Cập nhật hướng dẫn thực hành sử dụng kháng đông mới đường uống trong rung nhĩ không do bệnh van tim

Rung nhĩ (RN) là rối loạn nhịp dai dẳng thường gặp nhất. Tỷ lệ RN chiếm khoảng 0,4% dân số .Tỷ lệ này tăng theo tuổi. Hai biến chứng quan trọng của RN là gây rối loạn huyết động và thuyên tắc dẫn tới tăng tỷ lệ bệnh tật cũng như tử vong.

Bs Nguyễn Thanh Hiền

Bs Ngô Nguyễn Kim Hường

Bs Thượng Thanh Phương

Rung nhĩ (RN) là rối loạn nhịp dai dẳng thường gặp nhất. Tỷ lệ RN chiếm khoảng 0,4% dân số .Tỷ lệ này tăng theo tuổi. Hai biến chứng quan trọng của RN là gây rối loạn huyết động và thuyên tắc dẫn tới tăng tỷ lệ bệnh tật cũng như tử vong. Tỷ lệ đột ĐQ thiếu máu (ischemic stroke) ở bệnh nhân RN không do thấp tim là 5% /năm, tăng gấp 2-7 lần so với những người không có RN. Mục tiêu điều trị  RN ngoài việc chuyển nhịp và duy trì nhịp xoang, giảm và kiểm soát đáp ứng thất, thì việc  ngừa biến chứng tắc mạch cũng là một rất phần quan trọng. Thuốc kháng đông kháng vitamin K liều điều chỉnh giảm nguy cơ ĐQ khoảng 62% ( 95% CI 48-72%), với giảm nguy cơ tuyệt đối cho dự phòng tiên phát là 2,7% /năm và dự phòng thứ phát là 8,4%/năm; đồng thời thuốc cũng làm giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 33% (95% CI 9, 51%) (1,2). Tuy nhiên, điều trị kháng vitamin K có vài hạn chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng như: khó dự đoán đáp ứng, cửa sổ điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thường xuyên, tương tác với nhiều thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hưởng của thức ăn lên hấp thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc. Đặc biệt, thuốc có tỉ lệ xuất huyết (XH) cao- nhất là xuất huyết não làmbác sĩ và bệnh nhân ngạidùng. Bên cạnh đó,thuốc có thời gian khởi phát/chấm dứt tác dụng chậm nên lâu đạthiệu quả điều trị và kéodàixử trí khi quá liều. Trong thực tế lâm sàng, chỉcó khoảng 25% BN có chỉ định là được dùng kháng vitamin K. Do đó, các thuốc kháng đông đường uống mới là cần thiết để có thể khắc phục được những nhược điểm của kháng vitamin K (1-4). Các thuốc kháng đông mới (New oral anticoagulants – NOACs gồm: dabigatran, rivaroxaban, apixaban,…) với ưu điểm chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là IIa (dabigatran) hoặc Xa (rivaroxaban, apixaban) cũng đã được thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng so sánh trực tiếp với warfarin và chứng minh rất hiệu quả trong phòng ngừa ĐQ ở BN RN không do bệnh van tim.Thuốc kháng đông mớilà một thay thế cho kháng vitamin K (Vitamin K Antagonists-VKAs) trong dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân (BN) rung nhĩ không do bệnh van tim (3,4). Các Hướngdẫn về điều trị RN không do bệnh van tim gần đây nhấn mạnh nhiều đến vai trò của NOACs trong dự phòng ĐQ. Bên cạnh đó, các khuyến cáo về sử dụng NOACs mới cũng đưa ra nhiều vấn đề trong thực hành sử dụng thuốc hiện nay.Bài viết này cập nhật các khuyến cáo thực hành hiện nay về sử dụng các NOACs trong phòng ngừa ĐQ ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim, bằng cách trả lời các câu hỏi lâm sàng dựa trên những bằng chứng sẵn có:

1.      NOAC có vai trò gì trong dự phòng đột quỵ ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim?

2.      Khi nào sử dụng NOAC?

3.      Sử dụng, theo dõi ra sao và những lưu ý khi dùng?

4.      Dùng NOAC trong các tình huống lâm sàng đặc biệt?

5.      Xử trí biến chứng ở BN đang dùng NOAC như thế nào?

Thông tin về thuốc xin tham khảo thêm bài: vai trò thuốc kháng đông đường uống mới trong  bệnh tim mạch (5).

I.  NOAC có vai trò gì trong dự phòng đột quỵ ở BN RN không do bệnh van tim?

Để trả lời câu hỏi này chúng ta cần tìm hiểu 2 vấn đề: Œvề mặt cơ chế, NOAC đã tác động khâu nào trong bệnh sinh huyết khối của RN? về mặt chứng cứ, NOAC đã có những bằng chứng nào khẳng định tính hiệu quả và an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng?

Về cơ sở sinh học: hình thành huyết khối trong RN là hậu quả từ tam chứng Virchow và kháng đông (warfarin và NOACs) với vai trò là 1 can thiệp đã tác động vào 1 khâu trong 3 thành phần này (hình 1)

Hình 1: cơ chế hình thành huyết khối trong RN và các tác động điều trị (6).

Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh,vàyếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình này. Vì vậy, các thuốc NOAC hiện tại có 2 đích nhắm trên dòng thác này với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa (rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 2). Điều này khác hẳn với VKA (warfarin, acenocumarol)ức chế nhiều khâu trong quá trình đông máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K.

