Biến chứng tim mạch của các liệu pháp ung thư: Những nguyên tắc quan trọng trong thực hành chẩn đoán, dự phòng và điều trị – P2

0
66

Dịch từ “Cardiovascular Complications of Cancer Therapy:

Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management”

# J Am Coll Cardiol 2017; 70(20): 2552–2565

 

BS NGUYỄN PHẠM CAO MINH,

BS NGUYỄN THANH HIỀN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ở bài tổng quan này, chúng tôi sẽ khái quát những vấn đề về ung thư và các liệu pháp điều trị ung thư trong mối quan hệ với các bệnh lý tim mạch như tăng huyết áp hệ thống và tăng áp động mạch phổi, hội chứng QT dài, các rối loạn nhịp, bệnh màng ngoài tim và nhiễm độc tim do xạ trị. Bài viết này thực hiện dựa trên những khuyến cáo của MEDLINE, các hướng dẫn lâm sàng và nguyên tắc thực hành lâm sàng tại các trung tâm điều trị ung thư lớn.

Một số liệu pháp điều trị ung thư trúng đích (targeted therapy) có thể gây ra những tác dụng phụ ngoài mục tiêu dẫn đến tăng huyết áp, các bệnh lý thuyên tắc – huyết khối, hội chứng QT dài và rung nhĩ.

Phương pháp xạ trị có thể đẩy nhanh quá trình xơ vữa động mạch. Hơn nữa, xạ trị có thể âm thầm gây tổn thương van tim, hệ thống dẫn truyền trong tim và màng ngoài tim mà biểu hiện lâm sàng chỉ có thể được ghi nhận sau nhiều năm. Việc điều trị bệnh màng ngoài tim ở bệnh nhân ung thư cũng gặp nhiều thách thức.

Bài viết này sẽ nhấn mạnh những lưu ý riêng biệt khi chăm sóc và điều trị bệnh nhân ung thưcó các vấn đề tim mạch (xảy ra bởi chính bệnh lý ung thư và các phương pháp điều trị ung thư). Bài viết cũng là lời kêu gọi hành động ở các bác sĩ tim mạch đối với nhóm bệnh khá quan trọng nhưng chưa được chú ý đúng mức này.

TĂNG HUYẾT ÁP HỆ THỐNG

Tăng huyết áp là bệnh lý tim mạch đồng phát phổ biến nhất ở bệnh nhân ung thư với tần suất lên đến 37%. Chẩn đoán sớm tăng huyết áp là thật sự cần thiết vì bệnh lý này là một yếu tố nguy cơ quan trọng dự đoán tình trạng nhiễm độc tim ở bệnh nhân hóa trị. Ngoài ra, kiểm soát huyết áp không tối ưu có thể dẫn đến việc kết thúc sớm liệu trình hóa trị, ảnh hưởng trực tiếp hiệu quả điều trị ung thư.

Tần suất mắc bệnh (bảng 1)

Thuốc ức chế VSP – Bevacizumab, sorafenib, và sunitinib tác động vào con đường tín hiệu VEGF (VSP: VEGF signaling pathway) để đạt hiệu quả điều trị ung thư, đổi lại nhóm thuốc này có tác dụng phụ làm tăng huyết áp. Tần suất mới mắc tăng huyết áp qua các thử nghiệm được ghi nhận từ 4 đến 35% đối vớibevacizumab, 7 đến 43% đối với sorafenib, và 5 đến 24% đối với sunitinib. Để tiếp tục duy trì liệu pháp ức chế VSP, kiểm soát huyết áp bằng thuốc hạ áp thường hiệu quả, tuy nhiên vẫn có 1.7% trường hợp bệnh nhân dùng bevacizumab phải nhập viện hoặc ngưng thuốc do tăng huyết áp nặng.

Thuốc ức chế Proteasome – Tăng huyết áp, gồm cả tăng huyết áp khẩn trương hay cấp cứu, đã được ghi nhận khi bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế Proteasome, tiêu biểu là carfilzomib. Trong nghiên cứu ENDEAVOR và ASPIRE, tần suất mới mắc tăng huyết áp ở bệnh nhân dùng carfilzomib lần lượt là 17% và11%.Ở những trường hợp tăng huyết áp này, 3–6% là tăng huyết áp độ 3 trở lên và <2% trường hợp tử vong.Vì thế, huyết áp nên được theo dõi thường xuyên ở tất cả bệnh nhân sử dụng carfilzomib. Nếu không thể khống chế tốt huyết áp, carfilzomib nên được tạm ngưng hoặc kết thúc điều trị. Việc tái sử dụng carfilzomib nên được cân nhắc kỹ sau khi đã cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích đối với bệnh nhân.

Sinh lý bệnh

VEGF thúc đẩy quá trình sản sinh nitric oxide và prostacyclin trong khi giảm tạo endothelin-1. Thuốc ức chế VSP tác động đến cân bằng nội môi mạch máu bằng cách can thiệp sản xuất nitric oxide (NO) ở thành động mạch. Ức chế NO dẫn đến tình trạng co mạch, tăng kháng trở mạch ngoại biên, và tăng huyết áp. Bevacizumab làm giảm tổng hợp nitric oxide nội mạc (eNOS) nên gây ra tăng huyết áp. Mặc dù VEGF có thể tác động hệ renin-angiotensin (RAS), Thuốc ức chế VEGF chưa cho thấy ảnh hưởng đến nồng độ catecholamine, renin, và aldosterone huyết thanh. Telatinib, một chất ức chế mạnh VEGFR, thúc đẩy thoái biến giường mao mạch. Trong khi đó, Carfilzomib làm giảm đáp ứng giãn mạch của acetylcholine, gây ra co mạch. Hiệu ứng này có thể được điều trị với nitroglycerin. Vì vậy, rối loạn chức năng nội mạc dẫn đến co mạch ngoại biên được cho là cơ chế gây tăng huyết áp của Carfilzomib.

Chẩn đoán và điều trị

Tăng huyết áp được định nghĩa khi huyết áp ≥ 140/90, dựa trên chỉ số trung bình sau hai lần đo trở lên. Đánh giá lâm sàng Tăng huyết áp nên bao gồm xác định nguyên nhân, và đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch. Tăng huyết áp thứ phát ở bệnh nhân điều trị ung thư thường xảy ra ở ngay tháng đầu tiên của phác đồ. Việc ghi nhận biểu đồ huyết áp mỗi ngày giúp dễ dàng xác lập chẩn đoán tăng huyết áp ở bệnh nhân điều trị ung thư.

Điều trị tăng huyết áp thứ phát do liệu pháp ung thư thường đòi hỏi phối hợp thuốc. Các thuốc ức chế men chuyển được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay bởi tác dụng tăng tạo PAI-1 và giảm đạm niệu. Thuốc ức chế men chuyển còn làm tăng giải phóng NO nội mạc và chậm giáng hóa Bradykinin. Nhóm thuốc này được ghi nhận giúp cải thiện rõ rệt tỉ lệ sống còn ở bệnh nhân carcinomtế bào thận di căn. Điều lưu ý khác khi lựa chọn thuốc hạ áp ở bệnh nhân ung thư là phải giảm thiểu tối đa các tương tác thuốc bất lợi, đặc biệt với sorafenib. Vì sorafenib được chuyển hóa qua hệ cytochrome p450 (chủ yếu là CYP3A4), nên tránh dùng những thuốc ức chế enzyme CYP3A4 (ví dụ: diltiazem và verapamil). Mặc dù tăng huyết áp được xem là hiệu ứng không mong muốn của liệu pháp trúng đích, dấu hiệu này lại có tác dụng dự đoán hiệu quả điều trị ung thư.

