Phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch thuyên tắc – Phần I

0
473

PGS.TS Phạm Nguyễn Vinh

 

1.  Mở đầu

Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) và thuyên tắc phổi (TTP) có cùng yếu tố nguy cơ thúc đẩy, gọi chung là huyết khối tĩnh mạchthuyên tắc(HKTMTT).

Người ta thấy có 50% bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần bị thuyên tắc phổi, ngược lại 70% bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có huyết khối tĩnh mạch sâu. Tỷ lệ tử vong do thuyên tắc phổi cấp từ 7 – 11%, và 60% bệnh nhân bị thuyên tắc phổi tái phát sau lần đầu tiên [1].

Tần suất chính xác của bệnh không rõ, ước tính khoảng 900.000 bệnh nhân/năm ở Hoa Kỳ. Tần suất này thay đổi theo tuổi, khoảng 0.1/1000 người trẻ đến 8/1000 người trên 80 tuổi [2].

Trong số những trường hợp HKTMTT, có 1/3 trường hợp tử vong do TTP; 2/3 còn lại là HKTMS và TTP có triệu chứng nhưng không gây tử vong. Những trường hợp HKTMTT không tử vong về lâu dài (> 50% trường hợp) sẽ dẫn đến những hậu quả như hội chứng suy tĩnh mạch sau thuyên tắc, hay tăng áp động mạch phổi mạn tính do huyết khối thuyên tắc, làm giảm chất lượng cuộc sống và ảnh hưởng đến tuổi thọ.

Nếu không điều trị phòng ngừa huyết khối, tần suất HKTMS mắc phải khi làm siêu âm sàng lọc gặp từ 10% – 40% ở bệnh nhân nội khoa và bệnh nhân phẫu thuật ngoại tổng quát; 40% – 60% ở bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình lớn (thay khớp gối, thay khớp háng, phẫu thuật gãy khớp háng) [3]. Bệnh nhân ung thư có nguy cơ HKTMTT mới và tái phát cao hơn người không bệnh ung thư; nguy cơ này tăng 3-5 lần ở bệnh nhân ung thư có điều trị phẫu thuật; và tăng 6.5 lần ở bệnh nhân hóa trị [4,5].

Tình trạng tăng đông là yếu tố nguy cơ tạo huyết khối tĩnh mạch. Có 2 đột biết gen trên nhiễm sắc thể thường hay gặp nhất là yếu tố V Leiden và đột biến gen prothrombin. Antithrombin, protein S, protein C là yếu tố ức chế đông máu tự nhiên trong cơ thể, thiếu các yếu tố này dễ gây HKTMTT, tuy nhiên hiếm gặp. Tăng homocystein máu làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh  mạch. Hội chứng kháng thể kháng phospholipid là nguyên nhân mắc phải gây tăng đông thường gặp nhất, liên quan đến huyết khối động mạch và tĩnh mạch. Ngoài ra còn có các yếu tố khác như: ung thư, tăng huyết áp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, ngồi máy bay đường dài, ô nhiễm không khí, béo phì, hút thuốc lá, ăn nhiều thịt màu đỏ, uống thuốc ngừa thai, điều trị hormone thay thế sau mãn kinh, thai kỳ, phẫu thuật hoặc chấn thương.

2. Nguyên nhân và sinh lý bệnh

2.1  Nguyên nhân

Các cơ chế hình thành huyết khối giúp hiểu biết và phân nhóm nguyên nhân HKTMTT, là sự mở rộng của tam chứng Virchow, cho rằng huyết khối được tạo ra do những thay đổi: (1) dòng máu chảy ; (2) tình trạng thành mạch; và/hoặc (3) các thành phần của máu. Theo quan điểm giản lược hiện nay, tình trạng máu chảy chậm, áp lực oxy thấp, hoạt hóa nội mô, hoạt hóa hệ thống miễn dịch (liên quan đến bạch cầu đơn nhân và bạch cầu hạt), hoạt hóa tiểu cầu, nồng độ của các yếu tố đông máu, tiền đông máu của từng cá thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế hình thành huyết khối tĩnh mạch (bảng 1) [6].

Dòng máu chảy chậm

Dòng máu chảy chậm trong tĩnh mạch, nhất là ở những đoạn sâu, trong các túi van tĩnh mạch làm giảm áp lực oxy trong máu. Stress oxy hóa này tạo ra tình trạng viêm của nội mạc, từ đó thu hút bạch cầu, đơn bào, tiểu cầu và các tiểu phân tử trong tuần hoàn (microparticles). Các thành phần này tiết ra các chất làm kích hoạt quá trình đông máu nội sinh và ngoại sinh thúc đẩy tạo cục máu đông. Các tình trạng gây dòng máu chảy chậm bao gồm nằm bất động, phẫu thuật chỉnh hình, đi máy bay đường dài, béo phì (do ít vận động và tăng áp lực trong ổ bụng làm máu trong tĩnh mạch đùi chảy về tim chậm lại), phụ nữ mang thai (do tác dụng dãn mạch của progesterone, tử cung đè ép vào tĩnh mạch chủ dưới).

Miễn dịch tự nhiên hay mắc phải

Bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính hay mạn tính (viêm khớp dạng thấp, viêm đại tràng mạn, vẫy nến) cũng tăng nguy cơ HKTMTT có thể là do quá trình viêm hoạt hóa bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân tiết ra các chất hoạt hóa đông máu. Một nguyên nhân gây HKTMTT liên quan đến miễn dịch mắc phải là hội chứng kháng phospholipid. Trong hội chứng này, tự kháng thể chống lại protein gắn với phospholipid trong huyết tương, thường nhất là beta 2-glycoprotein I và prothrombin. Những kháng thể này khi kết hợp với bổ thể, hoạt hóa bạch cầu đơn nhân, bạch cầu hạt, tiểu cầu, dẫn đến tình trạng viêm, thúc đẩy tạo huyết khối tĩnh mạch (cả động mạch).

Tiểu cầu

Cục huyết khối tĩnh mạch bao gồm lớp fibrin, tiểu cầu, hồng cầu và bạch cầu. So với huyết khối động mạch, số lượng tiểu cầu trong huyết khối tĩnh mạch ít hơn. Trước đây người ta cho rằng huyết khối tĩnh mạch nguyên thủy không có tiểu cầu, và đã bỏ qua vai trò của tiểu cầu trong các nghiên cứu về HKTMTT. Gần đây, người ta đã xác nhận tiểu cầu cũng có vai trò nhất định. Thứ nhất trong các lớp của huyết khối tĩnh mạch có tiểu cầu, thứ hai tiểu cầu bị hoạt hóa là chất xúc tác quan trọng tạo ra thrombin nội sinh và ngoại sinh, và từ đó tạo ra fibrin. Thứ ba, gần đây người ta phát hiện thụ thể glycoprotein 6 của tiểu cầu trong một nghiên cứu về gen là yếu tố nguy cơ mới của HKTMTT. Thứ 4, dùng aspirin có thể giảm nguy cơ HKTMTT lần đầu hoặc tái phát [7].

Hồng cầu

Đa hồng cầu nguyên phát có liên quan đến huyết khối tĩnh mạch, cơ chế thì phức tạp và còn tranh cãi.  Một nghiên cứu tiền cứu gần đây trong dân số chung cho thấy mối liên quan giữa hematocrit và huyết khối tĩnh mạch, tỷ số nguy cơ là 1.25 cho mỗi % tăng hematocrit. Liệu mối liên quan có phải là nhân quả hay không vẫn chưa có câu trả lời.

Các tiểu phân tử (Microparticles, MPs)

Tiểu phân tử là những phân tử nhỏ có kích thước từ 50 – 1000 nmol/L, rơi ra từ các tế bào nội mạch, như bạch cầu, tiểu cầu, tế bào nội mô. Các tiểu phân tử này tiếp xúc với protein màng tế bào, trong đó có yếu tố mô (tissue factor, TF). Yếu tố mô là chất khởi điểm khởi phát dòng thác đông máu, đặc biệt là TF-positive MPs.

Bệnh nhân có bệnh ác tính tăng nguy cơ HKTMTT. Một vài nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư bị HKTMTT có hoạt tính TF-MP cao hơn bệnh nhân ung thư không có HKTMTT. Bệnh nhân hóa trị, phẫu thuật, chấn thương, sanh đẻ cũng có nguy cơ HKTMTT, tuy nhiên người ta chưa tìm ra được mối liên quan giữa TF-MP và HKTMTT. Bằng những phương pháp phát hiện các tiểu phân tử trong huyết tương, hy vọng trong tương lai gần người ta sẽ thấy được mối liên quan với HKTMTT.

Nồng độ các yếu tố đông máu

Đột biến gen gây thiếu antithrombin, protein S, protein C làm tăng nguy cơ HKTMTT lên gấp 10 lần. Nguy cơ huyết khối tăng 3- 5 lần khi đột biến gen tạo yếu tố V Leiden. Thuốc ngừa thai uống kết hợp estrogen và progesterone có liên quan đến đông máu ở các mức độ khác nhau. Phụ nữ uống thuốc ngừa thai tăng các yếu tố đông máu II, VII, VIII và X; giảm yếu tố chống đông tự nhiên như protein S và giảm hoạt tính tiêu sợi huyết. Thai kỳ và thời kỳ chu sinh do có những thay đổi của hormone nên dẫn đến tình trạng tăng đông do giảm hoạt tính chống đông, giảm tiêu sợi huyết nội sinh trong khi tăng hoạt tính đông máu.

Bảng 1: Những yếu tố nguy cơ thường gặp và cơ chế tác động (TL 6)

Yếu tố nguy cơ

Cơ chế tác động

Phẫu thuật

Chấn thương                                              –                         

Catheter tĩnh mạch

Nằm lâu

Bó bột

Du lịch đường dài

Bệnh ác tính

Hóa trị

Thai kỳ

Hậu sản

Thuốc ngừa thai

Điều trị hormone thay thế

Béo phì     

Nhiễm trùng

Viêm

Hút thuốc lá                          

Kháng đông lupus

Yếu tố gen

Máu chảy chậm, tiểu phân tử, miễn dịch tự nhiên

Máu chảy chậm, tổn thương mạch máu, tiểu phân tử, miễn dịch tự nhiên

Tổn thương mạch máu

Máu chảy chậm

Máu chảy chậm, tiểu phân tử

Máu chảy chậm

Tiểu phân tử, miễn dịch tự nhiên, số lượng tiểu cầu

Tiểu phân tử, miễn dịch tự nhiên

Máu chảy chậm, nồng độ yếu tố đông máu

Tổn thương mạch máu, nồng độ yếu tố đông máu

Nồng độ yếu tố đông máu

Nồng độ yếu tố đông máu

Máu chảy chậm, nồng độ yếu tố đông máu, tiểu cầu

Miễn dịch tự nhiên

Miễn dịch tự nhiên và mắc phải

Miễn dịch tự nhiên, tiểu cầu, nồng độ yếu tố đông máu

Miễn dịch tự nhiên và mắc phải, tiểu cầu

Nồng độ yếu tố đông máu

2.2  Sinh lý bệnh học

Huyết khối khi được tạo lập tại chỗ có thể gây tắc tĩnh mạch, gây triệu chứng căng, sưng bắp chân hoặc đùi. Cục huyết khối có thể bong tróc khỏi vị trí ban đầu theo dòng máu về tim phải, lên động mạch phổi (ĐMP) gây thuyên tắc phổi; hoặc qua lỗ bầu dục hay lỗ thông liên nhĩ gây tắc động mạch hệ thống, gọi là thuyên tắc nghịch thường (paradoxical embolism). Khoảng 1/2 trường hợp huyết khối tĩnh mạch chậu hoặc tĩnh mạch sâu đoạn gần dẫn đến TTP, và thường không có triệu chứng. Huyết khối tĩnh mạch cẳng chân đơn độc ít nguy cơ gây TTP, nhưng là nguyên nhân thường gặp nhất của thuyên tắc động mạch nghịch thường do những cục huyết khối nhỏ này qua được lỗ bầu dục hay lỗ thông liên nhĩ. Ngày nay, huyết khối tĩnh mạch chi trên cũng thường gặp do đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm nuôi ăn, hóa trị, đặt máy tạo nhịp, đặt máy phá rung trong tim ngày càng phổ biến. Tuy nhiên, những huyết khối này ít gây thuyên tắc [8].

Khi TTP xảy ra, thay đổi khí máu động mạch thường gặp nhất là giảm oxy máu động mạch và tăng độ chênh áp lực oxy giữa phế nang-mao mạch, gây giảm trao đổi oxy trong phổi. Những bất thường khác như tăng kháng lực mạch máu phổi, giảm trao đổi khí, tăng thông khí phế nang, giảm độ chun giãn của phổi và tăng kháng lực đường thở.

Trong TTP ồ ạt (massive), suy thất phải tiến triển và đưa đến tử vong. Khi sức cản mạch máu phổi tăng, gây dãn và rối loạn chức năng thất phải. Áp lực động mạch phổi cao, làm vách liên thất phồng về phía thất trái trong thời kỳ tâm trương, gây hạn chế và giảm đổ đầy thất trái, từ đó đưa đến giảm cung lượng tim, giảm huyết áp hệ thống. Tăng sức căng thành thất phải gây đè ép động mạch vành, giảm tưới máu nội mạc, giảm cung cấp oxy cơ tim, thúc đẩy thiếu máu cơ tim hay nhồi máu cơ tim thất phải. Khi cung lượng tim giảm, làm tăng thiếu máu cơ tim, dần dần đưa đến suy tuần hoàn và tử vong [8].

3.   Điều trị và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch  

Mục đích điều trị HKTM là tái tưới máu mạch máu bị tắc; ngăn ngừa sự lan rộng và gây thuyên tắc của huyết khối; và ngăn ngừa tái phát.Tái tưới máu bằng thuốc tiêu sợi huyết hoặc phương pháp can thiệp (tiêu sợi huyết qua catheter, màng lọc tĩnh mạch chủ dưới, hút huyết khối qua catheter) hoặc phẫu thuật lấy huyết khối. Để ngăn ngừa tiến triển, thuyên tắc và tái phát, cần phải điều trị thuốc kháng đông sớm, khởi đầu bằng kháng đông tiêm truyền như heparin hoặc fondaparinux. Sau đó gối đầu và duy trì bằng thuốc kháng đông uống.  Nguy cơ tái phát cao trong tuần đầu sau biến cố cấp tính, tuy nhiên vẫn còn tăng những năm sau đó. Vì vậy, bắt buộc phải điều trị kháng đông kéo dài. Thuốc kháng vitamin K là thuốc được lựa chọn điều trị lâu dài do là thuốc uống và đã có nhiều chứng cứ về tính an toàn và hiệu quả. Trong tương lai, thuốc kháng đông uống mới có thể là lựa chọn thay thế trong điều trị kháng đông lâu dài. HKTMS và TTP được coi là cùng hội chứng HKTMTT, vì thế điều trị nội khoa hai bệnh cảnh này giống nhau [9].

3.1Huyết khối tĩnh mạch sâu cấp ở chân

3.1.1 Điều trị kháng đông giai đoạn cấp

Bệnh nhân HKTMS ở chân nên khởi đầu điều trị kháng đông tiêm truyền (heparin trọng lượng phân tử thấp [LMWH], fondaparinux, heparin không phân đoạn [UFH] truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) cùng với thuốc kháng vitamin K uống.

Bệnh nhân HKTMS chân đoạn xa (tĩnh mạch mác, chày trước, chày sau) nếu không có triệu chứng nặng hoặc nguy cơ huyết khối lan rộng, khuyến cáo theo dõi bằng phương tiện hình ảnh học như siêu âm trong 2 tuần hơn là sử dụng thuốc kháng đông ngay. Các yếu tố nguy cơ huyết khối lan rộng  bao gồm: D-dimer dương tính, huyết khối kéo dài > 5 cm, liên quan đến nhiều tĩnh mạch, huyết khối có đường kính chỗ lớn nhất > 7 mm, huyết khối gần tĩnh mạch sâu đoạn gần, không rõ yếu tố thúc đẩy, ung thư đang tiến triển, tiền  căn có HKTMTT, bệnh nhân đang nằm viện. Nếu bệnh nhân HKTMS đoạn xa có triệu chứng nặng hoặc nguy cơ huyết khối lan rộng cần sử dụng thuốc kháng đông ngay. Những bệnh nhân này, khi cần sử dụng thuốc kháng đông, điều trị giống như HKTMS đoạn gần.

Với những bệnh nhân HKTMS đoạn xa được theo dõi bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh, nếu thấy huyết khối không lan thêm, không cần dùng kháng đông; nhưng nếu huyết khối lan thêm nhưng còn khu trú ở đoạn xa, hoặc lan đến TMS đoạn gần khuyến cáo nên sử dụng thuốc kháng đông.

Bệnh nhân HKTMS chân cấp đoạn gần nên khởi đầu thuốc kháng vitamin K sớm (cùng ngày với thuốc kháng đông tiêm truyền), duy trì kháng đông truyền ít nhất 5 ngày, cho đến khi INR ≥ 2.0 ít nhất 24 giờ.

Điều trị kháng đông khởi đầu trong HKTMS có thể chọn lựa một trong 6 cách sau: (1) LMWH tiêm dưới da, (2) UFH tĩnh mạch có theo dõi chỉnh liều, (3) UFH tiêm dưới da, liều theo cân nặng, có theo dõi chỉnh liều, (4) UFH tiêm dưới da, liều theo cân nặng, không theo dõi chỉnh liều, (5) fondaparinux tiêm dưới da, (6) rivaroxaban uống. Bởi vì LMWH, fondaparinux, và rivaroxaban đào thải qua thận nên tránh sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng (vd độ lọc cầu thận < 30 ml/ph). Trong đó LMWH hoặc fondaparinux tốt hơn UFH tĩnh mạch hay tiêm dưới da. Khi sử dụng LMWH nên dùng liều ngày 1 lần thay vì ngày 2 lần.

Bệnh nhân có HKTMS cấp đoạn gần điều trị kháng đông tốt hơn dùng tiêu sợi huyết đường toàn thân hay tại chỗ qua catheter, hơn cả phẫu thuật lấy huyết khối. Nếu trường hợp bệnh nhân được lấy huyết khối (bằng thuốc tiêu sợi huyết hay biện pháp cơ học), thời gian và liều lượng thuốc kháng đông tương tự như những bệnh nhân không lấy huyết khối.

Màng lọc tĩnh mạch chủ dưới có chỉ định ở bệnh nhân HKTMS đoạn gần khi bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc kháng đông. Nếu bệnh nhân đã được đặt màng lọc tĩnh mạch chủ dưới thay thế cho điều trị kháng đông, nên quay trở lại điều trị kháng đông khi nguy cơ chảy máu đã được giải quyết.

Bệnh nhân bị HKTMS cấp khuyên nên vận động sớm thay vì nằm nghỉ thường xuyên trên giường.

3.1.2 Điều trị kháng đông lâu dài

Bệnh nhân HKTMS ở chân sau điều trị kháng đông giai đoạn cấp cần xem xét điều trị kháng đông lâu dài phòng ngừa tái phát. Huyết khối tĩnh mạch sâu ở chân đoạn gần có yếu tố thúc đẩy thoáng qua (có liên quan hoặc không liên quan đến phẫu thuật), khuyến cáo nên dùng thêm kháng đông 3 tháng. Tương tự, bệnh nhân HKTMS đoạn xa có yếu tố thúc đẩy thoáng qua, cần điều trị kháng đông phòng ngừa 3 tháng. Trường hợp bệnh nhân HKTMS (đoạn gần hay đoạn xa) mà không có yếu tố thúc đẩy, khuyến cáo sử dụng thuốc kháng đông trong 3 tháng, sau đó đánh giá lại lợi ích và nguy cơ nếu điều trị kéo dài [9].

Nếu bệnh nhân mới bị HKTMTT lần đầu tiên, không rõ yếu tố thúc đẩy tạo, liên quan huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, có nguy cơ chảy máu thấp hay trung bình, nên điều trị kháng đông kéo dài trên 3 tháng, nhưng nếu nguy cơ chảy máu cao chỉ nên điều trị kháng đông đủ 3 tháng. Trường hợp liên quan đến HKTMS đoạn xa đơn độc, không rõ yếu tố thúc đẩy khuyến cáo dùng kháng đông phòng ngừa trong 3 tháng dù nguy cơ chảy máu thấp, trung bình hay cao.

Nếu bệnh nhân đã bị HKTMTT lần hai, yếu tố thúc đẩy không rõ thì nên dùng kháng đông phòng ngừa kéo dài trên 3 tháng nếu nguy cơ chảy máu thấp hoặc trung bình; nếu nguy cơ chảy máu cao nên điều trị kháng đông 3 tháng.

Bệnh nhân HKTMS ở chân và có bệnh ung thư tiến triển nên điều trị kháng đông lâu dài trên 3 tháng dù nguy cơ chảy máu thấp, trung bình hay cao.

Khi điều trị kháng đông với thuốc kháng vitamin K cho bệnh nhân HKTMS nên giữ INR từ 2.0 đến 3.0 (mục tiêu 2.5).

Bệnh nhân bị HKTMS ở chân không có bệnh ung thư, kháng đông nên chọn là thuốc kháng vitamin K. Trường hợp bệnh nhân không dùng được thuốc kháng vitamin K nên chọn LMWH hơn là dabigatran, hoặc rivaroxaban.

 Đối với bệnh nhân có bệnh ung thư, kháng đông phòng ngừa lâu dài nên chọn LMWH, nếu không dùng được LMWH thì kế tiếp nên chọn thuốc kháng vitamin K thay vì dabigatran hay rivaroxaban.

Đối với bệnh nhân HKMTS không triệu chứng, phát hiện tình cờ cũng cần được điều trị kháng đông khởi đầu và phòng ngừa như đối với HKTMS có triệu chứng.

Bệnh nhân HKTMS có triệu chứng ngoài điều trị kháng đông, bệnh nhân nên mang vớ áp lực trong vòng 2 năm hoặc lâu hơn nếu sau này có bị suy tĩnh mạch sau huyết khối thuyên tắc.

3.2 Huyết khối tĩnh mạch sâu cấp ở chi trên

Khoảng 5% đến 10% HKTMTT liên quan đến chi trên. Huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên do hai nhóm nguyên nhân chính: nguyên phát (chứng dễ đông máu), thứ phát (đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm, máy tạo nhịp, hoặc ung thư). Nguyên nhân thứ phát chiếm khoảng 75% trường hợp [9].

HKTMS chi trên liên quan đến tĩnh mạch duới đòn, nách, cánh tay, và có thể mở rộng ra tĩnh mạch cánh tay đầu, tĩnh mạch chủ trên và tĩnh mạch cảnh trong. Biểu hiện lâm sàng gồm đau cấp tính hoặc mạn tính cánh tay, phù, rối loạn sắc tố da, và dãn tĩnh mạch bàng hệ ở tay, cổ hoặc ngực. HKTMS chi trên có thể đưa đến biến chứng: thuyên tắc phổi (5% trường hợp), HKTM tái phát (khoảng 8% sau 5 năm theo dõi), suy tĩnh mạch cánh tay (khoảng 20% bệnh nhân). Biến chứng thường gặp hơn và nghiêm trọng hơn khi huyết khối ở tĩnh mạch nách, hoặc tĩnh mạch ở gần tim hơn so với tĩnh mạch cánh tay. Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của huyết khối tĩnh mạch chi trên là catheter tĩnh mạch trung tâm. Khi có huyết khối và catheter không còn cần nữa thì nên rút bỏ catheter.

Điều trị HKTMS chi trên cũng chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn cấp (kháng đông truyền, tiêu sợi huyết) và điều trị lâu dài (kháng đông uống, điều trị suy tĩnh mạch chi trên). Do không có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên về điều trị HKTMS chi trên, khuyến cáo dựa trên chứng cứ của nghiên cứu điều trị HKTMS ở chân, các nghiên cứu quan sát nhỏ, và dựa vào hiểu biết về diễn tiến tự nhiên của bệnh, vì vậy, mức độ chứng cứ của điều trị tốt nhất cũng ở mức trung bình.

 

Bài liên quan:

{article 978}{link}- {title}{/link}{/article}