn ở nhóm ACEI + CCB có thể liên quan đến tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường cao hơn trong nghiên cứu ACCOMPLISH. Cũng có thể do 2 nhóm thuốc điều trị có ảnh hưởng khác nhau trên HA động mạch chủ trung tâm51.

881-1

Ức chế men chuyển và ức chế thụ thể (ACEI + ARB)

Kết hợp này hiện tại không được khuyến cáo như là điều trị hạ áp đầu tay ở bệnh nhân THA12. Điều này mới được khẳng định lại trong một tham luận52 của Hội THA Châu Âu (ESH), sau khi xem xét kết quả một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, chủ yếu là thử nghiệm ONTARGET, trong đó kết hợp thuốc này không giúp tăng thêm lợi ích tim mạch mà còn làm tăng nguy cơ tác dụng phụ và bỏ điều trị (chủ yếu sử dụng ACEI, Ramipril)  trên người có nguy cơ cao.

Tuy nhiên, cần biết rằng có ít bằng chứng kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của kết hợp thuốc này trên bệnh nhân THA nguyên phát. Một số bằng chứng cho thấy lợi ích tim mạch trên một số phân nhóm nguy cơ cao, như là bệnh nhân kèm bệnh thận giai đoạn cuối, bệnh mạch vành (VALIANT: VALsartan In Acute myocardio ìNarcTion; OPTIMAAL: Optimal Trial in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) và suy tim sung huyết nặng (VAL-Heft: the VALsartan Heart Failure trial; CHARM-Added: Candesartan in Heart Failure Asessment of Reduction in Mortality and Morbidity). Hơn thế nữa, kết quả tạm thời của nghiên cứu ALTITUDE, một thử nghiệm pha III có đối chứng đánh giá việc dùng Aliskiren thêm vào ACEI hoặc ARB trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có nguy cơ tim mạch cao, phải kết thúc sớm và được đánh giá bởi cả FDA (Food and Drugs Administration) và EMA (the European Medicines Agency). Phân tích sơ bộ cho thấy không có bằng chứng về lợi ích của việc thêm Aliskiren (so với giả dược) vào điều trị hạ áp tối ưu trên dân số nguy cơ cao này.

Kết hợp 3 thuốc ARB/CCB/ lợi tiểu thiazide

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mới đây đánh giá tính an toàn và hiệu quả của kết hợp 3 thuốc, chủ yếu là ARB+CCB+lợi tiểu thiazide ở những liều khác nhau, trong việc hạ mức HA của bệnh nhân THA nguyên phát các giai đoạn khác nhau, có hoặc không có yếu tố nguy cơ cộng thêm hay bệnh đi kèm. Trong một nghiên cứu nhãn mở, kết hợp Olmesartan/Amlodipine/HCTZ ở nhiều mức liều khác nhau có hiệu quả hạ HA trung bình dưới mục tiêu HA khuyến cáo trên 66.9% bệnh nhân THA trung bình-nặng vào tuần thứ 5253.

Hơn thế nữa, một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm so sánh hiệu quả hạ áp của kết hợp 3 thuốc Olmesartan, Amlodipine và HCTZ so với các kết hợp 2 thuốc (trong 3 thuốc này) trên bệnh nhân THA trung bình đến nặng, cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt HA mục tiêu dưới 140/90mmHg ở tuần thứ 12 là 69.9% ở nhóm kết hợp 3 thuốc và tỷ lệ lần lượt là 52.9%, 53.4% và 41.1% ở nhóm Olmesartan/Amlodipine 40/10mg, Olmesartan/HCTZ 40/25mg và Amlodipine/HCTZ 10/25mg (p<0.001)54.

Mới đây, trong nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở, điều chỉnh liều BP-CRUSH (Blood Pressure Control in All Subgroups with Hypertension), những bệnh nhân không kiểm soát được HA bằng đơn trị liệu được chuyển sang dùng kết hợp cố định liều Amlodipine/Olmesartan 5/20mg hoặc Olmesartan/Amlodipine/HCTZ 40/10/25mg. Thay đổi HA so với ban đầu trong thời gian chỉnh liều lần lượt là -14.2±0.4/-7.7±0.3 mmHg và -25.1±0.7/-13.7±0.4 mmHg55.