Hình 2: cơ chế tác động của các thuốc NOAC trên dòng thác đông máu (6)

Về mặt chứng cứ: thành côngtừ 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) so sánh không kém hơn,đối đầu với warfarin: RE-LY (Dabigatran 110mg, 150 mg X 2 lần/ngày), ROCKET-AF (Rivaroxaban 20mg X 1 lần/ngày) và ARISTOTLE (Apixaban 5mg X 2 lần/ngày), đã đưa các thuốc NOAC vào thực hành lâm sàng. Kết quả phân tích gộp từ 3 RCT này với tổng số gồm 44,563 BN (22,327 cho NOAC; 22,326 cho warfarin) và theo dõi trung bình 657-730 ngày, càngcho thấy NOAC hiệu quả hơn warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống (RR 0.78, 95%CI 0.67-0.92%), tử vong do mọi nguyên nhân (RR 0.88, 95%CI 0.82-0.95), giảm tỷ lệ chảy máu nội sọ (RR 0.49, 95%CI 0.36-0.66). Tuy nhiên sự khác biệt về giảm nguy cơ chảy máu nặng và xuất huyết tiêu hóa chưa đạt mức ý nghĩa (bảng 1, 2). FDA và EU đã phê duyệt cho sử dụng những thuốc này trong dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim (1,3,4,6).

Bảng 1: tính hiệu quả của NOAC so với warfarin (7)

II.       Khi nào cần sử dụng NOAC? Chúng ta cần tuần tự xác định: ŒKhi nào cần dùng kháng đông? Nếu kháng đông được chỉ định, khi nào nên dùng NOAC?

1.      Khi nào cần dùng kháng đông?

Bệnh nhân RN chia ra làm 2 loại: RN vớibệnh van tim và RN không do bệnh van tim.Ranh giới của 2 nhóm BN này rất quan trọng vì sẽ quyết định chiến lược dùng thuốc chống huyết khối, đặc biệt là NOAC, vì thế cần định rõ ranh giới này trong thực hành. Các RCT của NOAC thường loại ra những BN hẹp van 2 lá, van nhân tạo hoặc sửa van, và cả những BN hở van 2 lá hoặc van ĐMC có kèm suy tim TB-nặng có dự định sửa hoặc thay van. Vài BN với tổn thương van không kèm suy tim như sa van 2 lá, hở van 2 lá không do thấp, hoặc tổn thương van ĐMC vẫn được đưa vào trong các RCT của NOAC(8). Vì vậy, từ những bằng chứng hiện tại, RN với bệnh van tim (hẹp van 2 lá, van nhân tạo hoặc sửa van, và cả những BN hở van 2 lá hoặc van ĐMC có kèm suy tim TB-nặng có dự định sữa hoặc thay van) chưa có vai trò của NOAC trong phòng ngừa huyết khối thuyên tắc. Như vậy giữa 3 nhóm chống huyết khối là ức chế kết tập tiểu cầu (UCKTTC), warfarin và NOAC chúng ta sẽ chọn thuốc nào trước 1 BN cụ thể?

Về mặt cơ chế, UCKTTCít có vai trò trong can thiệp 3 thành phần của tam chứng Virchow sinh huyết khối ở BN rung nhĩ.

Về mặt chứng cứ, phân tích gộp từ 5 RCT (AFASAK I, AFASAK II, EAFT, PATAF, SPAF II) càng cho thấy ức chế kết tập tiểu cầu kém hơn warfarin trong giảm nguy cơ huyết khối thuyên tắc ở BN rung nhĩ (hình3).

Hình 3: phân tích gộp 5 RCT so sánh warfarin với aspirin trong RN (9)

Ngay cả UCKTTC kép (aspirin+clopidogrel) trong nghiên cứu ACTVE-Whiệu quả cũng kém hơn nhưng tỷ lệ xuất huyết lại khác biệt không ý nghĩa so với warfarin (hình4).Như vậy, UCKTTC ít có chỗ đứng trong giảm nguy cơ huyết khối thuyên tắc ở BN rung nhĩ, mặc dù nó có hiệu quả hơn so với giả dược (hình 4).

Hình 4: tổng hợp các nghiên cứu về các thuốc chống huyết khối trong RN (10)

Kháng đông (warfarin và NOAC) hiệu quả tác dụng phù hợp trên bệnh sinh huyết khối và đã có những bằng chứng thuyết phục được chứng minh qua nhiều RCT và phân tích gộp. Tuy nhiên, kháng đông lại có tỷ lệ xuất huyết cao hơn UCKTTC đơn thuần, nên cần phải có phân tầng nguy cơ thuyên tắc và chảy máu để chỉ rõ số ít trường hợp nào kháng đông sẽ có lợi ích kém hơn nguy cơ, thì UCKTTC lúc này mới có vai trò thay thế. Như vậy:

·         BN rung nhĩ kèm bệnh van tim: bắtbuộcphảidùngkháng vitamin K uốngnếu không có chống chỉ định (IA). Trường hợp không dùng được kháng vitamin K có thể dùng phối hợp aspirin và clopidogrel thay thế (IB) (vì NOAC chưa có những bằng chứng trên nhóm đối tượng này) (1,3,7-14)) (hình 1).

·         BN rung nhĩ không do bệnh van tim: sử dụng chống huyết khối cần dựa trên phân tầng nguy cơ thuyên tắc theo thang điểm CHA₂DS₂-VASc và nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED (bảng 3 và 4, hình5)(1,3,7-14).
Bảng 3: Đánh giá nguy cơ thuyên tắc và chảymáu (3).