TĂNG ÁP PHỔI

Tăng áp phổi (PH) là bệnh của hệ thống mạch máu phổi, được phân loại theo năm nhóm nguyên nhân lớn. Tăng áp phổi do thuốc và độc chất được phân loại vào Nhóm 1. Ung thư có thể gây ra tăng áp phổi qua cơ chế bít tắc động mạch phổi bởi các huyết khối sợi hóa, hình thành do tình trạng tăng đông. Tăng áp phổi do nguyên nhân này được xếp vào Nhóm 4. Sự chèn ép mạch máu phổi do áp lực từ bên ngoài bởi các khối u choáng chỗ như Sarcoma mạch máu phổi hay xâm lấn lòng mạch từ Lymphoma tế bào B có thể dẫn đến Tăng áp phổi Nhóm 5.

Dasatinib lần đầu được ghi nhận làm tăng áp phổi ở một bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy(CML).Một nghiên cứu ở Pháp báo cáo có 9 bệnh nhân điều trị với dasatinib khởi phát tăng áp phổi trung bình đến nặng, tỉ lệ mới mắc ước tính là 0.45%. Trong đó, 8 bệnh nhân đã cải thiện chức năng sau 4 tháng ngưng thuốc. Trong một nghiên cứu ở Mỹ trên 41 bệnh nhân tăng áp phổi do dasatinib, sau khi ngưng thuốc dasatinib, áp phổi đã phục hồi và thậm chí trở về bình thường. Nghiên cứu DASISION đã so sánh dasatinib và imatinib, cho thấy 14 bệnh nhân (5%) dùng dasatinib xuất hiện tăng áp phổi, so với 1 bệnh nhân (0.4%) ở nhóm còn lại trong khoảng thời gian theo dõi 5 năm. Dù vậy, chỉ với 1 bệnh nhân được thực hiện thông tim phải chẩn đoán, chẩn đoán tăng áp phổi ở nhóm dùng dasatinib chưa đủ mức tin cậy. Vì thế, tỉ lệ 5% mới mắc ở nhóm dùng dasatinib có thể cao hơn tỉ lệ thực. Dasatinib còn ức chế SRC kinase kéo theo sự phát triển tăng áp phổi. Vì SRC kinase điều hòa sự tăng sinh cơ trơn cũng như co mạch, nên khi chất này bị ức chế, kháng lực mạch máu phổithường tăng dẫn đến tăng áp phổi.

Siêu âm qua thành ngực là công cụ thường được sử dụng để tầm soát tăng áp phổi. Để xác định chẩn đoán tăng áp phổi cần phải thực hiện xạ hình phổi (VQ scan) và thông tim chẩn đoán. Việc ý thức chẩn đoán sớm tăng áp phổi sẽ giúp giảm thiểu tác hại của bệnh. Tăng áp phổi có thể được kiểm soát bằng cách ngưng dùng dasatinib, điều trị bằng sildenafil, thuốc đối kháng thụ thể endothelin, thuốc chẹn kênh canxi. Bệnh nhân nên được theo dõi định kỳ hang tháng bằng siêu âm tim để ghi nhận áp lực động mạch phổi. Có thể tiếp tục liệu pháp ung thư với TKIs khác thay thế. Tóm lại, tăng áp phổi do dasatinib có tiên lượng tương đối tốt nếu được chẩn đoán và điều trị sớm.

BỆNH LÝ MÀNG NGOÀI TIM

Tràn dịch màng ngoài tim, là biến chứng của các bệnh lý ác tính giai đoạn muộn, xảy ra ở khoảng 5 đến 15% bệnh nhân ung thư. Những bệnh lý thường gặp tình trạng này bao gồm ung thư phổi, ung thư vú, bệnh bạch cầu và lymphoma. Tràn dịch màng tim xảy ra ở bệnh nhân ung thư vú hay lymphoma thường có dự hậu tốt hơn ở bệnh ung thư phổi. Dịch xét nghiệm qua chọc dò màng tim thường âm tính tế bào ở giai đoạn đầu và tăng dần số lượng tế bào theo thời gian. Khoang màng tim có thể bị xâm lấn trực tiếp do khối u phát triển hoặc do các tế bài di căn theo máu và hệ bạch huyết. Tràn dịch màng tim cũng có thể là hậu quả của liệu pháp hóa trị, xa trị hoặc từ các nhiễm trùng cơ hội.

Một số dược phẩm trong hóa trị ảnh hưởng đến màng tim bao gồm anthracyclines, cyclophosphamide, cytarabine, imatinib, dasatinib, interferon-α, arsenic trioxide… ít gặp hơn là docetaxel và 5-fluorouracil. Ngoài ra, một chất hóa trị khác là axít all-transretinoic có thể gây ra một hội chứng gồm sốt, tụt huyết áp, suy thận cấp và tràn dịch màng tim. Busulfan liều cao có thể gây xơ hóa màng tim và cơ tim trong 4 đến 9 năm sau điều trị.

Bệnh lý màng ngoài tim (tràn dịch và/hoặc co thắt) có thể xảy ra ở 6-30% bệnh nhân điều trị xạ trị. Đây là biến chứng thường gặp nhất trong nhóm các bệnh tim liên quan đến xạ trị, gây ra bởi dịch tiết sợi hóa bám vào màng ngoài tim, cũng như sự xơ hóa và dày dính của lớp thượng tâm mạc do xạ trị. Viêm màng ngoài tim cấp có thể xảy ra trong vòng vài ngày đến vài tháng sau liệu pháp xạ trị, sau đó thường tự thoái lui. Màng ngoài tim viêm mãn tính thường có kèm co thắt và tràn dịch.

Chẩn đoán và điều trị

Điện tâm đồ có thể có lợi trong chẩn đoán viêm màng ngoài tim cấp, xảy ra thường xuyên khi xạ trị. Dù vậy, siêu âm tim là phương tiện tiêu chuẩn để chẩn đoán tràn dịch màng tim và chèn ép tim cấp. Bệnh nhân thường không nhận thấy triệu chứng với tràn dịch màng tim lượng ít đến trung bình, nhưng sẽ biểu hiện khó thở, ho, nhịp nhanh, mạch nghịch và tụt huyết áp nếu tiến triển đến chèn ép tim. Đặc điểm siêu âm của chèn ép tim bao gồm tăng tín hiệu phổ qua van hai lá ở thì thở ra, đè sụp thất phải ở thì tâm trương, xẹp nhĩ phải ở cuối thì tâm trương, tĩnh mạch chủ dưới dãn to và bất thường vận động vách liên thất.

Chọc hút dịch màng ngoài tim nên được thực hiện khi chẩn đoán chèn ép tim cấp, tràn dịch màng tim lượng nhiều (độ dày lớp dịch ≥2cm), hoặc dùng để chẩn đoán nguyên nhân. Đối với tràn dịch màng tim do bệnh lý ác tính đã được chọc hút dịch, tỉ lệ sống còn sau 2 năm sẽ thấp hơn ở các đối tượng bệnh nhân > 65 tuổi, số lượng tiểu cầu < 20,000, mắc ung thư phổi, hoặc có hiện diện tế bào ác tính trong dịch chọc dò. Dịch màng ngoài tim nên được xét nghiệm sinh hóa, vi sinh và tế bào học. Nếu được chọc dò màng tim, ống dẫn lưu nên được giữ 3-5 ngày và chỉ định mở cửa sổ màng tim nếu dịch vẫn còn ứ đọng nhiều sau 6-7 ngày dẫn lưu. Dù rằng không có sự khác biệt về thời gian nằm viện cũng như tần suất phải điều trị ICU, dịch màng tim lại thường tái phát hơn khi chọc dò dẫn lưu thay vì mở cửa sổ màng tim.

Một số ít trường hợp tràn dịch màng ngoài tim được kiểm soát bằng các tiêm
hóa trị màng tim. Ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng cisplatin nội màng tim, sau 3 và 6 tháng, số bệnh nhân không bị tràn dịch tái phát lượng đáng kể lần lượt là 93% và 83%. Bevacizumab nội màng tim cũng được thử nghiệm và đạt được hiệu quả cải thiện triệu chứng lâu dài trên 7 bệnh nhân. Dù vây, phương pháp điều trị ưu thế đối với tràn dịch màng tim tái phát vẫn là phẫu thuật.

