Dùng Clopidogrel sớm trong hội chứng mạch vành cấp: Bài học từ CRUSADE

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp là sự tạo lập huyết khối gây tắc động mạch vành. Huyết khối trong động mạch vành được hình thành ban đầu từ tiểu cầu, do đó liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò tối quan trọng trong điều

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp là sự tạo lập huyết khối gây tắc động mạch vành. Huyết khối trong động mạch vành được hình thành ban đầu từ tiểu cầu, do đó liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò tối quan trọng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Nghiên cứu CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) được công bố từ năm 2001 đã chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của việc phối hợp clopidogrel với aspirin trong điều trị hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên 1. Trong nghiên cứu này, 12.562 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên được chẩn đoán trong 24 giờ đầu sau khi xuất hiện triệu chứng được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel (liều đầu 300 mg, sau đó 75 mg/ngày) hoặc placebo thêm vào với aspirin. Kết quả CURE cho thấy tỉ lệ các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết hoặc đột quị của nhóm được dùng clopidogrel thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (9,3% so với 11,4%; P < 0,001). Từ kết quả này suy ra là dùng clopidogrel sớm cho 1000 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên giúp ngăn ngừa được 21 biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết hoặc đột quị. Riêng ở những người không được tái tưới máu mạch vành (bằng can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu), dùng clopidogrel sớm cho 1000 người giúp ngăn ngừa 19 biến cố.

Hiện nay các hướng dẫn điều trị hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên của Châu Âu lẫn Hoa Kỳ đều nhấn mạnh sự cần thiết phải dùng clopidogrel sớm cho bệnh nhân 2,3. Tuy nhiên trong thực tế không phải thầy thuốc nào cũng tuân thủ các hướng dẫn này. Tại Hoa Kỳ, một chương trình quốc gia mang tên CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) được tiến hành từ năm 2001 nhằm tăng cường việc điều trị dựa vào chứng cứ cho những bệnh nhân nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 4. Mới đây một nhóm tác giả, đứng đầu là Alexander Deepu thuộc Khoa Y Viện Đại học New York-Stony Brook, đã sử dụng số liệu từ  CRUSADE để khảo sát thay đổi theo thời gian của việc dùng clopidogrel sớm cho những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên không được can thiệp mạch vành qua da sớm và ảnh hưởng của việc dùng clopidogrel sớm đối với dự hậu của người bệnh 5.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Các tác giả thu thập hồi cứu số liệu từ các bệnh viện tham gia chương trình CRUSADE. Mẫu thu thập số liệu và những định nghĩa dùng trong nghiên cứu đều được chuẩn hóa. Các số liệu được thu thập gồm thông tin về nhân khẩu học, tiền sử bệnh, bệnh cảnh ban đầu, thuốc đang dùng ở nhà và các thủ thuật cũng như các biến cố trong vòng 24 giờ đầu.

Dân số nghiên cứu gồm 93.045 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên nhập vào 545 bệnh viện Hoa Kỳ từ tháng 1/2001 đến tháng 12/2005 và không được can thiệp mạch vành qua da sớm.

Dùng clopidogrel sớm là dùng clopidogrel trong vòng 24 giờ đầu sau nhập viện.