*Bệnhmạchmáu: NMCT cũ, bệnhmạchmáungoại biên, siêu âm có mảng xơ vữađộngmạchcảnh gây hẹp ≥50%, mảng xơ vữa nguy hiểm ở quai độngmạch chủ.

**Bệnh nhân không có yếu tố nào là nguy cơ chảymáu thấp, 1-2 yếu tố là nguy cơ trung bình, ³3 yếu tố là nguy cơ cao.

***cótiền căn và/hoặc có YTNC chảymáu (thiếumáu,…).

Điều trị chống kết tập tiểu cầu với aspirin và clopidogrel hoặc chỉ aspirin đơn thuần ( kém hiệu quả hơn ) nên được xem xét ở bệnh nhân từ chối uống kháng đông hoặc không dung nạp được vì lý do chảy máu. Nếu có chống chỉ định với kháng đông và thuốc chống kết tập tiểu cầu thì xem xét đến điều trị ngoại làm tắc hoặc cắt bỏ tiểu nhĩ trái.

Bảng 4: Đề nghị điều trị chống huyết khối (3)

1.      Nếu có chỉ định kháng đông, khi nào dùng NOAC?

Không kể những BN rung nhĩ kèm bệnh van tim, bằng chứng hiện tại từ RCT và phân tích gộp rõ ràng cho thấy NOAC hơn warfarin về tính an toàn và hiệu quả trên BN rung nhĩ không do bệnh van timbên cạnh các ưu thế khác (không cần theo dõi INR, ít ảnh hưởng với thức ăn và tương tác với các thuốc khác). Như vậy rào cản sử dụng NOAC trong thực hành lâm sàng là gì? Bên cạnh vài hạn chế đã biết như chế độ dùng 2 lần/ngày (ngoại trừ rivaroxaban), thiếu thông tin lâu dài về an toàn trong ‘thế giới thực’ (vì là thuốc mới ra thị trường), thiếu antidote trong trường hợp khẩn cấp và suy thận nặng (đã có hướng dẫn xử trí cụ thể của EHRA), rào cản không kém phần quan trọng của NOAC là chi phí điều trị cao. Tuy nhiên những nghiên cứu phân tích chi phí-hiệu quả công bố gần đây cho thấy NOAC là điều trị có thể thay warfarin(15). Lựa chọn giữa kháng viamin K hay NOACs ở nhóm BN này nêu ở bảng 6 (16). Chỉ định cụ thể NOAC đã được khuyến cáo cập nhật ESC 2012 (bảng 5).

Bảng 5: Khuyến cáo về sử dụng thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới (3).

Bảng 6. Lựa chọn thuốc kháng đông trong điều trị (16).

Hiện tạiViệt nam chỉ có hai thuốc là rivaroxaban và dabigatran.Tương tác của thuốc nêu ở bảng 7 và cần lưu ý khi sử dụng.

Bảng 7: Hiệu quả trên nồng độ huyết tương của NOACs từ tương tác thuốc và khuyến cáo hướng đến liều NOACs (11,13,14).

I.          Sử dụng NOAC, theo dõi ra sao và những lưu ý khi dùng?

1.      Liều dùng:

Dabigatran:150mg x 2 lần /ngàyhay 110mg x 2 lần/ngày cho bn>75 tuổi và bn có CrCL 30-49ml/ph. Không dùng cho bn có CrCL<30 ml/ph.

Rivaroxaban:20 mg/ng cho ngườichức năng thậnbìnhthường, 15mg/ng cho bn có CrCL 30-49ml/ph. Không dùng cho bn có CrCL<30 ml/ph.

            Apixaban (chưa có tại VN): 5mg x 2 lần/ngày và 2.5 mg x 2 lần/ngày.

2.      Theo dõi:

Đo lường hiệu quả KĐ: Là không cần thiết, tuy nhiên định lượng tác dụng này rất cẩn thiết trong những tình huống cấp cứu như khi có biến cố thuyên tắc hoặc chảy máu nặng, cần PT khẩn cấp hoặc trong những tình huống đặc biệt như BN có suy gan, suy thận, có dùng thuốc gây tương tác hoặc nghi ngờ quá liều.

Không giống như VKAs, kiểm tra hoạt tính NOAC phụ thuộc nhiều vào thời điểm lấy mẫu máu.Hiệu quả tối đa (nồng độ đỉnh) đạt được 3 giờ sau uống và hiệu quả thấp (nồng độ đáy) khoảng 12-24 sau uống thuốc. Do đó, thời gian từ lúc uống đến lúc lấy máu cần ghi lại cẩn thận khi theo dõi hoạt tính chống đông.

Có thể định tính hoạt tính KĐ của Dabigatran bằng aPTT và của thuốc ức chế Xa (như Rivaroxaban) bằng PT (Prothrombin time) nhưng nó không nhạy cho việc đánh giá định lượng.Xét nghiệm định lượng cho chất ức chế thrombin trực tiếp (Direct thrombin Inhibitors-DTIs) và ức chế yếu tố Xa đã có nhưng lại không có thường qui ở tất cả các bệnh viện. Không sử dụng INR để đánh giá hiệu quả KĐ cho các BN điều trị NOACs (bảng 8) (6,11,14).

Bảng 8: Những mẫu thử hoạt tính KĐ ở BN điều trị NOACs khác nhau (11).