BỆNH LÝ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI

Các bệnh lý ung thư đã được chứng minh làm tăng nguy cơ tắc mạch do huyết khối.Dù vậy, dữ liệu về các bệnh lý huyết khối hệ tĩnh mạch nhiều hơn đáng kể so với hệ động mạch. Tình trạng thuyên tắc ở bệnh nhân ung thư xảy ra do tăng giải phóng các yếu tố tăng đông như các yếu tố mô (tissue factors), mucin và cysteine protease vào dòng tuần hoàn và kích hoạt dòng thác đông máu. Nguy cơ thuyên tắc động mạch thường tăng trong 6 tháng đầu sau khi chẩn đoán ung thư và trở về mức ban đầu trong vòng một năm. Nguy cơ này còn tăng cao khi ung thư xảy ra ở một số cơ quan nhất định như ung thư phổi, tụy, đại trực tràng, thận hay tuyến tiền liệt; ung thư di căn; cũng như bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ thuyên tắc kèm theo như đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, bất động, suy tim, rung nhĩ, giảm thể tích máu hay hóa trị.

Sinh lý bệnh và tần suất mắc bệnh (bảng 2)

Thuốc ức chế VSP – Thuốc ức chế VSP làm mất cân bằng cơ chế bảo vệ mạch máu của tế bào nội mô, vì thế làm tăng nguy cơ thuyên tắc do huyết khối. Khi tế bào nội mô bị tổn thương, đi kèm với tình trạng tăng đông và biến đổi huyết động dẫn đến hình thành huyết khối. Nhiều phân tích gộp về các thuốc ức chế VSP chính đều chỉ ra nguy cơ tăng biến chứng thuyên tắc do huyết khối ở nhóm thuốc này. Tỉ lệ mắc các bệnh lý huyết khối động mạch ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế VSP dao động từ 1% đến 11%, cao hơn so với những bệnh nhân không dùng thuốc.Trong một phân tích gộp trên 10.255 bệnh nhân điều trị với sorafenib hoặc sunitinib, tần suất xuất hiện các biến chứng thuyên tắc động mạch là 1,4% với nguy cơ tương đối là 3.03 so với nhóm chứng. Một phân tích gộp khác mới hơn trên tất cả thuốc ức chế VSP hiện hành ở 38.078 bệnh nhân, ghi nhận tăng nguy cơ đáng kể biến cố nhồi máu cơ tim (RR 3,54) và huyết khối động mạch (RR 1,80) trong toàn dân số nghiên cứu. Dù vậy, nguy cơ đột quỵ không có sự khác biệt đáng kể ở hai nhóm bệnh nhân. Một số nghiên cứu khác cho thấy nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) cũng tăng ở bệnh nhân dùng ức chế VSP. Cụ thể, một phân tích gộp các bệnh nhân dùng ức chế VSP cũng làm tăng nhẹ tần suất mắc huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi với nguy cơ tương đối lần lượt là 1,14 và 1,18. Vì tự bản thân ung thư đã là một yếu tố nguy cơ của thuyên tắc tĩnh mạch, nên việc sử dụng ức chế VSP có làm tăng thêm nguy cơ này không vẫn còn chưa được xác định rõ ràng.

Cisplatin—Jacobson và cộng sự ghi nhận tần suất mới mắc bệnh thuyên tắc là 16.7% ở 48 bệnh nhân điều trị bằng cisplatin và xạ trị đối với ung thư cổ tử cung. Trong một nghiên cứu khác ở 271 bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô bàng quang, đối với nhóm hóa trị bằng cisplatin, biến cố thuyên tắc mạch máu xảy ra ở 12.7% bệnh nhân; 8.5% bệnh nhân có biến chứng thuyên tắc phổi hay huyết khối tĩnh mạch sâu.Những bệnh nhân có nguy cơ cao bao gồm bệnh nhân bệnh mạch vành, bất động, có tiền căn bệnh thuyên tắc huyết khối và khối u vùng chậu. Cisplatin còn có thể gây tổn thương mạch và tăng hoạt tiểu cầu qua cơ chế kích hoạt tăng đông của bạch cầu đơn nhân.

Thuốc ức chế angiogenesis —Lenalidomide và thế hệ trước của nó là Thalidomide làm tăng nguy cơ thuyên tắc khi sử dụng kết hợp với glucocorticoid và/hoặc thuốc hóa trị độc tế bào. Mức tăng này là 3–75% đối với lenalidomide và 1–58% đối với thalidomide. Một bài tổng quan hệ thống các nghiên cứu ở bệnh nhân đa u tủy điều trị bằng thalidomide hoặc lenalidomide cho thấy nguy cơ mắc phải thuyên tắc tĩnh mạch cao hơn ở nhóm bệnh nhân này. Những bệnh nhân mới được chẩn đoán có nguy cơ cao hơn những bệnh nhân đã từng điều trị. Nghiên cứu cho thấy nguy cơ này còn tăng cao hơn khi dùng chungthalidomide hoặc lenalidomide với dexamethasone và doxorubicin. Sử dụng aspirin, warfarin với INR mục tiêu từ 2.0 đến 3.0, hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) liều điều trị có thể giảm nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch. Dù vậy, tỉ lệ biến chứng chảy máu nặng của các thuốc trên vẫn còn chưa rõ, nên lợi ích của điều trị dự phòng vẫn còn chưa chắc chắn. Thalidomide có thể gây tăng nhẹ yếu tố VIII và Von Willebrandcũng như làm giảm thrombomodulin hòa tan, là nguyên nhân làm tăng đông máu.

Thuốc ức chế histone deacetylase—Vorinostat, một thuốc hữu ích trong điều trị lymphoma tế bào T nội bì, được ghi nhận cũng làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối. Tỉ lệ thuyên tắc phổi và huyết khối tĩnh mạch sâu ở bệnh nhân dùng thuốc này lần lượt là 5% và 8%.

Chẩn đoán, dự phòng và điều trị

Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dướithường được chẩn đoán bằng siêu âm có nén áp lực (compression) và thuyên tắc phổi chẩn đoán bằng cắt lớp vi tính lồng ngực có cản quang. Xạ hình phổi ít được sử dụng hơn trong chẩn đoán thuyên tắc phổi do độ nhạy và độ đặc hiệu thấp hơn, nhưng có thể tận dụng kết hợp với siêu âm nén áp lực ở những bệnh nhân suy thận. Chụp cộng hưởng từ động mạch phổi có thể được cân nhắc trong trường hợp bệnh nhân dị ứng chất cản quang.

Chiến lược dự phòng nên được chọn lựa theo từng loại thuốc kháng ung thư. Mục đích dự phòng là dùng phương pháp an toàn nhất để giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối còn ≤ 10%. Dự phòng nên được điều chỉnh theo các yếu tố nguy cơ như béo phì, tiền căn thuyên tắc, có đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, những bệnh đồng phát nặng, tình trạng phẫu thuật, sử dụng erythropoietin và tamoxifen, dùng đồng thời dexamethasone liều cao và/hoặc doxorubicin. Để dự phòng tiên phát, tất cả bệnh nhân nội trú nên được dùng LMWH hoặc heparin không phân đoạn. Mô hình đánh giá nguy cơ VTE ở bệnh nhân ung thưKhorana nên được sử dụng. Mô hình này gồm có đánh giá vị trí ung thư, số lượng tế bào máu và chỉ số khối cơ thể (BMI) để quyết định nguy cơ ở bệnh nhân. Kết quả từ3 điểm trở lên chỉ ra nguy cơ VTE hệ thống tăng từ 7% đến 41% và chỉ định dự phòng VTE là phù hợp ở nhóm bệnh nhân này.

