Phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch thuyên tắc – Phần II

0
446

3.2.1 Điều trị kháng đông giai đoạn cấp

Bệnh nhân HKTMS chi trên cấp liên quan đến tĩnh mạch nách hoặc tĩnh mạch đoạn gần, khuyến cáo điều trị kháng đông tiêm truyền (LMWH, fondaparinux, UFH tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch). Trong đó, LMWH hoặc fondaparinux

PGS.TS Phạm Nguyễn Vinh

3.2.1 Điều trị kháng đông giai đoạn cấp

Bệnh nhân HKTMS chi trên cấp liên quan đến tĩnh mạch nách hoặc tĩnh mạch đoạn gần, khuyến cáo điều trị kháng đông tiêm truyền (LMWH, fondaparinux, UFH tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch). Trong đó, LMWH hoặc fondaparinux được ưu tiên chọn lựa hơn UFH truyền tĩnh mạch hay UFH tiêm dưới da. Chỉ sử dụng kháng đông trong huyết khối tĩnh mạch cánh tay đơn độc khi huyết khối có gây triệu chứng, liên quan đến đường truyền tĩnh mạch trung tâm vẫn còn đang giữ, hoặc liên quan đến ung thư.

Điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết có thể cải thiện sớm dòng máu tĩnh mạch, nhưng người ta không biết liệu có giảm huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc biến chứng suy tĩnh mạch sâu sau đó. Nguy cơ chảy máu tăng khi dùng thuốc tiêu sợi huyết. Do đó, tiêu sợi huyết cân nhắc sử dụng trong những trường hợp sau: triệu chứng lâm sàng nặng, huyết khối liên quan đến tĩnh mạch dưới đòn, tĩnh mạch nách, triệu chứng kéo dài < 14 ngày, thể trạng bệnh nhân tốt, ước tính bệnh nhân sống thêm ≥ 1 năm, nguy cơ chảy máu thấp. Bệnh nhân lớn tuổi nên giảm liều tiêu sợi huyết, bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao nên dùng tiêu sợi huyết qua catheter hơn là đường toàn thân.

Ngoài ra, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc tiêu sợi huyết, khuyến cáo nên sử dụng kháng đông đơn độc hơn là tiêu sợi huyết ở bệnh nhân HKTMS chi trên liên quan đến tĩnh mạch nách, tĩnh mạch đoạn gần. Trường hợp cần phải dùng thuốc tiêu sợi huyết, khuyến cáo đề nghị nên sử dụng thuốc kháng đông cùng liều lượng và thời gian như những người không điều trị tiêu sợi huyết.

Trường hợp huyết khối tĩnh mạch dưới đòn do tĩnh mạch dưới đòn bị bẫy giữa xương đòn và xương sườn 1, cần phải cắt xương sườn 1. Đặt màng lọc tĩnh mạch chủ trên khi không sử dụng được thuốc kháng đông. Tuy nhiên, thủ thuật này có nhiều biến chứng hơn so với đặt màng lọc tĩnh mạch chủ dưới, không nên làm trừ một số trường hợp rất đặc biệt,

3.2.2 Điều trị kháng đông lâu dài

Bệnh nhân bị HKTMS chi trên liên quan đến tĩnh mạch nách hoặc tĩnh mạch đoạn gần, thời gian dùng kháng đông tối thiểu là 3 tháng.

Bệnh nhân HKTMS chi trên liên quan đến đường truyền tĩnh mạch trung tâm, mà catheter đã rút bỏ, nên sử dụng kháng đông trong 3 tháng dù bệnh nhân  có hay không có ung thư. Trường hợp cần phải để catheter lâu dài, khuyến cáo nên sử dụng kháng đông lâu hơn đến khi nào catheter còn lưu. Bệnh nhân HKTMS chi trên không liên quan đường truyền tĩnh mạch trung tâm hoặc ung thư, khuyến cáo dùng kháng đông phòng ngừa huyết khối tái phát trong vòng 3 tháng [9].

Không có chứng cứ sử dụng LMWH hoặc thuốc kháng đông uống mới trong phòng ngừa lâu dài HKTMS chi trên.