1.      Những lưu ý khi dùng:

3.1. Chuyển chế độ kháng đông (5,11,14):

VKAs àNOACs:

Cho NOAC ngay khi INR < 2. Nếu INR 2-2.5, NOAC bắt đầu ngay hay tốt hơn nên cho vào ngày tiếp theo. INR > 2.5, dựa vào bán hủy của VKA để ước tính thời gian INR dưới ngưỡng: acenocoumarol 8-14 giờ, warfarin 36-42 giờ.

KĐ đường tiêm àNOACs:

NOAC có thể bắt đầu ngay khi ngưng heparin không phân đoạn (UFH, bán hủy 2 giờ), và bắt đầu tại liều kế tiếp của heparin TLPT thấp (LMWH) ở BN đang sử dụng thuốc này.

NOACs àVKA:

Vì VKA khởi phát chậm, có thể 5-10 ngày INR mới đạt ngưỡng, do đó NOAC cần cho cùng VKA cho đến khi INR đạt ngưỡng. Liều tải VKA không được khuyến cáo. Vì NOAC có ảnh hưởng trên INR (đặc biệt thuốc ức chế Xa) nên cần đo INR ngay trước khi bắt đầu liều kế tiếp NOAC trong tiến trình kết hợp này và tái đánh giá INR 24 giờ sau liều NOAC cuối cùng để đảm bảo hiệu quả KĐ đã thích hợp. Theo dõi sát INR trong tháng đầu cho đến khi giá trị đạt ổn định (3 mẫu liên tiếp INR 2-3).

NOACs àKĐ đường tiêm:

UFH và LMWH có thể bắt đầu tại thời điểm dùng liều NOAC kế tiếp.

Aspirin, clopidogrelàNOACs:

NOACs có thể bắt đầu ngay tức khắc và ngừng aspirin, clopidogrel, trừ khi điều trị kết hợp này là cần thiết mặc dù làm tăng nguy cơ chảy máu.

3.2. Sai lầm liều (11):

Quên liều:

Không được uống liều gấp đôi ở những BN quên thuốc.

Đối với NOACs uống 2 lần/ngày (mỗi 12 giờ), BN có thể vẫn uống liều thuốc bị quên trong vòng 6 giờ tính từ thời điểm liều đã bị quên, nếu quá thời gian này, bỏ qua liều quên và dùng lại tiếp theo như chế độ liều điều trị.

Đối với NOACs uống 1 lần/ngày, BN có thể vẫn uống liều thuốc bị quên trong vòng 12 giờ tính từ thời điểm liều đã bị quên, nếu quá thời gian này, bỏ qua liều quên và dùng lại tiếp theo như chế độ liều điều trị.

Uống gấp đôi:

Đối với NOACs dùng 2 lần/ngày, ngưng liều kế tiếp và bắt đầu lại chế độ 2 lần/ngày sau 24 giờ.

Đối với NOACs dùng 1 lần/ngày, BN vẫn tiếp tục chế độ bình thường, không ngưng thuốc ở ngày kế tiếp.

Quá liều:

Tuỳ thuộcvào số lượnguống, nên nhậpviệntheodõi và thựchiệncácbiệnphápxử trí khẩncấp khi cần.

Không nhớ thờiđiểmuống:

Với thuốc 2 lần/ngày: không uống và tiếp tục chế độ thuốc sau 12h.

Với thuốc 1 lần/ngày: có thể uống tiếp viên khác và tiếp tục thực hiện chế độ thuốc như đang điều trị.

I.          Dùng NOAC như thế nào trong một số tình huống đặc biệt?

1.Bệnh nhân với bệnh thận mạn (11,14):

Bệnh thận mạn là 1 yếu tố nguy cơ (YTNC) cho đột quỵở bệnh nhân RN, nhưng chính bệnh thận mạn cũng làm tăng nguy cơ chảy máu, với tăng tương đối về nguy cơ cho tất cả kháng đông đường uống (cả kháng Vitamin K-VKA và kháng đông mới đường uống-NOAC).

Kháng đông đường uống mới là lựa chọn hợp lý ở bệnh nhân với suy thận nhẹ-trung bình. Không có nghiên cứu so sánh nguy cơ giữa các NOAC khác nhau trong bệnh thận mạn. Ở những BN có chức năng thận thay đổi, thuốc dabigatran,  một thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, sẽ không là 1 NOAC chọn lựa đầu tiên, đặc biệt ở những BN có suy thận giai đoạn ≥ III. Thuốc ức chế yếu tố Xa chỉ thải trừ 25-50% qua thận, giảm liều đã được nghiên cứu ở những đối tượng này,  với apixaban 2.5 mg X 2 lần / ngày và rivaroxaban 15 mg/ ngày ở BN có CrCl< 50 ml/phút. Hiện tại, theo hướng dẫn không nên dùng dabigatran cho BN với CrCl< 30 ml/phút và rivaroxaban cho BN vớiCrCl< 15 ml/phút.

Do còn thiếu những kinh nghiệm và dữ liệu lâm sàng, nên NOAC cần tránh ở BN rung nhĩ đang điều trị lọc máu và VKA hiện tại vẫn được ưu tiên chọn lựa điều trị trong trường hợp này.

Chức năng thận có thể suy giảm trong vòng vài tháng, và bản chất bệnh thận cũng như những tình trạng bệnh đi kèm có thể thay đổi nên cần được xem xét trong quá trình theo dõi:

Theo dõi mỗi năm cho bệnh thận mạn giai đoạn I-II (CrCl≥ 60 ml/phút).

Theo dõi mỗi 6 tháng cho bệnh thận mạn giai đoạn III (CrCl 30- 60 ml/phút).