Thuốc ức chếVSP—trước khi khởi trị bằng liệu pháp ức chế VSP, mọi yếu tố nguy cơ tim mạch nên được kiểm soát chặt chẽ. Tiền sử bệnh thuyên tắc huyết khối động mạch không là chống chỉ định tuyệt đối thuốc ức chế VSP, dù vậy, thuốc này nên được sử dụng cẩn thận hoặc không dùng ở bệnh nhân có đợt cấp bệnh lý tim mạch trong vòng 6 đến 12 tháng gần đây. Hiện nay chưa có khuyến cáo tiêu chuẩn về kiểm soát bệnh thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân sử dụng ức chế VSP, vì vậy việc điều trị nên tuân theo các hướng dẫn lâm sàng. Khi biến cố thuyên tắc độ 3 trở lên xảy ra, thuốc ức chế VSP nên được ngừng sử dụng.Thuốc ức chế cũng làm tăng nguy cơ chảy máu, nhưng điều này không nên là trở ngại khi quyết định sử dụng thuốc tiêu sợi huyết hoặc kháng đông ở bệnh nhân phù hợp, dù rằng chế độ theo dõi phải chặt chẽ hơn. Sau khi đợt cấp thuyên tắc được giải quyết, việc tái sử dụng ức chế VSP nên được cân nhắc dựa trên nguy cơ và lợi ích ở từng bệnh nhân.

Đối với dự phòng, dữ liệu từ nhiều nghiên cứu đều tán thành việc sử dụng aspirin để dự phòng thứ phát lẫn tiên phát thiếu máu động mạch.Mặc dù chưa có nghiên cứu đối chứng nào xác định được lợi ích của aspirin ở bệnh nhân dùng ức chế VSP, việc dùng liều thấp aspirin để dự phòng ở bệnh nhân nguy cơ cao vẫn nên được xem xét, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền căn thuyên tắc huyết khối động mạch hoặc dựa vào thang điểm nguy cơ Framingham. Hơn nữa, aspirin liều thấp cũng giúp giảm các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân 65 tuổi trở lên có tiền sử bệnh huyết khối động mạch đang sử dụng bevacizumab.

Thuốc ức chế Angiogenesis – các nghiên cứu quan sát về thalidomide, lenalidomide và dẫn xuất của các thuốc này ở bệnh nhân đa u tủy đều khẳng định hiệu quả dự phòng của aspirin (81 đến 325mg), warfarin, hoặc LMWH. Đơn trị liệu với lenalidomide không làm tăng nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch, vì thế dự phòng là không cần thiết ở nhóm này. Có thể dự phòng thuyên tắc với aspirin ở bệnh nhân dùng lenalidomide kết hợp với dexamethasone liều thấp, melphalan hay doxorubicin; tần suất mới mắc VTE giảm thấp hơn đến 10% khi dùng aspirin. Khi bệnh nhân dùng liệu pháp với liều cao dexamethasone sẽ làm tăng cao nguy cơ thuyên tắc nên các biện pháp dự phòng mạnh hơn phải được áp dụng, như LMWH hoặc warfarin liều tối ưu.

Khi đã chẩn đoán VTE, mục tiêu điều trị là làm giảm triệu chứng và tránh lan rộng huyết khối. Bệnh nhân nên được điều trị theo hướng dẫn lâm sàng của Trường môn lồng ngực Hoa Kỳ (ACCP). Nếu bệnh nhân xuất hiện VTE khi đang trong liệu trình hóa trị, liệu trình nên được dừng lại và khởi trị kháng đông, ưu tiên LMWH. Thuốc tiêu sợi huyết nên được dùng theo đúng chỉ định lâm sàng. Liệu trình điều trị ung thư nên được tái khởi động khi bệnh nhân đã ổn định và kháng đông đã đạt được liều mục tiêu điều trị. Kháng đông nên được duy trì liên tục trong trường hợp không có chống chỉ định và ung thư còn đang hoạt động. Nên tránh sử dụng kháng ở những bệnh nhân đang có xuất huyết nội sọ, phẫu thuật gần đây, hoặc các tình trạng tăng nguy cơ xuất huyết như giảm số lượng tiểu cầu<50,000/μl hay rối loạn đông máu.

Sử dụng kháng đông ức chế trực tiếp yếu tố đông máu (DOACs) ở bệnh nhân ung thư

Mặc dù các kháng đông nhóm DOACs, như dabigatran, rivaroxaban và apixaban, có hiệu quả ưu thế hơn ở các bệnh nhân VTE không mắc ung thư, dữ liệu về nhóm thuốc này ở bệnh nhân ung thư vẫn còn hạn chế. Hầu hết nghiên cứu so sánh độ an toàn và hiệu quả của DOACs so với warfarin đều loại trừ khỏi mẫu các bệnh nhân mắc ung thư hoặc có quá ít bệnh nhân nhóm này. Số ít bệnh nhân ung thư thì đã hoàn thành liệu trình điều trị hoặc không còn ung thư hoạt động.

Trong các bàn luận đã nêu, LMWH là lựa chọn kháng đông phù hợp ở bệnh nhân bệnh lý ác tính.So sánh với dân số chung, có khá ít dữ liệu ủng hộ việc lựa chọn DOACs làm kháng đông đầu tay ở bệnh nhân có bệnh ác tính; dù vậy, số ít nghiên cứu vẫn cho thấy warfarin và DOACs có hiệu quả điều trị tương đương ở bệnh nhân ung thư. So với warfarin, hiệu quả điều trị của DOACs đạt nhanh hơn chỉ trong một đến bốn giờ sau khi uống. Phân tích dưới nhóm ở bệnh nhân ung thư trong nghiên cứu ARISTOTLE đánh giá hiệu quả DOACs đối với bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim ghi nhận 1236 (6.8%) bệnh nhân có tiền căn ung thư, trong đó có 157 bệnh nhân (12.7%) có ung thư đang hoạt động hoặc mới tiếp nhận liều trình điều trị trong vòng 1 năm. Phân tích này chỉ ra không có sự khác biệt tỉ lệ đột quỵ hay thuyên tắc mạch hệ thống ở hai nhóm bệnh nhân ung thư dùng apixaban hay warfarin. Một nghiên cứu tiến cứu quy mô nhỏ cho thấy rivaroxaban an toàn và hiệu quả hơn trong điều trị VTE liên quan đến ung thư.

TÌNH TRẠNG QT DÀI

Khoảng QT dài xảy ra do sự bất thường quá trình khử cực / tái cực tim và có thể dẫn đến xoắn đỉnh (TdP) cũng như đột tử. Kênh ion kali hERG là kênh phân tử thường bị tác động bởi các thuốc gây QT dài. Bệnh nhân ung thư thường xuất hiện khoảng QT dài sau khi điều trị với arsenic trioxide và TKIs (ức chế tyrosine kinase). Các thuốc chống nôn, ức chế H2, ức chế bơm proton, kháng sinh, chống loạn thần cũng góp phần kéo dài khoảng QT. Ngoài ra, các tác dụng phụ gây nôn ói, tiêu chảy của các liệu pháp ung thư cũng làm mất kali và magne dẫn đến kéo dài QT.

Tần suất mắc bệnh (bảng 3)

Arsenic Trioxide—Arsenic trioxide được dùng để điều trị bạch cầu cấp tiền nguyên bào tủy.Nghiên cứu đa trung tâm Hoa Kỳ về Arsenic Trioxide báo cáo tần suất ghi nhận QT dài> 500ms ở khoảng 40%; những nghiên cứu khác cũng nhận thấy tần suất QT dài xuất hiện với điều trị arsenic trioxide thay đổi từ 26 đến 93%.Khoảng QT dài xảy ra từ 1 đến 5 tuần sau khởi trị arsenic trioxide và trở lại bình thường sau 8 tuần ngưng thuốc.