Các tác giả dùng một phép thống kê là “phương pháp xu hướng” (propensity method) để phân bệnh nhân thành 5 nhóm, bệnh nhân trong từng nhóm có những đặc điểm ban đầu giống nhau và do đó có khả năng được dùng clopidogrel sớm như nhau. Ảnh hưởng của việc dùng clopidogrel sớm đối với dự hậu được khảo sát bằng mô hình hồi qui logistic đa biến. Tỉ số chênh (OR) tử vong trong bệnh viện của việc dùng clopidogrel sớm được tính toán sau khi hiệu chỉnh theo các đặc điểm ban đầu của bệnh nhân, thang điểm xu hướng (propensity score), có dùng clopidogrel ở nhà hay không và có dùng các thuốc cần dùng sớm (aspirin, heparin, chẹn bêta và ức chế glycoprotein IIb/IIIa) hay không. Các đặc điểm ban đầu của bệnh nhân được đưa vào mô hình phân tích đa biến gồm tuổi, giới, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể, tần số tim, huyết áp tâm thu, tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành sớm, tiền sử tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, đã từng bị nhồi máu cơ tim, đã từng được can thiệp mạch vành qua da hay mổ bắc cầu, suy tim, suy thận, đột quị và chuyên khoa của bác sĩ chăm sóc bệnh nhân.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Có 35.880 bệnh nhân được dùng clopidogrel sớm, chiếm tỉ lệ 38,6% dân số nghiên cứu. Tỉ lệ dùng clopidogrel sớm tăng từ khoảng 30% trong năm 2002 lên 50% trong năm 2005 (khác biệt có ý nghĩa với p < 0,01) (hình 1).

Hình 1: Thay đổi tỉ lệ dùng clopidogrel sớm ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên không được can thiệp mạch vành qua da từ năm 2002 đến năm 2005 (mỗi năm được chia thành 4 quí).

Bệnh nhân được dùng clopidogrel sớm có dự hậu tốt hơn so với bệnh nhân không dùng clopidogrel sớm. Tần suất các biến cố chết, nhồi máu cơ tim sau nhập viện (là nhồi máu cơ tim mới xuất hiện được chẩn đoán xác định bằng thay đổi mới trên điện tim và sự tăng lại của các chỉ điểm sinh học của tim), choáng tim, suy tim và đột quị trong bệnh viện của bệnh nhân dùng clopidogrel sớm thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân không dùng clopidogrel sớm (bảng 1).

Phân tích đa biến cho thấy sau khi đã hiệu chỉnh theo các yếu tố quan trọng (đặc điểm ban đầu của bệnh nhân, thang điểm xu hướng, có dùng clopidogrel ở nhà hay không và có dùng các thuốc cần dùng sớm hay không), tỉ số chênh tử vong trong bệnh viện của vi
ệc dùng clopidogrel sớm là 0,68 (Khoảng tin cậy 95%: 0,61-0,77 ; Trị số p < 0,01).

Trong cả 5 nhóm bệnh nhân được xếp theo thang điểm xu hướng, tử vong trong bệnh viện của những người có dùng clopidogrel sớm đều thấp hơn có ý nghĩa so với những người không dùng clopidogrel sớm (hình 2).

Bảng 1: Tần suất các biến cố trong bệnh viện.

	Dùng clopidogrel sớm (n = 35.880)	Không dùng clopidogrel sớm (n = 57.165)	Trị số p
Chết	3,5%	5,3%	< 0,01
NMCT sau nhập viện	2,3%	3,0%	< 0,01
Chết hoặc NMCT	5,4%	7,6%	< 0,01
Choáng tim	2,0%	2,5%	< 0,01
Suy tim	8,1%	11,0%	< 0,01
Đột quị	0,7%	1,0%	< 0,01

Ghi chú: NMCT = nhồi máu cơ tim.

Về tai biến chảy máu, các tác giả CRUSADE ghi nhận tần suất chảy máu nặng (là chảy máu khiến dung tích hồng cầu tụt ³ 12%, chảy máu não, chảy máu sau phúc mạc hoặc chảy máu phải truyền máu) ở những người có và không có dùng clopidogrel sớm không khác biệt, cả trong nhóm bệnh nhân không được mổ bắc cầu mạch vành (cùng bằng 9,5%) lẫn trong nhóm bệnh nhân được mổ bắc cầu mạch vành (tần suất chảy máu nặng là 83,5% ở người có dùng clopidogrel sớm so với 81,8% ở những người không dùng clopidogrel sớm, p = 0,17). Có một điểm gây ngạc nhiên là tỉ lệ phải truyền hồng cầu của bệnh nhân có dùng clopidogel sớm lại thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân không dùng clopidogrel sớm (14,2% so với 17,7%, p < 0,01).