Theo dõi mỗi 3 tháng cho bệnh thận mạn giai đoạn IV (CrCl£30 ml/phút).

2. Bệnh nhân thực hiện cắt đốt hoặc phẫu thuật chương trình (11,14):

Khi nào ngừng NOAC?

Cả 2 yếu tố đặc điểm của BN (chức năng thận, tuổi, tiền sử biến chứng chảy máu, thuốc cùng điều trị) và của cuộc phẫu thuật cần được đưa vào tính toán khi quyết định ngừng và bắt đầu lại thuốc kháng đông. Trong trường hợp không có nguy cơ chảy máu quan trọng trên lâm sàng (như vài thủ thuật về răng hoặc can thiệp về đục thủy tinh thể hoặc tăng nhãn áp), can thiệp/thủ thuật có thể thực hiện tại nồng độ đáy của NOAC (12-24 giờ sau liều uống cuối cùng, tùy thuộc chế độ 1 hay 2 lần trong ngày). Một cách thực hành hơn là có thể can thiệp 18-24 giờ sau liều uống cuối cùng và sau đó bắt đầu lại sau 6 giờ, ngưng 1 liều cho chế độ NOAC 2 lần/ngày. Những thủ thuật với nguy cơ chảy máu nhẹ, ngưng NOAC 24 giờ trước các thủ thuật  ở BN có chức năng thận bình thường, và với các thủ thuật có nguy cơ chảy máu nặng, cần ngưng ít nhất 48 giờ (bảng 9,10).

Bảng 9: liều thuốc NOAC sau cùng trước can thiệp, phẫu thuật chương trình

Khi nào bắt đầu lại NOAC?

Những thủ thuật mà quá trình cầm máu được hoàn toàn và ngay lập tức thì có thể cho lại thuốc 6-8 giờ sau can thiệp. Tuy nhiên, đối với nhiều can thiệp/phẫu thuật, cho lại liều kháng đông đầy đủ trong vòng 48-72 giờ sau thủ thuật có thể có nguy cơ chảy máu nhiều hơn là nguy cơ thuyên tắc từ tim. Với những thủ thuật kèm bất động, nên xem xét bắt đầu với giảm liều trong dự phòng  huyết khối TM hoặc  chỉ là liều trung gian của heparin trong lượng phân tử thấp (LMWH) 6-8 giờ sau mổ khi cầm máu đã đạt được, và sẽ bắt đầu lại NOAC 48-72 giờ sau thủ thuật xâm lấn.

Bảng 10: Phân loại can thiệp phẫu thuật chương trình theo nguy cơ chảy máu

3. Bệnh nhân cần can thiệp phẫu thuật khẩn (11,14):

Nếu cần can thiệp phẫu thuật cấp cứu, ngừng NOAC, phẫu thuật/can thiệp nếu có thể nên trì hoãn cho đến ít nhất 12 giờ và lý tưởng 24 giờ sau liều uống thuốc cuối cùng. Đánh giá các xét nghiệm đông máu thường dùng (aPTT cho dabigatran, PT cho ức chế Xa) hoặc những xét nghiệm đông máu chuyên biệt (dTT cho dabigatran; mẩu thử chất nhiễm sắc – chromogenic assay- cho ức chế Xa) nếu có những vấn đề về dược động ảnh hưởng hiệu quả kháng đông (như suy thận và/hoặc bệnh đi kèm). Tuy nhiên chiến lược này chưa được đánh giá và không khuyến cáo sử dụng thường qui.

4. Bệnh nhân với bệnh mạch vành:

Phối hợp rung nhĩ và bệnh mạch vành là vấn đề thường gặp và phức tạp trong lâm sàng, nó làm tăng tỉ lệ tử vong, làm khó khăn trong điều trị đặc biệt là vấn đề chống đông và kháng tiểu cầu. Hiện số liệu về vấn đề này còn ít và chưa đủ để đưa ra hướng dẫn thực hành, đặc biệt là việc dùng thuốc chống tiểu cầu và kháng đông mới.Phần sử dụng 3 thuốc chống huyết khối ở bệnh nhân sau đặt stent đã nêu trong bài “phối hợp 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent” (12).

Trong phần này chúng tôi chỉ tập trung vào vấn đề dùng thuốc kháng đông mới ở bệnh nhân rung nhĩ và bệnh mạch vành. Có 3 tình huống lâm sàng là:

            1/ Điều trị hội chứng mạch vàng cấp (ACS) ở bệnh nhân rung nhĩ đang uống kháng đông mới.

            2/ Điều trị bệnh nhân ACS gần đây (< 1 năm)kèm rung nhĩ mới khởi phát.

            3/ Bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định kèm rung nhĩ mới.

1/ Điều trị ACS ở bệnh nhân rung nhĩ đang uống kháng đông mới(4,11,14,17):

Ngưng tạm thời thuốc NOAC, hỏi kỹ liều và thời gian uống vì thuốccó thời gian bán hủy tương đối ngắn nên cho phép sử dụng an toàn thuốc kháng tiểu cầu ngay.

Bắt đầu hai thuốc chống tiểu cầu như trong điều trị ACS nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thấp và thể tạng cho phép. Nếu bệnh nhân yếu, nguy cơ chảy máu cao chỉ dùng aspirin đơn thuần trước, đợi cho đến khi hết tác dụng hoàn toàn của NOAC mới cho đủ 2 thuốc kháng tiểu cầu.

Dùng liều thấp aspirin (150 – 300mg liều tải, 75-100mg/ ngày liều duy trì) phối hợp với thuốc kháng tiểu cầu mới (Ticagular hay prasugrel) ưu thế hơn với clopidogrel.

Dùng heparin khi hiệu quả NOAC đã hết.

Trong trường hợp ACS không ST chênh lênnên dùng fondaparinux vì nguy cơ chảy máu thấp hơn.Nếu không cấp cứu, trì hoãn chụp mạch vành cho đến khi NOAC hết tác dụng và nên dùng kháng đông heparin quanh thủ thuật.

Trong trường hợp PCI:

            – Nên đi đường động mạch quay, nong bóng không đặt stent nếu có thể để tránh dùng 3 thuốc chống huyết khối kéo dài.

            – Nên đặt stent không phủ thuốc để hạn chế thời gian dùng 2 hay 3 thuốc chống huyết khối.

            – Sử dụng heparin bất chấp thời gian uống NOAC.

Ở bệnh nhân tổn thương nhiều nhánh nên CABG.

Khi bệnh nhân ổn và đã ngưng heparin có thể dùng lại NOAC mà không cần chuyển sang kháng vitamin K, tùy theo nguy cơ chảy máu và huyết khối trong stent cũng như hậu quả nếu huyết khối trong stent xảy ra. Dùng liều thấp NOAC với 1 thuốc chống huyết khối tiểu cầu ( Rivaroxaban 2,5-5 mg/ngày và ASA hoặc Clopidogrel). Những bệnh nhân nguy cơ chảy máu cao và chức năng thận tốt nên thực hiện chế độ này.

2/  Điều trị bệnh nhân bị ACS gần đây (< 1 năm) kèm rung nhĩ mới khởi phát (4,11,14,18,19):

Bệnh nhân ở nhóm này thường đang dùng 2 thuốc chống tiểu cầu và vấn đề đặt ra là bệnh nhân sẽ dùng kháng đông như thế nào và dùng loại kháng đông nào (kháng vitamin K hoặc NOAC)?

Bệnh nhân nguy cơ xơ vữa huyết khối thấp ( GRACE <118) và nguy cơ thuyên tắc cao (CHA₂DS₂-VASc≥ 3) dùng 2 thuốc kháng tiểu cầu và kháng đông trong 1 tháng ( stent thường), 3 tháng (stent phủ thuốc) sau đó kháng đông đơn độc đặc biệt nếu có nguy cơ chảy máu cao.

Bệnh nhân nguy cơ xơ vữa huyết khối cao (GRACE>118) và nguy cơ thuyên tắc cao (CHA₂DS₂-VASc≥ 3) dùng kháng đông + clopidogrel  từ 6 tháng ( stent thường)  và tới 12 tháng (stent phủ thuốc).

Bệnh nhân nguy cơ thuyên tắc huyết khối thấp (CHA₂DS₂-VASc≤ 1đ) và nguy cơ xơ vữa cao (GRACE>118), ngưng kháng đông, uống 2 thuốc chống tiểu cầu cho đủ 1 năm, sau đó kháng đông đơn độc.

Nếu sử dụng NOAC cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ, phải dùng liều thấp (rivaroxaban 2,5mg- 5mg/ng). Thường những bệnh nhân này hay dùng kháng vitamin K hơn.

3/ Bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định kèm rung nhĩ mới(4,9,10):

Việc dùng kháng đông phụ thuộc vào thang điểm CHA₂DS₂-VASc như đã khuyến cáo. Các thuốc NOAC an toàn và hiệu quả được thay thế kháng vitamin K. Việc sử dụng các thuốc này phụ thuộc vào từng bệnh nhân theo tình trạng bệnh và điều kiện kinh tế.

5. Bệnh nhân đột quỵ khi đang uống NOAC (4,11,20-24):

5.1. Giai đoạn cấp:

5.1.1/ Đột quỵ xuất huyết

Xuất huyết não (XHN) do kháng vitamin K chiếm tỷ lệ 12-14%. Hướng dẫn điều trị XHN do kháng vitamin K cũng đã có.

XHN do thuốc NOAC có tỷ lệ thấp hơn nhưng do chưa có thuốc đối kháng nên biện pháp điều trị chủ yếu là ngưng thuốc và điều trị hỗ trợ. Việc sử dụng các chế phẩm máu PCC, aPCC và yếu tố VII đối với chảy máu nặng do NOAC theo chỉ dẫn đã nêu ở phần 8. Tuy nhiên hiệu quả và độ an toàn của chiến lược này áp dụng cho xuất huyết não cần đánh giá thêm. Ở bệnh nhân điều trị kháng vitamin K dù có thuốc đối kháng là vitamin K nhưng tác dụng lại chậm, nên PCC hoặc  huyết tương tươi vẫn được đề nghị thay thế.

Trong nghiên cứu RELY, bệnh nhân XHN điều trị với Warfarin có tiên lượng xấu tương tự Dabigatran dù không có antidote.

5.1.2/ Đột quỵ thiếu máu

Bệnh nhân đang dùng NOAC ≤ 48h không được dùng tiêu sợi huyết. Trong trường hợp không chắc chắn liều cuối cùng, làm một số xét nghiệm để đánh giá: aPTT cho bệnh nhân dùng Dabigatran và PT cho bệnh nhân dùng Rivaroxaban, nếu thời gian đông máu kéo dài không được dùng tiêu sợi huyết.

Bệnh nhân uống liều cuối NOAC>48h và xét nghiệm đông máu bất thường cũng  không được dùng tiêu sợi huyết và có thể dùng thay thế bằng biện pháp cơ học lấy huyết khối ở mạch máu bị tắc nghẽn.

5.2. Điều trị sau giai đoạn cấp:

5.2.1/ Xuất huyết não

Sau 2-4 tuần có thể đánh giá dùng lại NOAC hay không tùy thuộc vào nguy cơ thuyên tắc và nguy cơ tái phát xuất huyết não cao hay thấp. Cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trên từng bệnh nhân cụ thể và là một quyết định rất khó khăn đối với bác sĩ. Hướng dẫn hiện nay là:

• Chưa bị ĐQ thiếu máu và không có BMV: không dùng kháng đông và chống tiểu cầu.
• Đã bị ĐQ thiếu máu: dùng kháng TC nếu nguy cơ mạch vành cao cho BN đột quỵ thiếu máu thuyên tắc không do tim.
• RN và chưa dùng kháng đông lúc bị ICH:

–        BN chưa bị ĐQ thiếu máu: XHN < 1 thùy, CHADS2 ≥3 điểm mới có thể dùng KĐ.

–        BN đã bị ĐQ thiếu máu: CHADS2 ≥5 có thể dùng KĐ.

·         RN và đã dùng kháng đông lúc bị ICH: CHADS2 =6 mới có thể dùng lại KĐ.

·         Nên xem xét các biện pháp không thuốc nếu được (điều trị rung nhĩ bằng cắt đốt hoặc thắt tiểu nhĩ).

5.2.2/ Đột quỵ thiếu máu

Tiếp tục kháng đông sau đột quỵ tùy thuôc kích thước ổ nhồi máu vì ở bệnh nhân nhồi máu não dễ có nguy cơ chuyển xuất huyết.

Hướng dẫn hiện nay là:

·         Sau 1 ngày nếu là TIA.

·         Sau 3 ngày nếu là NM nhỏ.

·         Sau 6 ngày nếu là NM trung bình.

·         Sau ít nhất 2 tuần nếu là NM diện rộng.

·         Nên tìm nguyên nhân đột quỵ thiếu máu khác nếu đột quỵ thiếu máu vẫn tái phát dù đã điều trị đúng và đảm bảo hiệu quả chống đông của thuốc.

5.2.3/Bệnh nhân TIA nguồn gốc từ tim:

Trong trường hợp này, dùng lại NOAC càng sớm càng tốt.Bệnh nhân rung nhĩ và hẹp động mạch cảnh có ý nghĩa.Nên mổ bóc tách động mạch cảnh thay vì đặt stent để tránh dùng chế độ điều trị 3 thuốc chống huyết khối.

6. Bệnh nhân ung thư (9):

Ngày càng có nhiều bệnh nhân lớn tuổi bị ung thư, tuy nhiên số liệu về điều trị dự phòng chống huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ kèm ung thư còn rất ít. Các nghiên cứu phase 3 thường loại trừ bệnh nhân bị ung thư. Ngoài ra các thông tin về loại ung thư và giai đoạn của nó thường không có nên cũng rất khó đáng giá. Để điều trị cần có hội chẩn kỹ giữa BS tim mạch và BS ung bướu. Dưới đây là một số đề nghị trong thực hành:

o   Bệnh nhân ung thư và rung nhĩ cần dược chăm sóc cẩn thận và toàn diện bởi BS tim mạch và ung bướu gồm cả kế hoạch chống huyết khối.

o   Khi cần điều trị chống huyết khối ưu tiên kháng vitamin K hayheparin hơn NOAC.

o   Ung thư làm tăng nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. Do vậy xác định điều trị chống đông phải liên tục kể cả dùng NOAC bất cứ khi nào có thể.

o   Dựa trên số liệu ở bệnh nhân thuyên tắc tĩnh mạch, chế độ liều thuốc NOAC dùng trong rung nhĩ cũng ngăn được thuyên tắc tĩnh mạch. Do vậy bổ sung kháng đông thêm là không cần thiết khi đã sử dụng NOAC.

o   Khi bệnh nhân dùng liều điều trị ức chế tủy từ mức độ trung bình trở lên nên ngưng tạm NOAC.

o   Khi bệnh nhân dùng NOAC phải phẫu thuật cắt khối u, chúng ta áp  dụng nguyên tắc giống như phẫu thuật thông thường.

o   Bệnh nhân xạ trị hay hoá trị không có ức chế tủy đáng kể, tiếp tục dùng NOAC, tuy nhiên cần chỉnh liều theo biến đổi chức năng gan- thận.

o   Nếu xạ trị hay hoá trị có ức chế tủy cần hội chẩn BS tim mạch và ung bướu để quyết định giảm liều hay ngưng NOAC.

o   Cần theo dõi sát:

§  Công thức máu đặc biệt tiểu cầu.

§  Khám xét lâm sàng cẩn thận các dấu hiệu chảy máu.

§  Theo dõi thường xuyên chức năng gan thận.

o   Quan tâm dùng thuốc bảo vệ dạ dày với PPI hay ức chế H2 ở mọi bệnh nhân dùng kháng đông.

o   Hướng dẫn bệnh nhân ung thư có uống NOAC cách theo dõi các dấu hiệu chảy máu và báo ngay cho BS nếu có các dấu hiệu này.