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) phân tử nhỏ—4.4% bệnh nhân điều trị với TKIs xuất hiện khoảng QT dài và 0.8% diễn tiến thành loạn nhịp nguy hiểm.Tuy nhiên, tần suất này không phụ thuộc vào độ dài thời gian sử dụng liệu trình. Khi dùng chung với sunitinib là domperidone hoặc loperamide, QT dài thường xảy ra; dù vậy, loạn nhịp nguy hiểm hay đột tử không xuất hiệnở nhóm sử dụng thuốc này. Pazopanib và axitinib chỉ gây <1% tình trạng QT dài mức độ nặng và không gây xoắn đỉnh. Trong khi khoảng QT không được đưa vào các biến nghiên cứu đối với sorafenib và cediranib, liệu pháp với vandetanib lại có tác dụng phụ gây ra QT dài đáng kể. Một phân tích gộp ghi nhận xuất độ của QT dài mức độ nặng là 8% ở bệnh nhân sử dụng vandetanib, tương tự trong ung thư tuyến giáp thể tủy di căn. Tỉ lệ này thay đổi theo liều của vandetanib, cụ thể là từ 3.6% đến 12.2% theo liều từ thấp đến cao. Theo thông tin kê toa, tần suất khởi phát QT dài là 10% đối với nilotinib và 16% đối với lapatinib.

Thuốc ức chế Histone deacetylase và BRAF—xuất độ của QT dài đối với vorinostat dao động từ 3.5 đến 6%. Trong một nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân đột biến gen BRAF(V600), vemurafenib làm QTc kéo dài >500 ms ở 3% bệnh nhân.

Chẩn đoán

Khoảng QT thay đổi theo nhịp tim và phải được hiệu chỉnh theo khoảng RR để tính QTc. Công thức Fridericia [khoảng QT (ms) được chia cho căn bậc 2 của khoảng RR] được khuyến cáo bởi FDA khi hiệu chỉnh QT theo nhịp tim. Khoảng QTc được cho là bình thường khi< 430 ms ở namvà <450 ms ở nữ.

Tiêu chuẩn Thông dụng để Đánh giá Các biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) bản 4.0 định nghĩa:

  • QTc dài độ 1: 450–480 ms
  • QTc dài độ 2: as 481–500 ms
  • QTc dài độ 3: ≥501 ms
  • QTc dài độ 4: ≥501 ms hoặc thay đổi >60 ms so với mức bình thường, kèm theo xoắn đỉnh hoặc đột tử.

Điều trị

Ở tất cả bệnh nhân ung thư, sau khi điều chỉnh rối loạn điện giải (đặc biệt đối với hạ kali và hạ magne máu), nên được ghi một điện tâm đồ (ECG) ban đầu trước khi bắt đầu điều trị. Việc xác định các tương tác thuốc có thể kéo dài khoảng QTc là rất quan trọng. Những thuốc cần  phải chú ý là domperidone, ondansetron, palosetron, granisetron,prochlorperazine, olanzapine, escitalopram, venlafaxine, sertraline và mirtazapine.Điện tâm đồ nên được ghi lại sau 7 ngày từ khi khởi trị, và sau mỗi lần chỉnh liều thuốc.Hướng dẫn lâm sàng của hiệp hội tim mạch Canada năm 2016 cũng ủng hộ thực hiện ECG ban đầu và theo dõi khoảng QTc định kỳ ở bệnh nhân ung thư dùng thuốc tăng nguy cơ QT dài. Liệu trình nên được ngừng khi ghi nhận khoảng QTc >500 ms trong quá trình theo dõi.

Magnesium liều 2g tiêm tĩnh mạch nên được sử dụng đầu tay ở bệnh nhân xuất hiện xoắn đỉnh bất kể nồng độ magne huyết thanh. Sốc điện khử rung không đồng bộ có thể được chỉ định. Phát nhịp vượt tần số (thời gian ngắn với tần số 90-110 lần/phút) có thể được sử dụng để rút ngắn QTc; phương pháp này thường hiệu quả khi xoắn đỉnh xảy ra sau một rối loạn nhịp chậm.Isoproterenol đường tĩnh mạch để làm tăng nhịp tim đến> 90 lần/ phút được chỉ định khi không sẵn có máy tạo nhịp tạm thời.Mọi thuốc ảnh hưởng đến QT nên được ngưng và bất thường điện giải phải được điều chỉnh.

LOẠN NHỊP TIM

Rối loạn nhịp chậm hoặc nhịp nhanh (bao gồm nhịp chậm hoặc block tim, cũng như rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất hoặcloạn nhịp thất) có thể liên quan với ung thư hoặc liệu pháp hóa trị.

Rối loạn nhịp chậm và block tim

Thâm nhiễm nút nhĩ thất bởi lymphoma hoặc amyloidosis có thể gây ra chậm nhịp tim hay block tim. Bệnh u tế bào cận hạch thần kinh Vagal, một dạng u hiếm gặp của hệ thống thần kinh – thể dịch, có thể gây ra block tim nặng, và 10% bệnh nhân có những khối u tiết catecholamine có thể bị chậm nhịp tim hoặc block tim. Nhịp chậm tim và /hoặc block tim cũng có thể gặp ở những bệnh nhân có khối u ở cổ, liên quan tới dây thần kinh phế vị. Mặc dù không phổ biến, nhịp chậm tim và block tim có thể xảy ra khi điều trị với cisplatin, irinotecan, paclitaxel,mitoxantrone, octreotide, thalidomide, methotrexate, 5-fluorouracil, và arsenic trioxide và doxorubicin.Ethanol, được tiêm qua da để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) cũng có thể gây nhịp chậm xoang và block tim.

Điều trị

Hầu hết những bệnh nhân bị nhịp chậm thứ phát sau hóa trị thường không có triệu chứng. Các triệu chứng gợi ýnhịp chậm có thể gồm: mệt mỏi, chóng mặt, cũng như tiền ngất và ngất. Điều trị block tim tùy thuộc vào loại nhịp thoát hiện diện. Đối với nhịp thoát bộ nối, chỉ cần đặt máy tạo nhịp khi có triệu chứng, trong khi nhịp thoát thất thường không ổn định và cần bắt buộc phải đặt máy tạo nhịp tim.

Khi đã biết rõ nhóm thuốc gây chậm nhịp, một liệu pháp thay thế nên được cân nhắc. Tuy nhiên, nếu như không có lựa chọn thay thế, bệnh nhân có thể tiếp tục liệu pháp dưới sự theo dõi chặt chẽ. Nếu nhịp chậm gây ra bởi thalidomide mà không có liệu pháp thay thế, có thể xem xét đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn để tiếp tục liệu trình điều trị. Trong một số trường hợp, block tim có thể được giải quyết khi chúng ta điều trị khối u nguyên phát. Chỉ định đặt máy tạo nhịp ở bệnh nhân nhịp chậm dai dẳng có triệu chứng nên tuân theo các hướng dẫn lâm sàng của ACC/AHA. Đối với những bệnh nhân ung thư có kèm theo nhiễm trùng tiến triển, máy tạo nhịp tạm thời có thể được đặt và lưu một thời gian cho đến khi nhiễm trùng được kiểm soát. Có thể xem xét sử dụng isoproterenol để duy trì nhịp tim. Phương pháp tối ưu nên được quyết định sau khi có hội chẩn giữa bác sĩ tim mạch và bác sĩ ung bướu.

Rối loạn nhịp nhanh

Những rối loạn nhịp nhanh, bao gồm nhịp nhanh trên thất, rung nhĩ cũng như loạn nhịp thất đe dọa hay không đe dọa tính mạng, có thể xảy ra ở bệnh nhân ung thư. Một nghiên cứu gần đâyở những bệnh nhân ung thưphát hiện sau khi đã đặt máy khử rung tim (ICD), cho thấytần suất xuất hiện nhịp nhanh thất và rung thất tăng caokể từ khi ung thư được chẩn đoán, cụ thể là mức tăng gấp 10 lần nguy cơ loạn nhịp. Xuất độ của loạn nhịp thất ở bệnh nhân ung thư giai đoạn IV thường tăng rõ rệt so với những bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn. Ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú và ung thư da là các bệnh lý thường gặp loạn nhịp thất nhất. Những yếu tố khởi phát loạn nhịp thất ở bệnh nhân ung thư bao gồm: một số liệu pháp hóa trị gây hội chứng QT dài, nhiễm trùng ở ung thư giai đoạn muộn, các khối u xâm lấn hệ tim mạch, rối loạn chuyển hóa do buồn nôn, nôn,tiêu chảy, giảm lượng nước nhập, và rối loạn điện giải.

Một nghiên cứu dịch tễ học với 24125 bệnh nhân ung thư mới được chẩn đoán ghi nhận 2,4% bệnh nhân có rung nhĩ nền, tỉ lệ này được cộng thêm với 1,8% rung nhĩ mới mắc sau khi được chẩn đoán ung thư. Một nghiên cứu khác thực hiện so sánh 28.333 bệnh nhân rung nhĩ với 282.260 bệnh nhân không mắc rung nhĩ, tìm thấy tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng là 0,59% ở nhóm bệnh nhân rung nhĩ, trong khi tỉ lệ này chỉ là 0.05% ở nhóm còn lại. Trong một nghiên cứu về rung nhĩ hậu phẫu cũng ghi nhận tỉ lệ rung nhĩ sau phẫu thuật ung thư vú và trực tràng là 3.6%, cao hơn so với nhóm các phẫu thuật không ung thư (1.6%). Vì vậy, có thể kết luận rằng ung thư có liên quan đến tăng nguy cơ rung nhĩ.

Ở những bệnh nhân sau khi phẫu thuật lồng ngực để điều trị ung thư phổi, rung nhĩ tương quan với tỉ lệ tử vong hậu phẫu cao hơn; cụ thể khi đánh giá sống còn sau 5 năm, sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ khác, rung nhĩ làm tăng tỉ lệ tử vong gấp 4 lần. Rung nhĩ ở bệnh nhân ung thư có liên quan đến các yếu tố gồm: tuổi cao, tình trạng thiếu oxy, tăng dẫn truyền thần kinh giao cảm do đau cũng như căng thẳng về mặt thể chất và tinh thần; và/hoặc các biến đổi của hội chứng cận u như phản ứng tự miễn gây tái cấu trúc nhĩ.Hơn nữa, một số thuốc hóa trị cũng có thể gây ra rung nhĩ như cisplatin, 5-fluorouracil, doxorubicin, paclitaxel/ docetaxel, ifosfamide, gemcitabine, và mitoxantrone. IL-2 kết hợp hoặc không kết hợp interferon cũng có liên quan đến rung nhĩ ở những bệnh nhân ung thư tế bào thận di căn. Cơ chế của rung nhĩ gây ra bởi IL- 2 vẫn chưa rõ ràng, nhưng có khả năng liên quan đến tác dụng tăng tích tụ cytokine huyết tương của chất này. Nhiễm trùng cũng là một yếu tố phổ biến dẫn đến rung nhĩ trong hầu hết các trường hợp ung thư.

Ibrutinib, một chất ức chế kinase bruton rất hữu dụng trong điều trị bạch cầu mạn nguyên bào lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia), cũng liên quan đáng kể đến nguy cơ rung nhĩ. Trong thử nghiệm RESONATE,3% bệnh nhân sử dụng ibrutinib xuất hiện rung nhĩ, trong khi nhóm dùng ofatumumab không ghi nhận trường hợp nào. Trong một nghiên cứu khác với 56 bệnh nhân, rung nhĩ xảy ra trong 3 đến 8 tháng đầu sau khi khởi trị ibrutinib và 76% bệnh nhân mắc rung nhĩ trong vòng 1 năm. Những bệnh nhân rung nhĩđược kiểm soát bằng cáchgiảm liều hóa trị và/hoặc bổ sung kháng đông; tuy nhiên những kinh nghiệm lâm sàng về vấn đề này vẫn còn khá hạn chế để có thể đưa ra khuyến cáo chung.

Điều trị

Điều trị rối loạn nhịp nhanh ở bệnh nhân ung thư cũng tương tự như ở bệnh nhân không ung thư. Đối với rối loạn nhịp nhanh, phương pháp tiếp cận hiệu quả là trước tiên phân biệt rối loạn nhịp này do liệu pháp hóa trị và rối loạn chuyển hóa hay do bất thường cấu trúc tim. Một số loạn nhịp gây rối loạn huyết động trầm trọng hay đe dọa tính mạng cần được can thiệp tích cực. Sử dụng thuốc chống loạn nhịp ở bệnh nhân ung thưthường đặc biệt khó khăndo các tương tác thuốc. Dùng đồng thời hóa trị liệu và thuốc chống rối loạn nhịp có thể dẫn đến tăng nồng độ thuốc do mất cân bằng hệ thống men cytochrome p450 hoặc ức chế vận chuyển chất trung gian điều hòa P-glycoprotein.Hơn nữa, cả thuốc hóa trị và thuốc chống loạn nhịp đều làm tăng nguy cơ nhịp chậm và kéo dài QT. Nhìn chung, thuốc chống loạn nhịp nhóm 1A,1Cvà nhóm III thường gây các tương tác thuốc và làm kéo dài QT hơn, trong khi các thuốc nhóm 1B ít gây các tác dụng này. Trong nhóm thuốc ức chế beta, metoprolol, atenolol và pindolol ít có khả năng gây tương tác thuốc so với carvedilol, propranolol, hoặc nadolol. Khuyến cáo để hạn chế tương tác thuốc đối với một số liệu pháp trúng đích gần đây mới được công bố bởi Asnani và cộng sự.

Quyết định dùng thuốc kháng đông ở bệnh nhân ung thư có rung nhĩ nên được cá thể hóa sau khi hội chẩn với bác sĩ ung bướu. Các thang điểm CHADsDS2-VASc và HAS-BLED chưa được chứng minh giá trị đối với bệnh nhân ung thư. Ngoài ra, các ung thư nói chung thay đổithể dịch theo xu hướng tăng đông, trong các liệu pháp điều trị thường làm tăng chảy máu do làm giảm tiểu cầu. Vì vậy, cân nhắc kỹ giữa nguy cơ và lợi ích, lắng nghe nguyện vọng của bệnh nhân và thân nhân luôn được đặt ra trước khi quyết định sử dụng kháng đông.

BỆNH TIM MẠCH VÀ XẠ TRỊ (hình phụ lục và bảng 4)

Các liệu pháp xạ trị ảnh hưởng đến tất cả cấu trú tim bao gồm màng ngoài tim, thượng tâm mạc và vi tuần hoàn, hệ thống dẫn truyền và cơ tim. Bệnh nhân có thể vào viện vì viêm màng ngoài tim cấp ngay sau khi xạ trị hoặc viêm màng ngoài tim mạn kéo dài hàng thập kỉ sau khi kết thúc xạ trị. Bệnh van tim và bệnh mạch vành thường xuất hiện từ 5 đến 10 năm sau xạ trị. Siêu âm tim được khuyến cáo thực hiện vào thời điểm 5 năm sau xạ trị và xét nghiệm gắng sức hoặc chụp cắt lớp vi tính mạch vành nên được thực hiện 10 năm sau xạ trị.

Bệnh mạch vành là biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân xạ trị. Bệnh nhân nữ có xạ trị ngực trái có nguy cơ biến chứng tim mạch cao hơn xạ trị ngực phải. Phóng xạ liều cao làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch lớn ở phụ nữ điều trị ung thư vú. Nguy cơ này xuất hiện sau khoảng 5 năm từ khi xạ trị và kéo dài đến 30 năm sau. Tuy nhiên, nghiên cứu trên thực hiện đối với kỹ thuật xạ trị cũ, với các tán xạ ngoài vùng điều trị khi sử dụng ở liều xạ trị cao. Những kỹ thuật xạ trị mới, bao gồm phương pháp mở cổng (gating) xạ đồng bộ nhịp thở – nhịn thở, chiếu xạ gia tốc từng phần tuyến vú, xạ trị ba chiều theo hình dạng khối u có thể giúp giảm liều chiếu xạ và giảm biến chứng tim mạch nguy hiểm. Liệu pháp chiếu tia proton được nghiên cứu để giảm thiểu biến chứng tim mạch bằng cách giữ liều phóng xạ trung bình tác động tim ≤ 1 Gy. Một nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu SEER ở 29.102 bệnh nhân ung thư vú từ năm 2000 đến 2009 cho thấy mức tăng nhẹ tỉ lệ phải can thiệp PCI sau xạ trị: 5,5% ở bệnh nhân ung thư vú trái so với 4,5% ở ung thư vú phải. Ở những bệnh nhân thực hiện PCI, bệnh nhân ung thư vú trái có tỉ lệ tử vong tim mạch cao hơn rõ rệt so với ung thư vú phải.

Những yếu tố nguy cơ tim mạch (như tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu và béo phì,…) làm tăng đáng kể tần suất mắc bệnh tim mạch và liên quan chặt chẽ với các biến chứng của xạ trị. Nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân xạ trị đặc biệt tăng cao khi có kết hợp với hóa trị liệu và/ hoặc có thêm 2 yếu tố nguy cơ tim mạch nêu trên. Theo dõi định kỳ hàng năm được khuyến cáo với điện tâm đồ hoặc siêu âm tim khi có chỉ định trên lâm sàng. Các đồng thuận về siêu âm tim khuyến cáo kỹ thuật này để đánh giá tim mạch dựa trên triệu chứng của bệnh nhân, và để đánh giá không xâm lấn chức năng tim trên phương pháp gắng sức trong vòng 5 đến 10 năm sau khi kết thúc xạ trị. Các bất thường tưới máu tim trên hình ảnh tưới máu SPECT lại thường không tương quan tuyệt đối với bệnh mạch vành sau xạ trị. Vai trò của thang điểm vôi hóa mạch vành trên cắt lớp vi tính mạch vành vẫn chưa được khẳng định. Trong một nghiên cứu bởi Hancock và cộng sự, phần lớn bệnh nhân tử vong do nhồi máu cơ tim (gây ra bởi bệnh mạch vành sau xạ trị) không có tiền sử đau ngực hay suy tim trước đó. Vì vậy, những nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các phương pháp phát hiện sớm nhóm bệnh này.

Liệu pháp xạ trị còn gây ra các rối loạn tự động tính của tim. Tăng nhịp tim lúc nghỉ và chậm phục hồi nhịp tim nội tại sau gắng sức được ghi nhận khi làm test gắng sức ở những bệnh nhân đã chữa khỏi lymphoma Hodgkin sau xạ trị.Chậm hồi phục nhịp tim nội tại có liên quan với tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR 4.60 – hiệu chỉnh theo tuổi). Những bệnh nhân này có thể được điều trị với ức chế beta, ví dụ như atenolol. Chẩn đoán, dự phòng và điều trị những biến chứng tim mạch khác của xạ trị được tóm tắt trong phụ lục.

PHỤ LỤC

 Lưu đồ trọng tâm

Kiểm soát các biến chứng tim mạch của liệu pháp ung thư

ECG: Điện tâm đồ; VSP: con đường tín hiệu VEGF (VSP: VEGF signaling pathway)

BẢNG 1 Các nhóm thuốc hóa trị liên quan với Tăng huyết áp


Thuốc hóa trị
Độ phổ biến Tần suất(%) Ghi chú
Kháng thể đơn dòng ức chế tyrosine kinase Ø  Đánh giá nguy cơ trước khởi trị hóa trị với huyết áp mục tiêu  <140/90 mmHg

Ø  Theo dõi HA hàng tuần trong liệu trình hóa trị đầu tiên

Ø  Theo dõi huyết áp mỗi 2-3 tuần trong suốt thời gian hóa trị. Khởi trị hạ áp khi huyết áp khi huyết áp tâm trương tăng trên 20 mmHg. Đôi khi phải sử dụng phối hợp các nhóm thuốc hạ áp.

Ø  Tránh dùng Diltiazem and Verapamil chung với Sorafenib.

Ø  Ngưng liệu trình hóa trị là biện pháp cuối cùng.

Ø  Ngưng Bevacizumab nếu Huyết áp tâm thu > 160 và huyết áp tâm trương >100.

Ø  Hội chẩn sớm với bác sĩ Tim mạch

Bevacizumab (Avastin) +++ 4–35
Adotratuzumab emitansine (Kadcyla) + 5.1
Kháng thể đơn dòng khác
Alemtuzumab (Campath) + 14
Ibritumomab (Zevalin) NA 7
Ofatumumab (Arzerra) + 5–8
Rituximab (Rituxan) +++ 6–12
Thuốc ức chế mTor
Everolimus (Afinitor) ++++ 4–13
Temsirolimus (Torisel) ++ 7
Thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ
Pazopanib (Votrient) ++++ 42
Ponatinib (Iclusig) + 68
Sorafenib (Nexavar) ++++ 7–43
Sunitinib (Sutent) ++++ 5–24
Axitinib (Inlyta) ++++ 40
Cabozantinib (Cometriq) NA 33–61
Ibrutinib (Imbruvica) ++++ 17
Nilotinib (Tasigna) ++++ 10–11
Ramucirumab (Cyramza) + 16
Regorafenib (Stivarga) ++++ 30–59
Trametinib (Mekinist) ++++ 15
Vandetanib (Caprelsa) NA 33
Ziv-aflibercept (Zaltrap) + 41
Thuốc ức chế Proteasome
Bortezomib (Velcade) ++ 6
Carfilzomib (Kyrpolis) ++ 11–17
Antimetabolites
Decitabine (Dacogen) ++ 6
+ = <1,000 liều được phân phối;

++ = 1,000-5,000 liều được phân phối;

+++ = 5,000-10,000 liều được phân phối;

++++ = >10,000 liều được phân phối.

 

BẢNG 2 Các nhóm thuốc hóa trị liên quan với Bệnh lý thuyên tắc – huyết khối


Thuốc hóa trị
Độ phổ biến Tần suất(%) Ghi chú
Alkylating Ø  Những yếu tố nguy cơ: loại ung thư, ung thư di căn, catheter tĩnh mạch trung tâm, suy tim, tình trạng bất động, rung nhĩ, tiền căn thuyên tắc, hóa trị, trị liệu hormone, tuổi cao, nữ giới.

Ø  Chẩn đoán: siêu âm có nén áp lực (compression), chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc.

Ø  Điều trị: aspirin, warfarin, heparin trọng lượng phân tử thấp.

Ø  Dữ liệu nghiên cứ về DOAC còn hạn chế

Cisplatin (Platinol-AQ) +++ 8.5–16.7
Thuốc ức chế angiogenesis
Lenalidomide (revlimid) +++ 3–75
Thalidomide (thalomid) ++ 1–58
Pomalidomide (pomalyst) + 3
Thuốc ức chế histone deacetylase
Vorinostat (zolinza) ++++ 4.7–8
Kháng thể đơn dòng đối kháng VEGF
Bevacizumab (avastin) +++ 6–15.1
Thuốc ức chế mTOR
Everolimus (afinitor) ++++ 1–4
Thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ
Axitinib (Inlyta) ++++ 3
Dabrafenib (tafinlar) ++++ 7
Erlotinib (tarceva) ++++ 3.9–11
Nilotinib (tasigna) ++++ 1–10
Pazopanib (votrient) ++++ 1–5
Ponatinib (iclusig) + 5
Sunitinib (sutent) ++++ 3
Trametinib (mekinist) ++++ 7
Ziv-aflibercept (zaltrap) + 9
+ = <1,000 liều được phân phối;

++ = 1,000-5,000 liều được phân phối;

+++ = 5,000-10,000 liều được phân phối;

++++ = >10,000 liều được phân phối.

DOAC: thuốc kháng đông đường uống mới ức chế trực tiếp yếu đông máu

 

BẢNG 3 Các nhóm thuốc hóa trị liên quan với tình trạng QT dài


Thuốc hóa trị
Độ phổ biến Tần suất(%) Ghi chú
Thuốc ức chế histone deacetylase Ø  Đo khoảng QT bằng phương pháp Tangent

Ø  Công thức hiệu chỉnh QT Fridericia

Ø  Điều chỉnh hạ Kali và Magne

Ø  Ngưng các thuốc gây QT dài

Ø  Khi ghi nhận khoảng QTc>500 ms hoặc vượt ngưỡng >60 ms, bệnh nhân có nguy cơ vào xoắn đỉnh

Ø  Các trường hợp xoắn đỉnh thường được ghi nhận khi dùng arsenic trioxide, sunitinib, pazopanib, vandetanib,  vemurafenib

Belinostat (beleodaq) + 4–11
Vorinostat (zolinza) ++++ 3.5–6
Hóa chất
Arsenic trioxide (trisenox) ++ 26–93
Thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ
Dabrafenib (tafinlar) ++++ 2–13
Dasatinib (sprycel) ++++ <1–3
Lapatinib (tykerb) ++++ 10–16
Nilotinib (tasigna) ++++ <1–10
Vandetanib (caprelsa) ++++ 8–14
Thuốc ức chế BRAF
Vemurafenib (Zelboraf) ++++ 3
+ = <1,000 liều được phân phối;

++ = 1,000-5,000 liều được phân phối;

+++ = 5,000-10,000 liều được phân phối;

++++ = >10,000 liều được phân phối (1,2,24,29).

BẢNG 4 Bệnh tim do xạ trị: Chẩn đoán và điều trị

Bệnh lý màng ngoài tim
Tần suất 6 – 30%
Mô tả Thể lâm sàng thường gồm: viêm màng ngoài tim (cấp hay mạn), tràn dịch màng ngoài tim, viêm màng ngoài tim co thắt. Đây là biến chứng thường gặp nhất trong các bệnh tim do xạ trị, và là một chẩn đoán loại trừ. Cơ chế xảy ra thường do phản ứng viêm và rối loạn cơ chế thấm hút dịch tại chỗ của màng tim, xơ hóa lá thành màng ngoài tim. Viêm màng ngoài tim cấp thường sẽ tự giới hạn. Viêm màng tim mạn thường dẫn đến tràn dịch và co thắt màng tim.
Chẩn đoán Chẩn đoán khi đã loại trừ các nguyên nhân gây bệnh lý màng ngoài tim khác. Có thể thực hiện siêu âm tim, MRI tim, CT tim
Điều trị Điều trị bằng thuốc kháng viêm. Chọc dịch màng ngoài tim nếu tràn dịch lượng nhiều hoặc có chèn ép tim cấp (tamponade). Mở cửa sổ màng tim đối với tràn dịch màng ngoài tim tái phát nhiều lần. Phẫu thuật bóc tách ngoài tim đối với viêm màng ngoài tim co thắt.
Bệnh động mạch vành
Tần suất Lên đến 85%
Mô tả Xảy ra do tổn thương động mạch vành ở thượng tâm mạc và vi tuần hoàn, kèm theo phản ứng viêm dai dẳng. Bệnh thường xảy ra khoảng 10 năm sau xạ trị, liên quan đến LM, gốc LAD, và RCA. Tổn thương thường dài, đồng tâm và có dạng ống.
Chẩn đoán Siêu âm tim gắng sức (có thể khảo sát cả những nguyên nhân khác gây bệnh tim do xạ trị ngoài bệnh mạch vành); hoặc kỹ thuật hình ảnh tưới máu tim khi gắng sức; CTA tim; kỹ thuật tính điểm vôi hóa mạch vành có thể có vai trò.
Điều trị Can thiệp mạch vành qua da hoặc bắc cầu mạch vành (thường khó do dày và xơ hóa màng ngoài tim và trung thất. Điều chỉnh nghiêm ngặt các yếu tố nguy cơ tim mạch.
Bệnh lý van tim
Tần suất 10 năm: 26% Hở van động mạch chủ, 39% Hở van hai lá, 16% Hở van ba là và 7% Hở van động mạch phổi;

20 years: 60% Hở van động mạch chủ, 16% Hẹp van động mạch chủ, 52% Hở van hai lá, 26% Hở van ba lá, 12% Hở van động mạch phổi

Mô tả Thời điểm xảy ra trung bình 12 năm sau xạ trị. Cơ chế thường do xơ hóa lan tỏa các lá van, kèm theo vôi hóa hoặc không; và không ghi nhận tổn thương do viêm. Những van tim phía tim trái thường mắc bệnh hơn tim phải. Giai đoạn đầu thường có tổn thương hở van do co rút lá van, sau đó phát triển hẹp van do van dày lên vôi hóa.
Chẩn đoán Siêu âm tim, MRI tim
Điều trị Theo dõi định kỳ với chỉ định thời điểm can thiệp phẫu thuật theo các hướng dẫn lâm sàng của ACC/AHA. Chiến lược thay van tim ưu thế hơn sửa van.

Có thể xem xét TAVR (thay van động mạch chủ qua da), nếu giải phẫu của trung thất và tim không phù hợp với phẫu thuật tim hở.

Bệnh lý hệ thống dẫn truyền tim
Tần suất Lên đến 5%
Mô tả Thể lâm sàng gồm: Block nhĩ thất (bao gồm cả block cao độ), block nhánh (block nhánh phải thường gặp hơn), phân nhánh trong dẫn truyền ở thất

Có thể xuất hiện tình trạng nhịp nhanh dai dẳng, thường xảy ra do bất thường hệ thần kinh tự động, tương tự trường hợp hủy thần kinh phó giao cảm tim (denervation) khi ghép tim. Nhịp nhanh kéo dài có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ tim do nhịp nhanh.

Chẩn đoán Điện tâm đồ;

Holter điện tâm đồ di động, theo dõi từ xa.

Điều trị Đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn đối với block nhĩ thất cao độ

Đặt máy khử dung ICD đối với những trường hợp loạn nhịp nguy hiểm, đột tử, hoặc để phòng ngừa thứ phát.

Xem xét cấy dụng cụ nhịp tim dưới cơ ngực, nếu xạ trị có ảnh hưởng mô dưới da vùng ngực.

Bệnh cơ tim
Tần suất Lên đến 10%
Mô tả Rối loạn chức năng tâm trương thường xảy ra hơn tâm thu, thất phải thường bị ảnh hưởng hơn thất trái

Cơ chế gây bệnh do tăng xơ hóa ở cả ba lớp thành tim (lớp thượng tâm mạc, lớp cơ tim và lớp nội tâm mạc). Kết cục thường dẫn đến bệnh cơ tim hạn chế, ít khi ảnh hưởng đến chức năng tâm thu.

Chẩn đoán Siêu âm tim, MRI tim
Điều trị Chỉ định và tối ưu hóa dần liều thuốc ức chế men chuyển, chẹn beta và kháng aldosterone ở những bệnh nhân có giảm chức năng tâm thu thất trái;

Điều chỉnh tốt các yếu tố nguy cơ của rối loạn chức năng tâm trương thất trái cũng như tăng cường tập luyện thể lực

Các trường hợp nặng có thể bổ sung thuốc tăng co, dùng dụng cụ hỗ trợ thất, hoặc ghép tim.