BÀI HỌC TỪ CRUSADE

Nghiên cứu CRUSADE cung cấp 3 thông tin quan trọng. Thông tin quan trọng thứ nhất là cho đến gần đây (năm 2005) ngay tại Hoa Kỳ chỉ có 50% bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên được cho dùng clopidogrel sớm trong 24 giờ đầu. Các tác giả CRUSADE cho rằng đây là một điều rất đáng báo động, chứng tỏ giữa hướng dẫn của các hội chuyên khoa và thực hành lâm sàng hàng ngày vẫn còn một khoảng cách lớn.

Thông tin quan trọng thứ hai là ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên không được can thiệp mạch vành qua da sớm, dùng clopidogrel trong 24 giờ đầu giảm tử vong trong bệnh viện và cải thiện có ý nghĩa tiên lượng. Từ thông tin này có thể rút ra kết luận là dùng clopidogrel sớm trong hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên rất có lợi không chỉ trong bối cảnh của một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên (CURE) mà cả trong thực hành lâm sàng hàng ngày (tức là ở những đối tượng đa dạng, có nhiều đặc điểm rất khác nhau chứ không phải được chọn lọc như trong thử nghiệm lâm sàng).

Thông tin quan trọng thứ ba là dùng clopidogrel sớm không làm tăng nguy cơ chảy máu nặng, kể cả ở những bệnh nhân được mổ bắc cầu mạch vành. Theo các hướng dẫn của Hoa Kỳ lẫn Châu Âu, bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên có nguy cơ cao (đau ngực kháng trị, suy tim hoặc rối loạn huyết động, rối loạn nhịp thất nguy hiểm) cần được chụp mạch vành khẩn và tùy theo kết quả chụp mạch vành có thể được can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành sớm. Một số thầy thuốc e ngại tai biến chảy máu nặng chu phẫu khi mổ bắc cầu mạch vành cho những bệnh nhân mới dùng clopidogrel. Với kết quả của nghiên cứu CRUSADE, thầy thuốc có thể mạnh dạn dùng clopidogrel sớm. Trên thực tế, tỉ lệ bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có chỉ định mổ bắc cầu mạch vành khẩn rất nhỏ và các tiến bộ về phẫu thuật tim hiện nay cho phép giảm thiểu nguy cơ chảy máu nặng chu phẫu.

Dù CRUSADE được thực hiện tại Hoa Kỳ, bài học từ nghiên cứu này cũng rất hữu ích đối với chúng ta. Đối tượng nghiên cứu trong CRUSADE là những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên không được can thiệp mạch vành qua da sớm. Những bệnh nhân dạng này rất thường gặp trong thực hành hàng ngày vì ở Việt Nam các trung tâm thông tim can thiệp chỉ tập trung tại các thành phố lớn. Chúng ta chưa có điều tra chi tiết về tỉ l
ệ dùng clopidogrel sớm nói riêng và tỉ lệ điều trị dựa trên chứng cứ nói chung ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên có thể dự đoán là các tỉ lệ này không cao hơn so với Hoa Kỳ.

Từ kết quả CRUSADE nhìn lại điều kiện Việt Nam chúng ta thấy là tăng cường hơn nữa việc huấn luyện bác sĩ tại các tuyến phác đồ chuẩn xử trí hội chứng mạch vành cấp (trong đó nhấn mạnh việc dùng sớm các thuốc kháng tiểu cầu) chắc chắn sẽ mang lại những lợi ích rất thiết thực đối với người bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.

2) Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehm161.

3) Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction – Executive summary. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 652-726.

4) Roe MT, Ohman EM, Pollack CV, et al. Changing the model of care for patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2003; 146: 605-612.

Alexander D, Ou FS, Rose MT, et al. Use of and inhospital outcomes after early clopidogrel therapy in patients not undergoing an early invasive strategy for treatment of non-ST-segment elevation myocardial infarction: Results from Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines (CRUSADE). Am Heart J 2008; 156: 606-612.