Trong điều trị phòng ngừa suy tĩnh mạch chi trên sau HKTMS, không khuyến cáo sử dụng biện pháp cơ học (tay áo có lực đè ép), hoặc các thuốc trợ tĩnh mạch do: (1) sinh lý bệnh của hội chứng suy tĩnh mạch sau huyết khối khác giữa chi trên và chi dưới; (2) dụng cụ mang ở tay khó vừa vặn hơn vớ chân; và (3) suy tĩnh mạch ở tay ít gặp hơn ở chân.

3.3 Huyết khối tĩnh nông

Huyết khối tĩnh mạch nông thường ở chi dưới, liên quan đến bệnh suy tĩnh mạch mạn tính, bệnh ác tính, chứng dễ đông máu, thai kỳ hoặc điều trị estrogen, béo phì, đi du lịch đường dài, tiền sử HKTMTT, hoặc có khi không rõ yếu tố thúc đẩy. Khoảng 2/3 trường hợp liên quan đến tĩnh mạch hiển lớn.

Trước đây người ta coi chứng dãn tĩnh mạch nông là bệnh lành tính, tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy HKTM nông có thể đưa đến hậu quả nghiêm trọng hơn như HKTMTT (huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, đoạn xa, thuyên tắc phổi), hoặc huyết khối tĩnh mạch nông tái phát. Bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch nông đoạn trên đùi nên làm thêm siêu âm để loại trừ có huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần.

Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch nông cần điều trị kháng đông khi: huyết khối tĩnh mạch nông lan rộng; liên quan đến tĩnh mạch trên gối, đặc biệt gần chỗ nối tĩnh mạch hiển và tĩnh mạch đùi; có triệu chứng nặng; liên quan tĩnh mạch hiển lớn; tiền sử có HKTMTT hoặc huyết khối tĩnh mạch nông; ung thư tiến triển; và phẫu thuật gần đây.

Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch nông chi dưới dài ≥ 5 cm, khuyến cáo sử dụng kháng đông fondaparinux hoặc LMWH liều phòng ngừa trong 45 ngày. Trong đó, fondaparinux liều 2.5 mg/ngày được ưu tiên chọn lựa hơn LMWH liều phòng ngừa.

Vớ áp lực thường được sử dụng trong huyết khối tĩnh mạch nông. Thuốc kháng viêm nonsteroid uống có thể giúp giảm triệu chứng nếu bệnh nhân không điều trị với thuốc kháng đông. Thuốc kháng viêm nonsteroid bôi tại chỗ có thể làm giảm triệu chứng khi dùng phối hợp với thuốc kháng đông. Phẫu thuật cột chỗ nối tĩnh mạch hiển lớn vào tình mạch đùi hoặc bóc tĩnh mạch nông bị huyết khối làm  tăng tỷ lệ HKTMTT hơn so với điều trị kháng đông. Huyết khối tĩnh mạch nông liên quan đến đường truyền tĩnh mạch (viêm tĩnh mạch huyết khối do tiêm truyền) không có chỉ định dùng kháng đông [9].

3.4 Huyết khối tĩnh mạch nội tạng

Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch nội tạng có triệu chứng (tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, mạc treo tràng, và hoặc tĩnh mạch lách) khuyến cáo nên sử dụng kháng đông. Nếu huyết khối ở những tĩnh mạch này không triệu chứng, chỉ phát hiện tình cờ khi không cần điều trị kháng đông.

4.  Điều trị và phòng ngừa thuyên tắc phổi

4.1  Điều trị tiêu sợi huyết:

Bệnh nhân bị thuyên tắc phổi cấp kèm tụt huyết áp (HA tâm thu < 90 mmHg), không có nguy cơ chảy máu có chỉ định dùng tiêu sợi huyết đường toàn thân. Nếu bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp không có rối loạn huyết động không chỉ định dùng tiêu sợi huyết. Một số trường hợp chọn lọc, bệnh nhân không tụt huyết áp và nguy cơ chảy máu thấp mà ngay từ đầu, hoặc diễn tiến có nguy cơ tụt huyết áp cũng có chỉ định điều trị tiêu sợi huyết [9].

Khi truyền tiêu sợi huyết nên truyền trong thời gian ngắn (vd, 2 giờ) hơn là truyền kéo dài (24 giờ) và cách truyền qua đường TM ngoại biên  có hiệu quả hơn truyền qua catheter trực tiếp vào động mạch phổi.

Trước khi điều trị với thuốc tiêu sợi huyết cần kiểm tra các chống chỉ định tiêu sợi huyết trên từng bệnh nhân.

Trường hợp bệnh nhân bị thuyên tắc phổi cấp kèm tụt huyết áp, nhưng lại có chống chỉ định với tiêu sợi huyết, đã điều trị tiêu sợi huyết thất bại, hoặc sốc có thể đưa đến tử vong trước khi điều trị tiêu sợi huyết toàn thân có hiệu quả trong vòng vài giờ, có thể dùng catheter hút huyết khối trong động mạch phổi nếu có chuyên gia và phương tiện sẵn có. Sau cùng nếu lấy huyết khối qua catheter thất bại, cần phẫu thuật lấy huyết khối trong động mạch phổi.

4.2 Điều trị kháng đông

4.2.1 Chỉ định điều trị:

Bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp cần điều trị với  kháng đông đường tiêm truyền (LMWH, fondaparinux , hay UFH tiêm dưới da hoặc TTM). Trong đó LMWH hay fondaparinux  hiệu quả hơn UFH đường tĩnh mạch hay tiêm dưới da. Khi sử dụng LMWH, nên dùng ngày 1 lần. Khi đó liều kháng đông chích bằng tổng liều 2 lần chích trong ngày. Đối với UFH thường được chọn lựa ở bệnh nhân suy thận nặng, hay bệnh nhân có chỉ định điều trị tiêu sợi huyết.

Thời điểm bắt đầu điều trị thay đổi tùy theo khả năng bị thuyên tắc phổi cấp trên lâm sàng. Bệnh nhân  có khả năng lâm sàng cao thuyên tắc phổi cấp, cần điều trị ngay kháng đông chích trong khi chờ kết quả cận lâm sàng chẩn đoán. Nếu khả năng trung bình, có thể điều trị ngay kháng đông chích nếu kết quả cận lâm sàng  chẩn đoán chờ trên 4 giờ. Trường hợp bệnh nhân có khả năng thấp, không cần điều trị kháng đông chích khi chờ kết quả cận lâm sàng chẩn đoán mà kết quả có trong vòng 24 giờ.

Nên bắt đầu điều trị thuốc kháng vitamin K sớm, cùng ngày dùng kháng đông tiêm truyền, duy trì kháng đông tiêm truyền liên tục, tối thiểu 5 ngày, cho đến khi INR ≥ 2.0, ít nhất 24 giờ.

Khi điều trị với thuốc kháng vitamin K cần giữ INR mục tiêu là 2.5 ( từ 2.0 – 3.0).

Bệnh nhân thuyên tắc phổi, đang điều trị chống đông thì không có chỉ định sử dụng màng lọc tĩnh mạch chủ dưới. Trường hợp bệnh nhân chống chỉ định dùng kháng đông, có thể dùng màng lọc tĩnh mạch chủ dưới thay thế. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đã hết nguy cơ chảy máu, nên điều trị lại kháng đông như kinh điển.

4.2.2        Thời gian phòng ngừa

Bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp liên quan phẫu thuật , hoặc thuyên tắc phổi do các yếu tố nguy cơ thoáng qua, không liên quan phẫu thuật, cần duy trì điều trị kháng đông trong 3 tháng. Nếu bệnh nhân thuyên tắc phổi không rõ yếu tố thúc đẩy thời gian  điều trị kháng đông kéo dài lâu hơn,  trên 3 tháng. Sau 3 tháng sẽ đánh giá lại lợi ích – nguy cơ của điều trị kháng đông lâu dài trên bệnh nhân.

Bệnh nhân bị thuyên tắc phổi lần đầu tiên, không rõ yếu tố thúc đẩy, có nguy cơ chảy máu thấp hoặc trung bình nên điều trị kháng đông kéo dài  trên 3 tháng. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao chỉ điều trị kháng đông trong 3 tháng.

Trường hợp bệnh nhân bị thuyên tắc huyết khối lần 2, không rõ yếu tố thúc đẩy nên điều trị kháng đông kéo dài trên 3 tháng nếu nguy cơ chảy máu thấp hoặc trung bình. Nếu những bệnh nhân này có nguy cơ chảy máu cao thì cân nhắc chỉ điều trị kháng đông trong 3 tháng.

Bệnh nhân bị thuyên tắc phổi, có bệnh ung thư tiến triển, nên điều trị kháng đông kéo dài trên 3 tháng cho dù nguy cơ chảy máu thấp, trung bình hoặc cao.

Bệnh nhân thuyên tắc phổi được phát hiện tình cờ cần khởi đầu điều trị với thuốc kháng đông và duy trì lâu dài giống như ở bệnh nhân thuyên tắc phổi có triệu chứng.

Chọn lựa loại thuốc kháng đông tùy theo bệnh nhân. Nếu bệnh nhân thuyên tắc phổi, không bệnh ung thư, thuốc kháng vitamin K hiệu quả hơn LMWH. Trường hợp bệnh nhân không dùng được thuốc kháng vitamin K, nên chọn LMWH hơn là dabigatran hay rivaroxaban. Ngược lại, bệnh nhân thuyên tắc phổi có bệnh ung thư nên chọn LMWH hơn thuốc kháng vitamin K. Trường hợp bệnh nhân không dùng được LMWH, thuốc kháng vitamin K hiệu quả hơn dabigatran hay rivaroxaban.

Đối với bệnh nhân cần điều trị kháng đông lâu dài nên dùng cùng 1 loại kháng đông trong 3 tháng đầu.

4.3  Các nghiên cứu lâm sàng chứng minh vai trò thuốc chống huyết khối trong thuyên tắc phổi:

–  LMWH so với UFH:

Một phân tích gộp gồm 12 nghiên cứu trên 1.951 bệnh nhân thuyên tắc phổi có hay không có triệu chứng cho thấy LMWH không khác biệt so với UFH truyền tĩnh mạch trong phòng ngừa HKTMTT, chảy máu nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân [10].

Nghiên cứu Matisse-PE trên 2.213 bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có triệu chứng, huyết động ổn định, so sánh hiệu quả giữ fondaparinux và UFH truyền tĩnh mạch, kết quả cho thấy thuyên tắc tái phát cao hơn ở nhóm UFH so với fondaparinux (5% so với 3.8%), về tử vong, thuyên tắc tái phát và chảy máu nghiêm trọng tương đương với LMWH. Cho nên trong khuyến cáo này fondaparinux có bằng chứng tương đương LMWH [11].

–  Tiêu sợi huyết đường toàn thân:

Các thử nghiệm lâm sàng lớn đã chứng minh điều trị sớm với thuốc tiêu sợi huyết trong vòng 24 giờ cải thiện được các chỉ số huyết động của động mạch phổi (vd, cải thiện áp lực động mạch phổi trung bình), oxy động-tĩnh mạch, tưới máu phổi, và cải thiện vận động thành thất phải trên siêu âm tim [12]. Tuy nhiên, điều trị này làm tăng nguy cơ chảy máu. Trên bệnh nhân thuyên tắc phổi, biểu hiện lâm sàng tùy thuộc vào mức độ tắc nghẽn động mạch phổi. Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nặng nề nhất có nguy cơ tử vong cao nhất, được nhiều lợi ích hơn khi điều trị tiêu sợi huyết.

Một phân tích gộp của 13 thử nghiệm lâm sàng, kết quả cho thấy điều trị tiêu sợi huyết giảm tử vong, thuyên tắc phổi tái phát, nhưng làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng [13].

Có 12 thử nghiệm lâm sàng trên tổng cộng 938 bệnh nhân, so sánh mức độ tiêu huyết khối bằng đường tĩnh mạch, gồm urokinase truyền trong 2 giờ hay 12 giờ; streptokinase  trong 2 giờ, 12 giờ, hay 24 giờ; r-tPA trong 15 phút, hay 2 giờ; reteplase bolus  2 lần trong 30 phút; và desmoteplase bolus 3 lần. Một nghiên cứu khác so sánh r-tPA truyền tĩnh mạch với bơm trực tiếp vào catheter động mạch phổi (50 mg trong 2 giờ). Kết quả của những nghiên cứu này cho thấy: truyền tiêu sợi huyết kéo dài ( > 12 giờ) tăng tỷ lê chảy máu, khi truyền trong 2 giờ đạt được mức tiêu huyết khối nhanh hơn truyền trong 12 giờ hay 24 giờ, và truyền r-tPA trực tiếp vào động mạch phổi không làm tăng tiêu huyết khối hơn truyền đường tĩnh mạch nhưng tăng tỷ lệ chảy máu tại chỗ đặt catheter [9].

–  Màng lọc tĩnh mạch chủ dưới:

Nghiên cứu PREPIC tiến hành trên 145 bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có triệu chứng và 52 bệnh nhân thuyên tắc phổi không triệu chứng. Những bệnh nhân này chống chỉ định tạm thời với thuốc kháng đông, không có huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, được đặt màng lọc tĩnh mạch chủ dưới thay thế cho điều trị kháng đông. Kết quả nghiên cứu cho thấy không chắc chắn về lợi ích và nguy cơ của màng lọc ở bệnh nhân thuyên tắc phổi. Theo the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry thì màng lọc TMCD giảm thuyên tắc phổi tái phát sớm và tử vong trên bệnh nhân có rối loạn huyết động [14].

–  Kháng đông phòng ngừa:

Nghiên cứu WODIT-PE (Warfarin Optimal Duration Italian Trial in patients with PE) so sánh thời gian điều trị kháng vitamin K trên 326 bệnh nhân thuyên tắc phổi, trong đó bệnh nhân có yếu tố thúc đẩy phân nhóm ngẫu nhiên ngưng thuốc kháng vitamin K sau 3 tháng hoăc điều trị thêm 3 tháng nữa, nhóm thuyên tắc phổi không có yếu tố thúc đẩy điều trị đủ 6 tháng hoặc hơn. Kết quả cho thấy tỷ lệ thuyên tắc phổi tái phát thấp hơn ở nhóm bệnh nhân điều trị kháng đông kéo dài trên 3 tháng. Nhóm điều trị kháng vitamin K kéo dài có tỷ lệ tái phát  9.1% (7.6% ở nhóm có yếu tố nguy cơ  thuyên tắc thoáng qua; 12.2% ở nhóm không rõ yếu tố thúc đẩy), và 11.2% ở nhóm ngưng kháng vitamim K sớm sau 3 tháng [15]. Bệnh nhân thuyên tắc phổi có yếu tố nguy cơ cao cần điều trị kháng đông lâu dài.

Một nghiên cứu so sánh dabigatran với thuốc kháng vitamin K nối tiếp theo sau điều trị ban đầu với kháng đông tiêm truyền trên 786 bệnh nhân thuyên tắc phổi có triệu chứng, khi phân tích dưới nhóm nghiên cứu này cho thấy bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có triệu chứng không có khác biệt giữa dabigatran và kháng vitamin K trong thuyên tắc tái phát cũng như biến chứng chảy máu [16].

Nghiên cứu Einstein Extension tiến hành so sánh rivaroxaban với placebo sau khi khởi đầu điều trị kháng đông trong thời gian dài trên 454 bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có triệu chứng. Kết quả phân tích dưới nhóm cho thấy không khác biệt giữa rivaroxaban và kháng vitamin K trong thuyên tắc tái phát và biến chứng xuất huyết  [17].

5. Thuốc kháng đông mới trong điều trị huyết khối tĩnh mạch

Hiệu quả phòng ngừa HKTMTT của thuốc kháng đông kinh điển đã được xác nhận. Tuy nhiên, thuốc này có một số hạn chế như phải theo dõi và điều chỉnh liều thường xuyên, có tương tác với nhiều thuốc khác, hiệu quả của thuốc phụ thuộc chế độ ăn (bảng 2). Do đó, những thuốc kháng đông mới ra đời nhằm khắc phục những khuyết điểm của thuốc cũ. Thuốc kháng đông uống mới gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin (vd, dabigatran), thuốc ức chế yếu tố Xa (vd, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) (hình 1).

Bảng 2: Những hạn chế của thuốc kháng đông kinh điển

Warfarin

₋          Cửa sổ điều trị hẹp

₋          Đặc điểm dược động và dược lực không tiên đoán được

₋          Tương tác với nhiều thuốc và thức ăn

₋          Khởi phát và hết tác dụng chậm

₋          Cần theo dõi hiệu quả kháng đông và điều chỉnh liều thuốc

₋          Tần suất cao bị biến chứng xuất huyết nội sọ, đặc biệt ở người châu Á

 

UFH/LMWH

₋          Chỉ có dạng tiêm truyền

₋          Nguy cơ giảm tiểu cầu

₋          Cần xét nghiệm theo dõi (đếm tiểu cầu)

UFH (Unfractionated heparin): heparin không phân đoạn; LMWH (Low Molecular Weight heparin): heparin trọng lượng phân tử thấp

5.1 Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

Thrombin là chất trung gian sau cùng trong dòng thác đông máu, có vai trò xúc tác chuyển fibrinogen thành fibrin để tạo cục máu đông. Thuốc ức chế trực tiếp thrombin làm bất hoạt thrombin tự do và thrombin gắn với fibrin, ngăn tạo cục máu đông.

Dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thrombin, thuốc được hấp thu ở dạ dày ruột, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 0.5 – 2 giờ sau uống thuốc. Thời gian bán hủy của thuốc từ 12 – 17 giờ. Thuốc đào thải chủ yếu qua thận, khoảng 80%. Thuốc không chuyển hóa qua cytochrome P450, nhưng sự hấp thu của thuốc ảnh hưởng bởi chất ức chế/tạo ra P-gp (P-glycoprotein inhibitor/inducers).

Dabigatran hiện nay được chấp nhận sử dụng ở Châu Âu và Canada để phòng ngừa HKTMTT sau phẫu thuật khớp gối và khớp háng. Tuy nhiên, không có chỉ định trong điều trị và phòng ngừa thứ phát HKTMTT.

Phòng ngừa HKTMTT sau thay khớp gối, dabigatran khởi đầu liều 110 mg trong vòng 1-4 giờ sau mổ, sau đó duy trì 220 mg/ngày một lần trong 10 ngày. Đối với phòng ngừa trong thay khớp háng, liều dabigatran tương tự nhưng dùng kéo dài 28 – 35 ngày [18]. Cả hai loại phẫu thuật trên nếu sau  mổ huyết động bệnh nhân chưa ổn định, hoặc chưa cầm máu tốt nên trì hoãn dùng dabigatran trong ngày đầu tiên. Nếu ngày thứ nhất trì hoãn không dùng được dabigatran thì liều khởi đầu ở ngày sau đó là 220 mg/ngày uống một lần.

Chống chỉ định sử dụng dabigatran khi độ lọc cầu thận (CrCl) < 30 ml/ph [19]. Đối với bệnh nhân có độ lọc cầu thận CrCl 30 – 50 ml/ph, hoặc người > 75 tuổi, cần giảm liều dabigatran, khởi đầu 75 mg trong vòng 1-4 giờ đầu sau mổ, duy trì 150 mg/ngày một lần. Không nên sử dụng dabigatran ở bệnh nhân có đặt catheter dẫn lưu ngoài màng cứng. Những bệnh nhân này nên trì hoãn dùng dabigatran liều đầu ít nhất 2 giờ sau rút catheter [19].

5.2 Thuốc ức chế yếu tố Xa

Yếu tố Xa là yếu tố quan trọng của cả đường đông máu nội sinh và ngoại sinh. Yếu tố này xúc tác chuyển đổi prothrombin thành thrombin đưa đến những bước tiếp theo của quá trình đông máu. Thuốc ức chế yếu tố Xa đã được nghiên cứu và sử dụng hiện nay gồm rivaroxaban, apixaban và edoxapan (bảng 3).

5.2.1 Rivaroxaban

Rivaroxaban là chất ức chế trực tiếp và chọn lọc yếu tố Xa. Thuốc này được đánh giá là ổn định, hiệu quả phụ thuộc liều, dược động của thuốc có thể dự đoán được, khởi đầu và ngừng tác dụng nhanh. Nồng độ tối đa của thuốc đạt được 2-4 giờ sau uống. Sinh khả dụng phụ thuộc liều  (80- 100% đối với liều 10 mg, 66% với liều 20 mg). Thuốc có thời gian bán hủy từ 5 – 9 giờ ở người khỏe mạnh, từ 11-13 giờ ở người già, thuốc chuyển hóa qua CYP3A4/5 và CYP2J2. Thuốc đào thải qua thận 30 – 40%,  phần còn lại qua phân. Bởi vì thuốc được đào thải qua đường ruột qua trung gian P-gp, nên chất ức chế P-gp có thể làm tăng nồng độ thuốc.

Rivaroxaban được công nhận trong phòng ngừa HKTMTT sau mổ thay khớp háng và khớp gối ở Hoa Kỳ, Canada và Châu Âu. Riêng ở Hoa Kỳ, rivaroxaban được dùng điều trị HKTMS hoặc TTP, giảm nguy cơ HKTMS và TTP tái phát sau điều trị khởi đầu; ngược lại ở Canada và Châu Âu chỉ định điều trị HKTMS và phòng ngừa HKTMTT thứ phát [20,21,22].

Liều khuyến cáo của rivaroxaban trong phòng ngừa HKTMTT là 10 mg/ngày uống một lần trong 12-14 ngày sau phẫu thuật thay khớp gối, và 35 ngày sau thay khớp háng. Liều khởi đầu nên uống ít nhất 6-10 giờ sau mổ khi đã cầm máu tốt. Rivaroxaban khi sử dụng trong điều trị HKTMS cấp hoặc phòng ngừa HKTMS hoặc TTP tái phát, liều khuyết cáo khởi đầu trong HKTMS cấp là 15 mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu, sau đó duy trì 20 mg/ngày uống một lần [21].

Rivaroxaban chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan vừa đến nặng (Child- Pugh B hoặc C), bệnh nhân có bệnh lý ở gan gây rối loạn đông máu, và suy thận mạn mức độ nặng (CrCl < 30 ml/ph) [20]. Bệnh nhân bị suy thận cấp khi đang dùng rivaroxaban nên ngưng thuốc. Khuyến cáo không nên uống rivaroxaban chung với các thuốc ức chế P-gp và CYP3A4 mạnh (vd, ketoconazole, itraconazole, lopinavir, ritonavir, indinavir, và conivaptan); hoặc thuốc tạo ra P-gp và CYP3A4 mạnh (vd, carbamazepine, phenytoin, rifampin). Nếu phải ngưng thuốc kháng đông để phẫu thuật hoặc làm thủ thuật có gây chảy máu nên ngưng ít nhất 24 giờ trước đó. Bệnh nhân có đặt catheter ngoài màng cứng không nên rút trước 18 giờ sau liều cuối cùng của rivaroxaban. Liều rivaroxaban kế tiếp không nên cho trước 6 giờ sau rút catheter . Nếu có chấn thương do đâm chọc trong lúc đặt catheter ngoài màng cứng, nên trì hoãn dùng rivaroxaban sau 24 giờ [20].

5.2.2 Apixaban

Apixaban ức chế yếu tố Xa bằng cách gắn trực tiếp lên vị trí hoạt động của yếu tố Xa và gây hiệu quả chống đông bằng cách ức chế chuyển prothrombin sang thrombin. Thuốc đạt nồng độ đỉnh 3-4 giờ sau uống, có thời gian bán hủy 8-15 giờ. Apixaban đào thải chủ yếu qua con đường cytochrome P450 CYP3A4/5, và đào thải qua thận 27% [23].

Hiện nay, apixaban được công nhận sử dụng ở Canada và Châu Âu trong phòng ngừa HKTMTT sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối. Trong cả 2 nhóm đối tượng bệnh nhân này, apixaban 2.5 mg x 2 lần/ngày nên bắt đầu 12 – 24 giờ sau mổ, sau đó tiếp tục duy trì 10-14 ngày cho phẫu thuật thay khớp gối, 32-38 ngày cho bệnh nhân thay khớp háng.

Apixaban chống chỉ định dùng trên bệnh nhân có bệnh gan gây rối loạn đông máu, bệnh nhân có nguy cơ chảy máu rõ ràng trên lâm sàng, và bệnh nhân uống kèm các thuốc gây ức chế mạnh cytochrome P450 CYP3A4 và P-gp [24].

5.2.3 Edoxaban

Edoxapan là thuốc ức chế trực tiếp và cạnh tranh yếu tố Xa, hiện đang được nghiên cứu pha III trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ; trong phòng ngừa và điều trị HKTMTT. Edoxaban có tính chọn lọc yếu tố Xa hơn 10.000 lần so với thrombin. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 1-2 giờ sau uống, hiệu quả chống đông đạt được nhanh và duy trì kéo dài > 24 giờ. Thời gian bán hủy của thuốc 9-11 giờ ở người trẻ khỏe mạnh. Thuốc đào thải chủ yếu qua phân (62%), còn lại qua thận (35%). Thuốc chuyển hóa trong gan chủ yếu qua CYP3A4. Các chất ức chế P-gp mạnh có thể làm tăng nồng độ thuốc. Edoxapan có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Edoxapan hiện nay chỉ mới được công nhận sử dụng ở Nhật trong phòng ngừa HKTMTT sau phẫu thuật chỉnh hình [25]. Cần thêm nhiều nghiên cứu pha III trên dân số rộng lớn hơn trước khi thuốc được công nhận sử dụng phòng ngừa HKTMTT ở các nước khác.

Bảng 3: Chỉ định được công nhận của thuốc kháng đông mới ở Hoa Kỳ (HK), Canada, và Châu Âu (TL 2)

 

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

edoxaban

Phòng ngừa HKTMTT sau phẫu thuật chỉnh hình lớn

Phòng ngừa HKTMTT ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

Điều trị HKTMS/TTP cấp và phòng ngừa TTP tái phát

Canada, Châu Âu

Hoa Kỳ, Canada

Không áp dụng

HK, Canada, Châu Âu

HK, Canada, Châu Âu

HK, Canada*, Châu Âu*

Canada, Châu Âu

HK, Canada, Châu Âu

Không áp dụng

Nhật                

 

Không áp dụng

Không áp dụng

 

Bài liên quan:

{article 973}{link}- {title}{/link}{/article}

 

Tài liệu tham khảo:

1.    Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2008) 29, 2276-2315.
2.    Tun NM, et al. Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism with New Oral Anticoagulants: A Practical Update for Clinicians. Thrombosis, 2013. Article ID 183616, 10pages.
3.    W. H. Geerts, D. Bergqvist, G. F. Pineo et al., “Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition),”Chest, vol. 133, supplement, no. 6, pp. 381–453, 2008.
4.    J. A. Heit, M. D. Silverstein, D. N. Mohr, T. M. Petterson, W. M. OFallon, and L. J. Melton III, “Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study,” Archives of Internal Medicine, vol. 160, no.6, pp. 809–815, 2000.
5.    A. A. Khorana, “Cancer and thrombosis: implications of published guidelines for clinical practice,” Annals of Oncology, vol.20, no. 10, pp. 1619–1630, 2009.
6.    Reitsma PH, et al. Mechanistic View of Risk Factors for Venous Thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:563-568.
7.    Watson HG, Chee YL. Aspirin and other antiplatelet drugs in the prevention of venous thromboembolism. Blood Rev. 2008;22:107–116.
8.    Goldhaber SZ. Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Thromboembolism. In: Harrisons: Principles of Internal Medicine, 18th ed, 2012, chapter 262, p2170-2177.
9.    Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141;e419S-e494S.
10.    Quinlan DJ , McQuillan A , Eikelboom JW . Low-molecularweight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med.2004;140(3):175 – 183.
11.    Büller HR,Davidson BL, Decousus H, et al;Matisse Investigators.Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism.N Engl J Med.2003;349(18):1695-1702 .
12.    Dong B, Jirong Y, Wang Q, Wu T.Thrombolytic treatment for pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2);CD004437.
13.    Indications for fi brinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group. Lance. 1994;343(8893):311 – 322.
14.    Kucher N, Rossi E, De Rosa M,Goldhaber SZ.Massive pulmonary embolism. Circulation. 2006;113(4):577-582 .
15.    Agnelli G, Prandoni P,Becattini C, et al;Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med.2003;139(1):19-25.
16.    Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism.N Engl J Med. 2009 ; 361(24):2342-2352.
17.    Bauersachs R, Berkowitz SD,Brenner B, et al; EINSTEIN Investigators.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism.N Engl J Med.2010;363(26):2499-2510.
18.    “Pradaxa: European public assessment report (EPAR),” 2012, http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR – Public assessment report/human/000829/WC500041062.pdf.
19.    “Pradaxa: EPAR—Product Information,” 2012, http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR – ProductInformation/human/000829/WC500041059.pdf.
20.    “Labeling revision for Xarelto: Highlights of prescribing information,”2012, http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2011/202439s001lbl.pdf.
21.    “Xarelto: European public assessment report (EPAR),” 2012, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/medicines/000944/human med 001155.jsp&mid=WC0b01ac058001d12.
22.    “XARELTO: Summary Basis of Decision (SBD),” 2012, http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drugmed/sbd smd 2009 xarelto 119111-eng.php#a34.
23.    “Eliquis: European public assessment report (EPAR),” 2012, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002148/human med 001449.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
24.    “ELIQUIS: Summary Basis of Decision (SBD),” 2012, http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd smd 2012 eliquis 141873-eng.php#a2.
25.    “Daiichi Sankyo Receives First Market Approval in Japan for LIXIANA (Edoxaban), a Direct Oral Factor Xa Inhibitor, for the Prevention of Venous Thromboembolism after Major Orthopedic Surgery,” 2012, http://www.daiichisankyo.com/news/20110422 305 E.pdf.