Hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine kết hợp chẹn Bêta ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định: Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp – P1

0
179

ALEXANDER NEDOSHIVIN. PARVOLETA T. S. PETROVA. YURI KARPOV

 

Người dịch: ThS. BS. TRẦN ĐẠI CƯỜNG

Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

 

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Hội Tim châu Âu khuyến cáo thuốc chẹn bêta là điều trị đầu tay chống đau thắt ngực ở bệnh nhân hội chứng vành mạn nhằm giảm tần số tim và giảm triệu chứng tuy nhiên không có nhiều dữ liệu cho thấy sự vượt trội so với các thuốc chống đau thắt ngực khác. Hầu hết bệnh nhân đau thắt ngực cần các điều trị kết hợp để kiểm soát triệu chứng, trong đó thuốc hàng thứ hai được lựa chọn để kiểm soát các vấn đề tim mạch nổi trội ở bệnh nhân. Ivabradine – thuốc ức chế chọn lọc kênh If ở nút xoang cho thấy giúp giảm tần số tim và chống lại các triệu chứng đau thắt ngực và đã được chứng minh bởi các nghiên cứu cho thấy hiệu quả không thua kém chẹn bêta trong chống thiếu máu cục bộ cũng như kiểm soát đau thắt ngực.

Phương pháp: Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định vẫn còn triệu chứng dù đã được điều trị chẹn bêta. Từ khoá tìm kiếm trên PubMed, Thư viện Cochrane, ClinicalTrials.gov, Nền tảng đăng kí thử nghiệm lâm sàng quốc tế của Tổ chức Y tế thế giới (ICTRP) và Google Scholar đã xác định các nghiên cứu Ivabradine kết hợp chẹn bêta so với giả dược hoặc các thuốc chống đau thắt ngực đầu tay hoặc hàng thứ hai khác ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Không có giới hạn về thời gian cũng như ngôn ngữ được áp dụng. Kết quả được đánh giá sau 1 và 4 tháng điều trị, bao gồm thay đổi tần số tim, cơn đau thắt ngực, việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn, chất lượng sống và tính an toàn. Nguy cơ sai lệch được đánh giá dựa trên khuyến cáo của Cochrane.

Kết quả: Có 7 nghiên cứu có liên quan được ghi nhận (N=6821). Ivabradine kết hợp chẹn bêta giúp giảm rõ ràng tần số tim, triệu chứng đau thắt ngực và mức độ sử dụng nitrate tác dụng ngắn trong vòng 1 tháng sau khởi trị và tình trạng này kéo dài tiếp tục đến 4 tháng. Ngoài ra, Ivabradine kết hợp chẹn bêta được dung nạp tốt, hiếm ghi nhận nhịp tim chậm (0,1% tổng số bệnh nhân). Hạn chế của nghiên cứu này là trong phân tích chỉ có 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, điều này có thể dẫn đến sai lệch trong đánh giá kết quả.

Kết luận: Ivabradine có thể có giá trị khi được cá thể hoá điều trị đau thắt ngực sớm dùng kết hợp chẹn bêta ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định kiểm soát không đầy đủ với chẹn bêta.

Từ khoá: Đau thắt ngực, chẹn bêta, tần số tim, Ivabradine

Tóm tắt điểm then chốt
Tại sao cần tiến hành nghiên cứu ?
Kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính vẫn là một thách thức liên quan đến chất lượng sống và gánh nặng kinh tế của bệnh nhân.

Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp này đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định vẫn còn triệu chứng sau khi điều trị chẹn bêta.

Kết quả rút ra từ nghiên cứu là gì ?
Sự kết hợp Ivabradine và chẹn bêta giảm một cách có hiệu quả tần số tim, các triệu chứng đau thắt ngực và việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn ngay từ tháng đầu tiên và dung nạp tốt trong thực hành lâm sàng đời thực.

Kết hợp Ivabradine và chẹn bêta có thể là một lựa chọn điều trị đau thắt ngực hiệu quả ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính không được kiểm soát đầy đủ với chẹn bêta.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim thiếu máu cục bộ là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên toàn thế giới [1]. Ước tính có khoảng 71 triệu người trên toàn thế giới bị ảnh hưởng bởi đau thắt ngực – một triệu chứng thường gặp của bệnh tim thiếu máu cục bộ vào năm 2017 [2]. Thật vậy, đau thắt ngực có thể gây các ảnh hưởng lớn hơn các bệnh tim mạch khác liên quan với bệnh tim thiếu máu cục bộ, chẳng hạn như suy tim hay nhồi máu cơ tim [2]. Tiên lượng của bệnh nhân hội chứng mạch vành mạn sẽ xấu đi với sự hiện diện của các triệu chứng đau thắt ngực trong sinh hoạt hàng ngày (có hoặc không có thiếu máu cục bộ) bao gồm tăng nguy cơ tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim so với chỉ thiếu máu cục bộ [3].

Tần số tim là yếu tố điều chỉnh quan trọng nhu cầu oxy của tế bào cơ tim. Gia tăng tần số tim sẽ làm tăng số lượng chu chuyển tim và vì vậy liên quan đến hoạt động và chuyển hoá cơ tim [4]. Ngược lại, giảm tần số tim giảm nhu cầu oxy và duy trì khả năng sống của tế bào cơ tim cũng như kéo dài thời gian tưới máu vào thì tâm trường, cải thiện lưu lượng dự trữ mạch vành, kết quả là giúp gia tăng ngưỡng thiếu máu cục bộ [5]. Các đợt thiếu máu cục bộ cấp ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành mạn được khởi đầu bởi việc gia tăng tần số tim (thường lớn hơn 70 lần/phút) với nguy cơ tiến triển thiếu máu cục bộ liên quan đến tần số tim nền cũng như mức độ và thời gian tăng tần số tim [6, 7]. Tương tự, tần suất các đợt thiếu máu cục bộ cấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành mạn liên quan đến tần số tim trung bình với nguy cơ thiếu máu cục bộ tăng gấp đôi ở bệnh nhân có tần số tim 80 lần/phút so với 70 lần/phút [8]. Do đó, việc giảm tần số tim được ghi nhận là mục tiêu quan trọng để kiểm soát đau thắt ngực [9] và đã được chứng minh giúp giảm các triệu chứng đau thắt ngực [5].

Trong khuyến cáo mới nhất của Hội Tim châu Âu, việc giảm tần số tim khi nghỉ đến 60 lần/phút là cần thiết để giảm thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực khi điều trị bệnh nhân hội chứng vành mạn [10]. Dù không có nhiều dữ liệu cho thấy chẹn bêta vượt trội hơn các thuốc chống đau thắt ngực khác, đây vẫn được khuyến cáo là điều trị đầu tay để giảm tần số tim và triệu chứng ở bệnh nhân hội chứng vành mạn [10]. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân đau thắt ngực cần điều trị kết hợp để kiểm soát triệu chứng và Hội Tim châu Âu khuyến cáo lựa chọn thuốc hàng thứ hai và thứ ba dựa trên các vấn đề tim mạch nổi trội của bệnh nhân (ví dụ tần số tim cao hay thấp, huyết áp thấp, rối loạn chức năng thất) [10].

Ivabradine là thuốc ức chế chọn lọc kênh If ở nút xoang [9, 11, 12] và được khuyến cáo là điều trị bổ sung ở bệnh nhân đau thắt ngực có tăng tần số tim hoặc rối loạn chức năng thất trái [10]. Thuốc giúp giảm tần số tim cũng như nhu cầu oxy cơ tim trong khi tăng thời gian tưới máu và lưu lượng mạch vành, do đó giúp chống lại thiếu máu cục bộ và các triệu chứng đau thắt ngực [12]. Ivabradine đã được chứng minh không thua kém chẹn bêta về hiệu quả chống thiếu máu cục bộ và chống đau thắt ngực [13]. Kết hợp Ivabradine với chẹn bêta giúp giảm nhiều hơn nữa tần số tim, thiếu máu cục bộ cơ tim và các triệu chứng đau thắt ngực ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định [14, 15]. Một phân tích gộp trước đó dựa trên các dữ liệu thế giới thực chỉ ra rằng Ivabradine có hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân đau thắt ngực trong thực hành lâm sàng thường quy [16] tuy nhiên phân tích này bao gồm cả bệnh nhân điều trị ivabradine kèm hoặc không kèm chẹn bêta.

Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp này đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định vẫn còn triệu chứng dù đã điều trị chẹn bêta.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu

Tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp này được tiến hành và báo cáo theo khuyến cáo PRISMA kết hợp với ScienceFiles LLC (Ekaterinburg, Nga). Tìm kiếm có hệ thống các y văn đã được công bố để xác định các nghiên cứu kết hợp Ivabradine và chẹn bêta so với giả dược hoặc các thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất (ví dụ chẹn bêta, chẹn kêng canxi) hoặc hàng thứ hai (ví dụ nitrate tác dụng dài, đơn trị ivabradine, nicorandil, trimetazidine, ranolazine). Việc sử dụng các thuốc chống đau thắt ngực khác (ví dụ statin, kháng kết tập tiểu cầu, thuốc hạ huyết áp và các can thiệp, phẫu thuật cho bệnh động mạch vành) được cho phép như là biện pháp điều trị đồng thời.

Bài báo này dựa trên các nghiên cứu đã được tiến hành trước đó và không chứa bất kì một nghiên cứu mới nào trên người cũng như động vật của bất kì tác giả nào.

Tiêu chuẩn tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Từ khoá tìm kiếm được thực hiện vào tháng 6 năm 2021 với các cơ sở dữ liệu: PubMed (https://www.nlm.nih.gov), Thư viện Cochrane (https://www.cochranelibrary.com/central), Viện Y khoa quốc gia ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), Nền tảng đăng kí thử nghiệm lâm sàng quốc tế của Tổ chức Y tế thế giới (ICTRP) (https://www.who.int/ictrp/en/) và Google Scholar (https://scholar.google.ru/). Các tiêu chí tìm kiếm được mô tả trong bảng Phụ lục S1 trong Phụ lục điện tử.

Các nghiên cứu về bệnh nhân đau thắt ngực ổn định với tần số tim trên 70 lần/phút được đưa vào. Phân tích loại trừ các nghiên cứu về bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định, bất kì tình trạng bệnh đồng mắc không ổn định nghiêm trọng cần điều trị hoặc không phải nhịp xoang. Việc lựa chọn các nghiên cứu đã được hoàn thành một cách độc lập và đồng thời bởi E. Lantsova và I. Nikitina của Sciencefiles với các bất đồng được giải quyết thông qua thảo luận và đồng thuận hoặc nếu cần sẽ được đánh giá bởi một nghiên cứu viên thứ ba. Không có giới hạn về thời gian và ngôn ngữ được đề cập. Tiêu đề và tóm tắt của tất cả các tìm kiếm đã được xem xét để xác định đủ điều kiện truy xuất. Bản toàn văn của các báo cáo/công bố được truy xuất và sau đó được xem xét để xác định các nghiên cứu cuối cùng được đưa vào. Lý do loại trừ các nghiên cứu không đủ điều kiện đã được ghi nhận lại. Các công bố trùng lặp được xác định và loại trừ, nhiều báo cáo khác nhau của cùng một thử nghiệm lâm sàng cũng được đưa vào một báo cáo duy nhất.

Nguy cơ sai lệch được đánh giá bằng cách phân loại nguồn sai lệch cao, trung bình hoặc thấp dựa trên các khuyến cáo của Cochrane [18] và Công cụ đánh giá nguy cơ sai lệch trong các thử nghiệm lâm sàng can thiệp không ngẫu nhiên (ROBINSI) [19] và được tóm tắt lại. Một bản tìm kiếm bổ sung đã được thực hiện để xác định cách thức nghiên cứu đã công bố để kiểm tra sai lệch báo cáo chọn lọc

Trích xuất dữ liệu

Dữ liệu từ mỗi nghiên cứu liên quan được trích xuất thủ công vào Excel (Windows MSO 365, Microsoft Corporation, Redmond, WA, Hoa Kỳ). Dữ liệu được trích xuất độc lập bởi hai cá nhân, E. Lantsova và I. Nikitina với sự khác biệt được giải quyết bằng thảo luận và đồng thuận, hoặc được đánh giá bởi nghiên cứu viên thứ ba. Dữ liệu được trích xuất bao gồm các phương pháp nghiên cứu (ví dụ thời gian nghiên cứu, chi tiết về giai đoạn run-in, ngày công bố), người tham gia (ví dụ số phân tích, phân nhóm, đặc điểm nhân khẩu (tuổi, giới), đặc điểm lâm sàng (tiền căn biến cố tim mạch, bệnh đi kèm, phân độ suy tim)), các can thiệp và thuốc điều trị, kết cục thời điểm 1 và 4 tháng (ví dụ tần số tim, giảm tần số tim hơn 10 lần/phút hoặc 70 lần/phút hoặc ít hơn, cải thiện phân độ đau thắt ngực, số cơn đau thắt ngực mỗi tuần, số lượng nitrate tác dụng ngắn mỗi tuần, chất lượng sống, các tác dụng phụ, nhịp tim chậm), và các ghi chú (ví dụ tài trợ nghiên cứu, xung đột lợi ích).

Các kết cục được đánh giá

Kết cục hiệu quả chính của nghiên cứu là xác định sự khác biệt dựa trên tần số tim nền, số cơn đau thắt ngực hàng tuần và việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn hàng tuần sau 1 tháng sử dụng Ivabradine kết hợp chẹn bêta. Kết cục hiệu quả phụ là bao gồm các đánh giá trên thời điểm 4 tháng sau sử dụng Ivabradine kết hợp chẹn bêta cũng như sự thay đổi phân độ đau thắt ngực theo Hội Tim mạch Canada CCS so với mức ban đầu sau 4 tháng điều trị. Chất lượng sống cũng được đánh giá bằng Bảng câu hỏi EuroQoL-5D (EQ-5D) và/hoặc một chỉ số thang đo tương tự trực quan (VAS). Tính an toàn cũng được đánh giá bao gồm các tác dụng phụ như tần suất nhịp chậm.

Phân tích thống kê

Dữ liệu từ Bảng tính được chuyển sang STATA và phân tích dùng STATA 14 (StataCorp LLC, College Station, TX, Hoa Kỳ). Dữ liệu liên tục được trình bày dưới dạng trung bình, khoảng tin cậy 95%. Phân nhóm dữ liệu (tần suất biến cố) được mô tả bằng cách sử dụng tỉ số nguy cơ với khoảng tin cậy 95% cho nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc trung bình ± độ lệch chuẩn đối với nghiên cứu quan sát. Các biến định tính được đánh giá bằng cách sử dụng tần số và giá trị phần trăm với giá trị p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt trung bình Cohen được sử dụng để tính toán kích thước hiệu quả điều trị. Các đặc điểm và nguy cơ sai lệch cho mỗi nghiên cứu (kết quả không hiển thị) đã được xem xét khi cân nhắc hiệu quả điều trị. Kiểm định tính đồng nhất các nghiên cứu được đánh giá bằng cách sử dụng phép kiểm Chi bình phương (ngưỡng p < 0,10) và thống kê I2 để định lượng sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu.

KẾT QUẢ

Các nghiên cứu được ghi nhận

Trong số 810 báo cáo được ghi nhận trong các tìm kiếm, 7 nghiên cứu với tổng 6821 bệnh nhân đáp ứng tất cả các tiêu chí và được đưa vào phân tích. Những lý do để loại trừ các nghiên cứu được mô tả trong Hình 1 và chi tiết các nghiên cứu được chọn thể hiện trong Bảng Phụ lục S2. Một trong các nghiên cứu được bao gồm là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có chứng [20] trong khi đó 6 nghiên cứu còn lại là các nghiên cứu không can thiệp (Bảng Phụ lục S2). Tất cả bảy nghiên cứu này có phân tích tần số tim [15, 20-25], 6 nghiên cứu có đánh giá các triệu chứng đau thắt ngực [15, 20-23, 25], 5 nghiên cứu có đánh giá việc sử dụng nitrate tác dụng ngắn hàng tuần [15, 20, 22, 23, 25], 3 nghiên cứu đánh giá chất lượng sống [15, 20, 25], 6 nghiên cứu đánh giá sự thay đổi phân độ CCS [15, 20, 22-25] và 5 nghiên cứu được đánh giá tính an toàn [15, 20, 22, 23, 25].

Hình 1. Lưu đồ QUORUM. CT.gov ClinicalTrials.gov, ICTRP International Clinical Trials Registry Platform

Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu nhìn chung là khá tương đồng giữa các nghiên cứu, ngoại trừ một nghiên cứu chỉ có nam giới tham gia [24], trong khi đó số cơn đau thắt ngực hàng tuần và các thuốc điều trị đồng thời khá đa dạng giữa các nghiên cứu (Bảng 1). Nhìn chung, bệnh nhân có tần số tim trung bình 83 lần/phút, trung bình 2 cơn đau thắt ngực mỗi tuần và số lần sử dụng nitrate tác dụng ngắn là 1,8 lần/tuần. Phần lớn bệnh nhân (60-88%) bị tăng huyết áp và khoảng 1/3 bệnh nhân trong hầu hết các nghiên cứu mắc đái tháo đường. Phần lớn các nghiên cứu được đánh giá là nguy cơ sai lệch thấp (N=1) hoặc “có ít lo ngại” (N=4) (Hình 2, Hình Phụ lục S1)

Bảng 1. Đặc điểm ban đầu

Koester và cs. 2010 [22]

(N = 344)

Werdan và cs. 2012 [15]

(N = 2330)

Zaky và cs. 2013 [24]

(N = 20)

Zarifis và cs. 2015 [25]

(N = 2403)

Perings và cs. 2016 [23]

(N = 798)

Glezer và cs. 2018 [20]

(N = 876)

Kashtalap và cs. 2019 [21]

(N = 50)

Tuổi 66±11 65,5±10,9 66,4±10,8 66,5±10,9 66,2±11 60,0±9,6 62,4±11,7
Nữ %
Phân độ CCS %
I 22,7 29 10 37,7 21 0
II 52,1 51 45 44,8 54 68,1
III 23 19 30 16 22 31,9
IV 2,1 1 15 1,5 1 0
Tần số tim lần/phút 84,3±14,6 85±12,3 82±8 81,5±9,7 80,6±11,0 85,1±10,4 86,9±5,7
Cơn đau thắt ngực/tuần 2,8±3,3 1,7±2,2 2,0±2,0 1,3±1,9 4 (2-8)a
Sử dụng nitrate tác dụng ngắn/tuần 3,7±5,6 2,3±3,3 1,4±2,0 1,8±3,0 4 (2-8)a
Điều trị đi kèm %
CCBs 20,9 18,0 20,1 19,0 17,0
Nitrate tác dụng dài 24,4 14,0 35,0 24,0 18,0 50,6
ACEi 53,5 51,0 75,0 28,6 60,0 72,9 94,0
ARBs 16,9 28,0 27,6 27,0 9,6
Hạ lipid 20,9 73,0 100,0 63,1 81,0 74,8 94,0
Aspirin/kháng kết tập tiểu cầu 79,7 80,0 100,0 71,2 78,0 92,6 98,0
Lợi tiểu 39,5 38,0 21,4 42,0 14,8
Bệnh đi kèm %
Tăng huyết áp 83,0 88,0 60,0 69,9 87,0 85,0 76,0
Đái tháo đường 35,0 33,0 30,0 30,8 34,0 14,8 20,0
COPD 17,7 15,0 10,2 10,0 10,2
Bệnh động mạch ngoại biên 17,7 9,0 14,9 10,0 12,2
Trầm cảm 11,3 12,3 9,1
Tiền căn
Nhồi máu cơ tim 45,0 36,0 31,5 37,0 36,5
Phẫu thuật bắc cầu mạch vành 22,0 38,5 13,0 4,7
Can thiệp mạch vành qua da 59,0 55,0 4,3

a Trung vị (khoảng tứ phân vị 25 và 75)

Hình 2. Nguy cơ sai lệch trong các nghiên cứu thu nhận

 

Vui lòng xem tiếp trong kỳ sau…