Mặc dù các hướng dẫn khuyến nghị điều trị kết hợp 3 thuốc như là chọn lựa cuối cùng trên bệnh nhân không đáp ứng với điều trị kết hợp 2 thuốc56, cần chú ý phân biệt HA thực sự kháng trị với điều trị 2 thuốc và HA cao do tuân trị kém.

Chỉ một số ít bệnh nhân điều trị phối hợp 2 thuốc đúng theo khuyến cáo của các hướng dẫn cũng như gắn kết với điều trị lại bị thất bại điều trị27. Chú ý rằng thất bại điều trị bởi tuân trị kém vẫn không thể giải quyết bằng điều trị kết hợp 3 thuốc và sẽ tệ hơn nếu lại thêm một thuốc mới nữa. Thêm vào đó, lợi tiểu là thuốc có sự gắn kết điều trị kém nhất trong tất cả các nhóm thuốc hạ áp57 và việc sử dụng lợi tiểu nên dành riêng cho những nhóm nhỏ bệnh nhân cần tác dụng lợi niệu như bệnh nhân suy tim và/hoặc bệnh thận mạn.

Hơn nữa, kết hợp thuốc ức chế hệ RAA tác dụng dài và CCB, như Telmisartan + Amlodipine, cho hiệu quả tương đương kết hợp thuốc ức chế hệ RAA tác dụng ngắn + CCB + lợi tiểu; và cũng chưa rõ là lợi ích của kết hợp thuốc ức chế hệ RAA + CCB có bị giảm đi hoặc thâm chí mất đi khi thêm lợi tiểu hay không, chưa xét đến những tác dụng của kết hợp thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế hệ RAA.

Ức chế trực tiếp Renin

Mới đây một cách tiếp cận rất mới để ức chế hệ RAA được đưa vào thực hành lâm sàng. Cách tiếp cận này hướng vào việc ức chế bước đầu tiên cũng là bước chậm nhất của dòng thác enzyme RAA, tức là sự sản sinh Angiotensin I từ tiền chất Angiotensinogen bởi Renin58. Ức chế hoạt động xúc tác của renin thông qua ức chế cạnh tranh dẫn đến ức chế toàn bộ dòng thác của hệ RAA58. Như vậy, thuốc DRI (Direct Renin Inhibitor) tác động thông qua sự ức chế những cơ chế bệnh học khác với ACEI và ARB và thuốc cũng ức chế gắn kết Renin/thụ thể renin, mặc dù chức năng chính xác của thụ thể renin chưa được làm rõ59,60. Việc sử dụng Aliskiren, một DRI, trong THA đã luôn cho thấy hiệu quả trên bệnh nhân, khi thuốc được thêm vào các nhóm hạ áp khác, như HCTZ61, CCB62, ACEI63 hay ARB64.

Tuy nhiên, chú ý là thuốc này khá yếu trong đơn trị liệu và tác động của thuốc trên tử suất và bệnh suất so sánh với các điều trị ức chế hệ RAA đã được khẳng định khác vẫn chưa được nghiên cứu. Cũng như không có bằng chứng về lợi ích trên dự hậu khi dùng DRI kết hợp với thuốc ức chế hệ RAA khác, thực sự, nghiên cứu ONTARGET cho rằng ức chế kép hệ RAA chỉ nên giới hạn trên vài phân nhóm bệnh nhân như bệnh nhân có kèm bệnh thận mạn tiến triển.

Kết luận

Kiểm soát HA nhanh, hiệu quả và bền vững là yếu tố bắt buộc để làm giảm tử suất và bệnh suất tim mạch chung. Mục tiêu HA tối ưu cần được điều chỉnh theo tổng hợp các nguy cơ tim mạch của mỗi cá nhân. Ngày nay có 5 nhóm thuốc hạ áp chính có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp. Có bằng chứng cho rằng điều trị bằng viên thuốc phối hợp sẽ tốt hơn vì kiểm soát HA nhanh và bền vững cũng như tuân trị tốt. Có nhiều cách kết hợp thuốc nhưng kết hợp thuốc dựa trên hệ RAA có vẻ mang đến lợi ích so với các kết hợp thuốc khác. Kết hợp lý tưởng với thuốc ức chế hệ RAA, tùy tình huống, có lẽ là CCB hoặc lợi tiểu. Trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cộng thêm, kết hợp thuốc ức chế hệ RAA và CCB nên được ưu tiên chọn lựa.

Tài liệu tham khảo: