Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nhân nội khoa, mối quan tâm trong thực hành lâm sàng?

0
525
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là một biến chứng thường gặp  ở bệnh nhân nằm viện, tạo một gánh nặng về kinh tế và lâm sàng. Có 3 trong 4 trường hợp tắc mạch phổi dẫn đến tử vong xảy ra trong môi trường nội khoa, nhưng việc

Alexander T. Cohen, Htwe M. Zaw, & Raza Alikhan

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là một biến chứng thường gặp  ở bệnh nhân nằm viện, tạo một gánh nặng về kinh tế và lâm sàng. Có 3 trong 4 trường hợp tắc mạch phổi dẫn đến tử vong xảy ra trong môi trường nội khoa, nhưng việc dự phòng huyết khối cho bệnh nhân nội khoa lại ít thông dụng hơn so với bệnh nhân phẫu thuật. Điều này chủ yếu là do sự không đồng nhất ở những bệnh nhân nội khoa và do thiếu những bằng chứng đáng tin cậy để hỗ trợ các biện pháp dự phòng đặc hiệu.

Nghiên cứu dự phòng huyết khối tĩnh mạch mới đây trên các bệnh nhân bằng Enoxaparin hướng đến sự thiếu hụt này bằng cách đánh giá sự cần thiết và tỷ lệ giữa lợi điểm và nguy cơ của việc dự phòng huyết khối trên một nhóm bệnh nhân được xác định rõ nằm bất động do các bệnh nặng nội khoa.

Nghiên cứu MEDENOX cho thấy những bệnh nhân này có nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch sâu rất đáng kể. Enoxaparin, 40mg một lần mỗi ngày trong 6 đến 14 ngày làm giảm 63% nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối mà không làm tăng các tác dụng ngoại ý. Có thể tiên đoán rằng các dữ liệu từ nghiên cứu MEDENOX sẽ đóng góp vào những hướng dẫn thống nhất trong tương lai về việc ngăn ngừa thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối. Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá tỷ lệ giữa lợi ích và nguy cơ của trị liệu trong những nhóm bệnh nhân được xác định rõ khác.

Semin Hematol 38(suppl 5): 31-38. Copyright © 2001 by W.B. Saunders Company.

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tần suất hàng năm cứ 100.000 người là có 160 trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu và 50 trường hợp thuyên tắc phổi dẫn đến tử vong,1-4 và huyết khối tĩnh mạch sâu tạo ra một di chứng đáng kể về lâu dài do thiểu năng tĩnh mạch mãn tính hậu huyết khối.5 Chi phí cho thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối cũng rất lớn; vào năm 1991, chi phí để điều trị một trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu  là 2.699 USD và thêm  5.039 USD nữa đối với thuyên tắc phổi.6 Chi phí về lâu dài do mất khả năng mãn tính với hội chứng hậu huyết khối còn cao hơn. Bệnh nhân nằm viện đặc biệt có nguy cơ cao bị thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối, và hiện nay các tài liệu thống nhất khuyên nên đánh giá tất cả các bệnh nhân và sử dụng biện pháp dự phòng huyết khối một cách tự động ở những bệnh nhân có nguy cơ bị thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối.5,7,8 Việc dự phòng huyết khối thường quy ngày càng được áp dụng, dù các khảo sát cho thấy việc sử dụng có rất nhiều khác biệt.7 Thuyên tắc phổi vẫn được xem là nguyên nhân gây tử vong có thể ngăn ngừa thông thường nhất ở các bệnh nhân nằm viện,9 gây khoảng 10% tử vong ở những bệnh nhân nằm viện.2,10 Phát hiện đáng lưu ý này có thể giải thích  một thực tế là mặc dù việc dự phòng huyết khối vẫn được thực hiện một cách rộng rãi ở các bệnh nhân ngoại khoa, nhưng lại có hơn 75% trường hợp thuyên tắc phổi dẫn đến tử vong ở những nơi không thuộc ngoại khoa. 2,10,11 Ở những nơi này việc dự phòng huyết khối tĩnh mạch thường quy là tương đối hiếm.12-14

Sự xem nhẹ việc dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân nằm viện có thể được giải thích bằng nhiều yếu tố.

Thứ nhất, các bệnh nhân hình thành những nhóm rất không đồng nhất, và tỷ lệ thuyên tắc huyết khối cũng như nhu cầu dự phòng huyết khối ở từng nhóm bệnh nhân cụ thể cũng không được xác định rõ. Các bác sĩ lâm sàng vì thế đánh giá thấp nguy cơ thật sự của huyết khối tĩnh mạch.

Thứ hai, trong khi có nhiều nghiên cứu chứng minh lợi ích lâm sàng và hiệu quả chi phí của việc dự phòng huyết khối thích hợp ở những dân số bệnh nhân ngoại khoa được xác định rõ thì có rất ít các nghiên cứu về lợi ích cũng như nguy cơ của việc dự phòng huyết khối ở môi trường không thuộc ngoại khoa, trừ những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim hay đột quỵ. 7,15 Những dữ liệu hiện có chủ yếu từ những nghiên cứu nhỏ, trong đó các dân số được xác định không rõ ràng, và mục tiêu điều trị cũng rất khác nhau, làm hạ thấp tính tin cậy của các dữ liệu. Do đó các bác sĩ lâm sàng có ít bằng chứng về hiệu quả, tính an toàn và hiệu quả chi phí của việc dự phòng huyết khối trong môi trường bệnh viện để có thể dựa vào đó mà ra các quyết định điều trị. Sau cùng, những khuyến cáo thống nhất về việc dự phòng huyết khối cho các bệnh nhân cũng không chính xác và đưa ra những hướng dẫn không đầy đủ về việc đánh giá các nguy cơ.5,7,8

Phản ảnh tình trạng thiếu các khuyến cáo hiện tại, một công bố mới đây từ NHÓM THỐNG NHẤT CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI II (THRiFT II) đã nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết phải có những khuyến cáo dự phòng huyết khối mới dựa trên các bằng chứng trên những dân số bệnh nhân được xác định rõ.8 Đáp lại, gần đây những nghiên cứu lâm sàng lớn cũng được thực hiện để làm rõ nguy cơ thuyên tắc huyết khối thực sự và đánh giá tiềm năng của việc dự phòng huyết khối ở những nhóm bệnh nhân cụ thể. Nền tảng, các kết quả chính cũng như những ảnh hưởng của các nghiên cứu này đối với việc thực hành lâm sàng trong tương lai là chủ đề chính của bài viết này.

Thuyên Tắc Huyết Khối Tĩnh Mạch Ở Bệnh Nhân Nằm Viện: Nhìn Lại Những Bằng Chứng Trong Quá Khứ

Đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Nghẽn mạch phổi dẫn đến tử vong ảnh hưởng đến 1 trong 20 bệnh nhân nằm viện bị bất động do nhiều vấn đề lâm sàng,21 và khi không được dự phòng huyết khối, khoảng 30% bệnh nhân có thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối.1 Tuy nhiên, các thống kê này không phản ảnh sự khác biệt về nguy cơ giữa những nhóm bệnh nhân khác nhau. Tần suất huyết khối tĩnh mạch sâu được ghi nhận ở các bệnh nhân không được dự phòng huyết khối dao động từ 10% đến 26% ở dân số bệnh nhân tổng thể16,17(tương ứng với nguy cơ tắc mạch huyết khối trung bình, theo phân loại của Salzman và Hirsh22), nhưng tần suất cao hơn nhiều được ghi nhận ở những nhóm đặc biệt (Bảng 1).5,16,17,23,24 Ngay cả trong dân số bệnh nhân tổng thể, vài tình trạng lâm sàng bao gồm ung thư, suy tim ứ huyết, suy hô hấp, nhiễm trùng vùng ngực, nhiễm ceton acid trong tiểu đường, hội chứng thận, và bệnh viêm đường ruột cũng đi kèm với nguy cơ thuyên tắc huyết khối gia tăng.5,25 Bệnh tim phổi nặng, chiếm một tỷ lệ nhập viện cao, mới đây được nhấn mạnh là một nhóm nguy cơ quan trọng.7,25,26 Nhu cầu điều trị trong khoa săn sóc đặc biệt cũng được xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập của thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối,17, 26 vì có sử dụng đường truyền tĩnh mạch trung tâm và lọc xoang tĩnh mạch.27

Bảng 1. Tần suất thuyên tắc tĩnh mạch sâu ở những dân số bệnh nhân khác nhau trong trường hợp không dự phòng thuyên tắc

Các bệnh tổng quát

10% đến 26% 16,17

Đột quỵ

11-75%5

Nhồi máu cơ tim

17-34%5

Tổn thương tủy sống

6-100%5

Suy tim ứ huyết

20-40%23

Săn sóc đặc biệt

25-42%24

Vì ở nhóm bệnh nhân nội khoa, nguy cơ tắc mạch huyết khối ở các bệnh nhân có thể bị ảnh hưởng không chỉ bởi tình trạng lâm sàng hiện tại, mà còn bởi các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn hoặc đã được xác định từ  trước như tuổi già, béo phì, nằm bất động, dãn tĩnh mạch, tiền sử có thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối, hay các yếu tố nguy cơ ở mức độ phân tử, chẳng hạn thiếu protein C, protein S, hay antithrombin. Những yếu tố này có một tác động cộng dồn trên nguy cơ tổng thể 28 và có thể là một yếu tố xác định nguy cơ tổng thể quan trọng hơn là bệnh cấp. 26 Vì thế , việc phát triển các hướng dẫn dự phòng huyết khối hữu dụng đòi hỏi phải đánh giá nguy cơ và hiệu quả của việc dự phòng huyết khối trong một nhóm bệnh nhân được xác định rõ.

Hiệu Quả Của Việc Dự Phòng Huyết Khối

Có vài nghiên cứu trước đây hỗ trợ việc dự phòng huyết khối  bằng heparin không phân đoạn (UFH) hay heparin có trọng lượng phân tử thấp (LMWH) ở các bệnh nhân, mặc dù hầu hết các nghiên cứu đều nhỏ và không đầy đủ về mặt phương pháp, các kết quả cũng không nhất quán. Belch và cộng sự 16 đã ghi nhận rằng heparin không phân đoạn liều thấp dùng ba lần mỗi ngày làm giảm tỷ lệ thuyên tắc tĩnh mạch sâu, được chẩn đoán125 bằng chụp cắt lớp với I-fibrinogen, từ 26% xuống 4% (P = 0,01) ở 100 bệnh nhân suy tim ứ huyết và/ hoặc nhiễm trùng ngực khi so sánh với nhóm chứng không được điều trị. 16 Tuy nhiên, nghiên cứu này không phải là nghiên cứu mù, dù việc chụp cắt lớp được thực hiện bởi một kỹ thuật viên không biết về nhóm điều trị. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi kế tiếp do Cade thực hiện, 17 heparin không phân đoạn liều thấp dùng 2 lần mỗi ngày làm giảm không đáng kể thuyên tắc tĩnh mạch sâu, được chẩn đoán bằng nghiệm pháp sử dụng fibrinogen (FUT), từ 10% xuống 2% ở nhóm bệnh nhân tổng thể (độ lớn của nhóm không được nêu cụ thể) và từ 29% xuống 13% (p < 0,05) ở 119 bệnh nhân được săn sóc tăng cường do nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau. Tương tự, Halkin và cộng sự18 cũng nhận thấy rằng Heparin không phân đoạn liều thấp dùng hai lần mỗi ngày ở 1358 bệnh nhân có bệnh cấp làm giảm tỷ lệ tử vong từ 10,9% xuống 7,8% (p = 0,25). Tuy nhiên, nghiên cứu không được thực hiện mù, và chỉ 61% nhóm được điều trị là thực sự có dùng Heparin không phân đoạn. Các phát hiện trái ngược với những phát hiện được Gardlund ghi nhận.19 Gardlund nhận thấy tỷ lệ tử vong do tắc mạch phổi không hề giảm trong 3 tuần điều trị bằng Heparin không phân đoạn liều thấp cho gần 12.000 bệnh nhân có bệnh nhiễm trùng, dù khởi đầu của thuyên tắc phổi gây tử vong có vẻ chậm hơn nhờ việc dự phòng thuyên tắc. 19 Nghiên cứu này cũng không mù và bao gồm một phổ rất rộng những bệnh nhân không được chọn lọc có bệnh nhiễm trùng.

Các kết quả khả quan được ghi nhận với việc dự phòng huyết khối bằng các heparin trọng lượng phân tử thấp ở môi trường không thuộc ngoại khoa. Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, Dahan và cộng sự 20 cho thấy rằng enoxaparin, 60mg dùng một lần mỗi ngày làm giảm tần suất của thuyên tắc tĩnh mạch sâu từ 9% xuống 3% so với giả dược (chẩn đoán khách quan bằng FUT, p = 0,03) ở 277 bệnh nhân già nằm viện vì nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, trong khi một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi ở một dân số bệnh nhân tương tự (n = 442) nhận thấy rằng enoxaparin 20mg một lần mỗi ngày ít nhất cũng hiệu quả như  heparin không phân đoạn liều thấp dùng hai lần mỗi ngày trong việc ngăn ngừa thuyên tắc tĩnh mạch sâu, được xác nhận bằng việc chụp tĩnh mạch.29 Trong cả hai nghiên cứu, dân số bệnh nhân đều không đủ lớn hay không được xác định rõ để hướng dẫn các quyết định xử lý. Với các thiếu sót trên, còn có hai nghiên cứu nữa liên quan đến 1400 bệnh nhân củng cố thêm các phát hiện. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trên 439 người già nằm liệt giường (trên 65 tuổi) cho thấy enoxaparin 20mg dùng một lần mỗi ngày ít nhất cũng hiệu quả tương đương heparin không phân đoạn dùng hai lần mỗi ngày trong việc ngăn ngừa thuyên tắc tĩnh mạch sâu được chẩn đoán bằng FUT.30 Nghiên cứu thứ hai được thực hiện trên 959 bệnh nhân nằm bất động cho thấy enoxaparin 40mg dùng một lần mỗi ngày cũng hiệu quả như heparin không phân đoạn dùng ba lần mỗi ngày, cho tần suất huyết khối tĩnh mạch sâu tương đối thấp, dù huyết khối tĩnh mạch sâu được phát hiện bằng siêu âm hai chiều, và vì thế giới hạn giá trị của những phát hiện trong nghiên cứu. 31 Một lần nữa, tính đa dạng của các dân số bệnh nhân và phương pháp chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu trong nghiên cứu thứ hai không cho phép rút ra các hướng dẫn dự phòng từ các nhóm bệnh nhân cụ thể.

Dù nói chung là tương đối khả quan, nhưng các dữ liệu từ các nghiên cứu được thảo luận trên vẫn chưa đủ để hỗ trợ các hướng dẫn dự phòng huyết khối trong bất kỳ nhóm bệnh nhân cụ thể nào không thuộc môi trường ngoại khoa do tính không đồng nhất và trong vài trường hợp, do dân số của nghiên cứu còn nhỏ và chưa được xác định rõ. Sự khác biệt trong các phác đồ dự phòng huyết khối, mục tiêu điều trị, và phương pháp chẩn đoán thuyên tắc tĩnh mạch sâu cũng làm giảm giá trị những phát hiện của các nghiên cứu.

Các Dữ Liệu Đáng Chú Ý Về Việc Dự Phòng Huyết Khối Trong Dân Số Bệnh Nhân: Nghiên Cứu MEDENOX

Nghiên cứu dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch ở các bệnh nhân bằng Enoxaparin là một nghiên cứu đa trung tâm, thuộc pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, gồm ba nhóm song song nhau, được kiểm soát bằng giả dược, thực hiện theo những tiêu chuẩn cao nhất. Nghiên cứu MEDENOX được thiết kế để xác định rõ nguy cơ tắc mạch huyết khối thực sự ở một dân số bệnh nhân tương đối đồng nhất, được xác định rõ và đánh giá tỉ lệ giữa lợi ích và nguy cơ của hai phác đồ điều trị dự phòng huyết khối bằng enoxaparin, một heparin có trọng lượng phân tử thấp, sử dụng phương pháp chẩn đoán VTE là phương pháp đã được xác nhận rõ về giá trị chẩn đoán. Nghiên cứu đã được mô tả tương đối đầy đủ trong các y văn. 33

Bệnh nhân

Tổng cộng 1102 bệnh nhân trên 40 tuổi, được dự tính là sẽ nằm viện trong ít nhất 6 ngày và phải nằm bất động trong ít nhất 3 ngày được tham gia nghiên cứu. Các bệnh nhân nhập viện hoặc do suy tim (độ III hoặc IV theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Tim mạch New York), suy hô hấp cấp, hoặc một trong các tình trạng bệnh lý đặc biệt (nhiễm trùng cấp, rối loạn thấp cấp, giai đoạn cấp của bệnh viêm ruột). Ngoại trừ suy tim và suy hô hấp, những tình trạng bệnh lý khác phải đi kèm với ít nhất một trong các yếu tố sau: các yếu tố làm tăng nguy cơ đã được xác định từ trước, trên 75 tuổi, đang bị ung thư, thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối trước đây, béo phì, dãn tĩnh mạch, đang sử dụng thuốc ngừa thai đường uống, suy hô hấp hay suy tim mãn tính.

Điều trị

Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên tiêm dưới da enoxaparin, 20mg hay 40mg, hoặc giả dược một lần mỗi ngày, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi chọn ngẫu nhiên. Việc điều trị được thực hiện trong 10 ± 4 ngày tại bệnh viện, và sau đó bệnh nhân được theo dõi tiếp đến ngày thứ 90 (ngày thứ 83 đến ngày thứ 110). Việc bao gồm cả nhóm sử dụng giả dược trong nghiên cứu cho phép xác định nguy cơ thuyên tắc huyết khối thực sự trong một dân số kinh điển có tỷ lệ thuyên tắc tĩnh mạch sâu trung bình (theo phân loại của Salzman và Hirsh22) theo Nhóm Thống nhất Các nguy cơ tắc mạch huyết khối (THRiFT). 15

Theo dõi kết quả

Tiêu chuẩn hiệu quả đầu tiên là thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối (VTE) được xác nhận một cách khách quan (thuyên tắc tĩnh mạch sâu hay thuyên tắc phổi=DVT or PE) xảy ra trong quá trình điều trị từ ngày 1 đến ngày 14.

Tiêu chuẩn hiệu quả thứ hai là thuyên tắc tĩnh mạch sâu hay thuyên tắc phổi xảy ra trong thời gian nghiên cứu, từ ngày 1 đến ngày110. Tất cả các bệnh nhân đều được chụp tĩnh mạch cản quang ngược dòng hai bên (hay siêu âm) vào ngày thứ 10 (± 4) hay sớm hơn nếu nghi ngờ có thuyên tắc tĩnh mạch sâu; thuyên tắc phổi được xác nhận bằng chụp cắt lớp phổi với khả năng phát hiện cao, chụp động mạch phổi và chụp cắt lớp điện toán hoặc khám nghiệm sau khi tử vong.

Các tiêu chuẩn chính về tính an toàn là những biến chứng xuất huyết quan trọng hoặc xuất huyết nhỏ từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 14; tử vong đến ngày 110; và giảm tiểu cầu vì bất kỳ bệnh căn nào, được xác định khi tiểu cầu giảm hơn 100.000/mL hay giảm 30% so với mức trung bình.

Kết quả

Tổng số 866 bệnh nhân được đánh giá về hiệu quả ban đầu; 1073 bệnh nhân được phân tích về tính an toàn. Thời gian điều trị trung bình là 7 ngày. Các bệnh nhân trong 3 nhóm điều trị tương đương nhau về những đặc điểm cơ bản, bao gồm lý do nhập viện (bảng 2). Tổng cộng 96,9% dân số nghiên cứu có ít nhất một yếu tố nguy cơ tắc mạch huyết khối. 66% có 2 hay 3 yếu tố nguy cơ.

Bảng 2. Dân số bệnh nhân trong nghiên cứu MEDENOX: Lý do nhập viện

 

Tổng cộng

Giả dược

Enoxaparin, 20 mg

Enoxaparin, 40 mg

 

n

%

n

%

n

%

n

%

Số lượng bệnh nhân

1.102

100.0

371

100.0

364

100.0

367

100.0

Suy tim độ III

274

24.9

95

25.7

76

20.9

103

28.1

Suy tim độ IV

102

9.3

32

8.6

44

12.1

26

7.1

Suy hô hấp cấp

589

53.5

202

54.6

192

52.9

195

53.1

Bệnh nhiễm trùng cấp

584

53.1

193

52.2

194

53.4

197

53.7

Rối loạn thấp cấp

100

9.1

32

8.6

40

11.0

28

7.6

Bệnh viêm đường ruột

5

0.5

1

0.3

1

0.3

3

0.8

Sau 14 ngày, tần suất thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối và thuyên tắc các tĩnh mạch sâu gần ở nhóm dùng enoxaparin 40mg thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược(Hình 1). Tần suất thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối giảm đáng kể từ 14,9% xuống 5,5% (giảm nguy cơ tương đối, 63%; khoảng cách tin cậy 97,6%, từ 37% đến 78%; P = 0,002). Tần suất thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối ở nhóm dùng enoxaparin 20mg không khác biệt đáng kể so với giả dược. Tính đến ngày thứ 14, tổng cộng có 4 trường hợp thuyên tắc phổi có triệu chứng, không gây tử vong xảy ra, trong số đó 3 trường hợp thuộc nhóm dùng giả dược, 1 thuộc nhóm dùng enoxaparin 20mg, và không bệnh nhân nào thuộc nhóm dùng  enoxaparin 40mg.

thuyen_tac-h1

Hình 1. Nghiên cứu MEDENOX. N Engl J Med 1999;341:793-800

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đến ngày 110

Lợi điểm của việc điều trị bằng enoxaparin 40 mg được duy trì trên 3 tháng
Thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối tính đến ngày 110.

thuyen_tac-h2
NS, Không đáng kể; VTE, Thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối; RRR, Giảm nguy cơ tương đối
Không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ xuất huyết nói chung giữa các nhóm. Tuy nhiên, có xu hướng tăng nhẹ xuất huyết nhỏ, như khối máu tụ tại chỗ tiêm, trong các nhóm dùng enoxaparin (Bảng 3). Không như dự kiến, tần suất giảm tiểu cầu trong suốt quá trình điều trị thấp hơn (không đáng kể) ở cả hai nhóm dùng enoxaparin so với những bệnh nhân dùng giả dược (Hình 2).

thuyen_tac-h3
Hình 2: Kết quả về tính an toàn trong nghiên cứu MEDENOX: giảm tiểu cầu vào ngày thứ 14. N Engl J Med 1999;341:793-800
Bảng 3. Kết quả về tính an toàn trong nghiên cứu MEDENOX: Xuất huyết tính đến ngày thứ 14

 

Giả dược

Enoxaparin, 20 mg

Enoxaparin, 40 mg

 

n

%

n

%

n

%

Số lượng bệnh nhân

362

100.0

351

100.0

360

100.0

Bất kỳ trường hợp xuất huyết nào

31

8.6

41

11.7

45

12.6

Xuất huyết quan trọng

4

1.1

1

0.3

6

1.7

Xuất huyết không quan trọng

27

7.5

40

11.4

39

10.8

Xuất huyết gây tử vong

0

0

0

0

1

0.3

Khối máu tụ tại vị trí tiêm

0

0

4

1.1

5

1.4*

Lợi điểm của việc điều trị bằng enoxaparin 40 mg được duy trì trên 3 tháng

Thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối tính đến ngày 110.

NS, Không đáng kể; VTE, Thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối; RRR, Giảm nguy cơ tương đối

Không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ xuất huyết nói chung giữa các nhóm. Tuy nhiên, có xu hướng tăng nhẹ xuất huyết nhỏ, như khối máu tụ tại chỗ tiêm, trong các nhóm dùng enoxaparin (Bảng 3). Không như dự kiến, tần suất giảm tiểu cầu trong suốt quá trình điều trị thấp hơn (không đáng kể) ở cả hai nhóm dùng enoxaparin so với những bệnh nhân dùng giả dược (Hình 2).

Giảm tiểu cầu nặng xảy ra ở 3 bệnh nhân, cả 3 đều thuộc nhóm dùng giả dược. Tình trạng tương tự cũng thể hiện trong giai đoạn theo dõi 3 tháng. Các kết quả trên cho thấy rằng các liều lượng được sử dụng trong nghiên cứu của enoxaparin không gây ra nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin trong dân số bệnh nhân có bệnh cấp.

Sự giảm tiểu cầu trong quá trình điều trị

Không có sự khác biệt về nguy cơ giảm tiểu cầu giữa các nhóm điều trị.

Tỷ lệ tử vong chỉ được tính như một mục tiêu về tính an toàn, nhưng việc xem xét các đường cong sống sót của các nhóm điều trị phát hiện một xu hướng đáng quan tâm. Phù hợp với lợi điểm được nhận thấy trong việc phòng ngừa thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối, đường cong sống sót của nhóm dùng enoxaparin 40mg tách khỏi các đường cong của nhóm dùng giả dược và nhóm dùng enoxaparin 20mg trong những ngày lựa chọn bệnh nhân ngẫu nhiên và duy trì sự tách biệt này suốt đến giai đoạn theo dõi (Hình 3). Vào ngày 110, có sự giảm không đáng kể tỷ lệ tử vong 3% ở nhóm dùng enoxaparin 40mg so với nhóm dùng giả dược (14% so với 11%). 17 trường hợp tử vong bất ngờ xảy ra ở nhóm dùng giả dược trong suốt quá trình nghiên cứu, so với 8 ở nhóm bệnh nhân dùng enoxaparin 40mg.

Kết luận

Các kết quả của nghiên cứu MEDENOX ủng hộ việc sử dụng enoxaparin 40mg một lần mỗi ngày trong 6 đến 14 ngày trong dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân nằm liệt giường nhập viện vì bệnh tim phổi cấp và trầm trọng, bệnh nhiễm trùng, hay các rối loạn về thấp. Nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân rất yếu có bệnh tim phổi hoặc bệnh nhiễm trùng có nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối (trung bình) đáng kể và Enoxaparin 40mg, dùng 1 lần mỗi ngày rất hiệu quả trong việc ngăn ngừa thuyên tắc huyết khối ở nhóm bệnh nhân này, mà không làm tăng nguy cơ tác dụng ngoại ý so với nhóm dùng giả dược. Thử nghiệm cũng chứng tỏ những bệnh nhân nội khoa có nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối trung bình cần điều trị cùng liều enoxaparin (40mg) với bệnh nhân phẫu thuật có nguy cơ cao. Phát hiện quan trọng này có thể do việc hoạt hóa các yếu tố tiền đông máu thiết yếu vẫn còn chưa được hiểu rõ ở những bệnh nhân nội khoa rất nặng, góp phần vào việc đề kháng phần nào với trị liệu chống huyết khối. Những nghiên cứu sâu hơn có thể làm rõ các cơ chế sinh lý gây ra tác động này.

Tương Lai Của Việc Phòng Ngừa Huyết Khối Ở Các Bệnh Nhân Nội Khoa

Kết quả của nghiên cứu MEDENOX cung cấp sự ủng hộ có giá trị cho việc dự phòng phẫu thuật ở một nhóm bệnh nhân được xác định rõ, và ta có thể tiên đoán rằng những bằng chứng rõ ràng như thế sẽ góp phần vào các hướng dẫn về dự phòng huyết khối trong tương lai. Các kết luận từ nghiên cứu MEDENOX cũng có thể được củng cố bằng một nghiên cứu thứ hai nhỏ hơn với dân số bệnh nhân tương tự, ngẫu nhiên trong Nghiên cứu về việc Phòng ngừa Thuyên tắc Huyết khối ở những Bệnh Lồng ngực nặng bằng Enoxaparin ( PRINCE study). Nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, đa trung tâm này được thiết kế để so sánh enoxaparin 40mg một lần mỗi ngày với heparin không phân đoạn 5000 đơn vị 3 lần mỗi ngày ở những bệnh nhân bị bất động do bệnh đường hô hấp nặng hay do suy tim nặng (Suy tim độ III hay IV theo phân loại của Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ).34 Dữ liệu từ nghiên cứu PRINCE làm sáng tỏ hiệu quả của enoxaparin so với heparin không phân đoạn trong việc ngăn ngừa thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối trong những nhóm bệnh nhân được xác định rõ.

Những lĩnh vực khác cần tìm hiểu thêm trong tương lai bao gồm việc đánh giá tiềm năng của việc dự phòng huyết khối cho các bệnh nhân bắt đầu từ khâu săn sóc ban đầu và thời gian dự phòng huyết khối tối ưu cho các nhóm bệnh nhân nội khoa khác nhau. Việc đánh giá chính xác nguy cơ tắc mạch huyết khối đề ra một thách thức khác; có thể hy vọng rằng những bằng chứng mới có thể dẫn đến sự cải thiện cách đánh giá nguy cơ, cho phép phân loại chính xác hơn các bệnh nhân, và do đó có thể tối ưu hóa trị liệu.

Dù bệnh thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối ở các bệnh nhân nội khoa vẫn liên tục gây tổn hại, việc dự phòng huyết khối vẫn còn hiếm trong những môi trường không thuộc ngoại khoa. Cho đến nay, các bác sĩ vẫn buộc phải tự quyết định về việc dự phòng huyết khối cho các bệnh nhân do thiếu các nghiên cứu chất lượng cao trong lĩnh vực điều trị này và thiếu những quy định thống nhất rõ ràng. Việc công bố các kết quả của nghiên cứu MEDENOX đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc xác định rõ nguy cơ của thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối và những hiệu quả lâm sàng của việc dự phòng huyết khối ngắn hạn thích hợp ở những bệnh nhân rất yếu phải nằm liệt giường do bệnh tim phổi nặng. Enoxaparin 40mg một lần mỗi ngày đã chứng tỏ là ngăn ngừa hiệu quả thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối ở những bệnh nhân rất nặng mà vẫn có tính an toàn tương đương giả dược. Cùng với những dữ liệu ngày càng nhiều từ các nghiên cứu đang được thực hiện, các kết quả của nghiên cứu MEDENOX có thể được sử dụng để cải thiện các khuyến cáo cho việc phòng ngừa thuyên tắc tĩnh mạch huyết khối ở nhóm bệnh nhân này. Một nghiên cứu dược kinh tế cho thấy rằng phác đồ điều trị được sử dụng trong nghiên cứu MEDENOX là hiệu quả và lợi về chi phí, hỗ trợ thêm cho cách tiếp cận trị liệu này. Thời gian dự phòng huyết khối tối ưu vẫn chưa được xác định. Những nghiên cứu sâu hơn trong các nhóm bệnh nhân này và những nhóm bệnh nhân được xác định rõ khác có thể góp phần vào việc phát triển những hướng dẫn toàn diện trong phân loại nguy cơ cấp và trong dự phòng huyết khối tối ưu ở tất cả các nhóm bệnh nhân, cả trong môi trường bệnh viện và cũng có thể trong môi trường ngoại trú.

Tham khảo

1. Lindblad B, Eriksson A, Bergqvist D: Autopsy verified pulmonary embolism in a surgical department: Analysis of the period from 1951 to 1988. Br J Surg 78:849-852,1991

2. Lindblad B, Sternby NH, Bergqvist D: Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ 302:709-711, 1991

3. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al: The prevalence of risk factors for venous thrombo-embolism among hospital patients. Arch Intern Med 152:1660-1664, 1992

4. Nordstom M, Lindblad B, Bergqvist D, et al: A prospective study of incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 232:155-160, 1992

5. International Consensus Statement: Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol 16:3-38,1997

6. Hauch O, Khattar SC, Jorgensen LN: Cost-benefit analysis of prophylaxis against deep vein thrombosis in surgery. Semin Thromb Hemost 17:280-283. 1991 (suppl 3)

7. Clagett GP, Anderson FA Jr, Heit JA, et al: Prevention of venous thromboembolism. Chest 114:531S-560S, 1998 (suppl 5)

8. Second Thromboembolic Risk Factors (THRiFT II) Consensus Group: Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism  in hospital patients. Phlebology 13:87-97, 1998

9. Clagett GP, Anderson FA Jr, Heit JA, et al: Prevention of  venous thromboembolism. Chest 108:312S-334S, 1995 (suppl 4)

10. Sandler DA, Martin JF: Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: Are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 82:203-205. 1989

11. Cohen AT, Edmondson RA, Phillips MJ, et al: The changing pattern of venous thromboembolic disease. Haemostasis 26:65-71,1996

12. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg R, et al: Physician practices in the prevention of venous thromboembolism . Ann Intern Med 115:591-595,1991

13. Keane MG, Ingenito EP, Goldhaber SZ: Utilization of venous thromboembolism  prophylaxis in the medical intensive care unit. Chest 106:13-14, 1994

Fernandez BB Jr, Mink AM, Grove MK: Venous