VI. Xử trí biến chứng chảy máu khi dùng NOAC như thế nào?

1. Làm gì nếu có hoặc nghi ngờ quá liều thuốc mà không chảy máu (11,14)?

Liều NOAC vượt quá liều khuyến cáo sẽ làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong xử trí, điều quan trọng là cần phân biệt có hay không có chảy máu ở BN quá liều. Những trường hợp có biến chứng chảy máu xem phần ‘xử trí biến chứng chảy máu’ bên dưới. Nếu BN vừa uống quá liều thuốc gần đây(<3h), cần sử dụng than hoạt để làm giảm hấp thu, bất kể loại NOAC nào (với liều chuẩn cho người lớn là 30- 50 g). Trong những trường hợp chỉ nghi quá liều thuốc nhưng không chảy máu, xét nghiệm đông máu có thể giúp xác định có hay không và mức độ của nguy cơ chảy máu.Hiện tại vẫn chưa có chất đối kháng cho NOAC mặc dù công việc này vẫn đang tiếp tục nghiên cứu. Với những thuốc NOAC có thời gian bán hủy ngắn và không có chảy máu, biện pháp xử trí thích hợp là chờ đợi và theo dõi trong hầu hết các trường hợp (9).

2.Xử trí biến chứng chảy máu (11, 14, 25, 26):

Điều trị biến chứng chảy máu từ những thuốc này phải được bắt đầu trước tiên với dự phòng chảy máu. Các BS cần lựa chọn liều phù hợp cho mỗi BN vớit thời gian ngắn nhất có thể. Những BN phải dùng dài hạn cần được đánh giá kỹ và theo dõichức năng gan thận, bệnh và những thuốc dùng kết hợp để tránh tích tụ thuốc. Cần tuân thủ đúng chỉ định và chống chỉ định của thuốc hiện nay.Do chưa có antidote đặc hiệu nên không thể trung hòa ngay hậu quả của thuốc trong trường hợp quá liều, chảy máu cấp tính, hay cần can thiệp cấp cứu. Ngoài ra, điều trị chảy máu do các thuốc này phức tạp hơn do còn thiếucácbiệnpháp theo dõi. Nguyên tắc chung là ngưng thuốc kháng đông đang dùng và các thuốc qua đường tĩnh mạch,  tận dụng mọi biện pháp cầm máu có thể được như biện pháp cơ học, các chế phẩm đông  máu, các thuốc chống tiêu sợi huyết,  các biện pháp lấy bỏ thuốc (BN uống dưới 3h có thể rửa dạ dày và dùng than hoạt tính). Cũng cần lưu ý là chạy thận nhân tạo chỉ có hiệu quả với dabigatran nhưng không có hiệu quả với rivaroxaban. Tổng quát về xử trí chảy máu thể hiện trong bảng 11 và hình 8, trong đó cần phân biệt chảy máu có hay không có đe dọa tính mạng.

Hình 8: xử trí chảy máu ở BN đang uống NOAC.  (* Các biện pháp này Việt Nam chưa có (11).

Bảng 11: xử trí chảy máu ở BN đang uống NOAC (9,10,11). (* VN chưa có).

KẾT LUẬN:

            Rung nhĩ là một trong các yếu tố làm tăng nguy cơ thuyên tắc, đặc biệt đột qụy theo cơ chế thuyên tắc động mạch (arterio-embolic mechanism ). Các thuốc kháng đông mớiđườnguống đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn hơn warfarin ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim và cũng rất thuận tiện cho BN khi dùng nhưng giá thành cao là rào cản tương đối lớn trong thực hành, đặc biệt ở nước ta. Trước khi bắt đầu điều trị, chúng ta cần đánh giá toàn bộ nguy cơ của bệnh nhân để có chỉ định và chiến lược điều trị đúng. Khi đã quyết định dùng kháng đông cho bệnh nhân, chọn lựa thuốc nào phải cần thêm thông tin từ những nghiên cứu so sánh trực tiếp. Hiện tại công việc này chủ yếu dựa vào dược động và những thuốc dùng kèm để hạn chế tương tác trên từng BN cụ thể. Quan trọng là chúng ta cần tuân thủ đúng cách sử dụng và theo dõi trong quá trình dùng thuốc đặc biệt trong những tình huống ðặc biệt. Ðiều này sẽ giúp tránh  ðýợc biến chứng cho bệnh nhân và ðạt hiệu quả ðiều trị tốt nhất.Hýớng týõng lai sẽ là xác ðịnh rõ nhóm nguy cơ bị đột quỵ và xuất huyết ở bệnh nhân rung nhĩ, đặc biệt người lớntuổi, để tối ưu hóa việc sử dụng kháng đông và xác định vai trò của các thuốc kháng đông mới cũng như các biện pháp điều trị xâm nhập không dùng thuốc.

Tài liệu tham khảo:
1.    ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation. 2011
2.    Nguyễn Thanh Hiền, Trần Dũ Đại: Chiến lược kháng đông trong rung nhĩ. Chuyên đề Tim mạch học. 2/2013.
3.    Camm.AJ  et al: 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of AF.
4.    You.JJ et al: Antithrombotic therapy for AF. ACCP 2012: e531S-e569S.
5.    Nguyễn Thanh Hiền, Nguyễn Quang Khiên: Vai trò thuốckháng đông đườnguốngmới trong bệnh tim mạch. Chuyên đề Tim mạch học. 8/2012.
6.    Gerald A. Soff: A New Generation of Oral Direct Anticoagulants. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2012;32:569-574
7.    Corey S. Miller, BAa,c, Sonia M. Grandi: Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation – AJC 2012, 110: 453-460.
8.    Beck.H, See.VY: Acute management of atrial fibrillation-From  Emergency department to Cardiac Care unite. CardiolClin 2012; 30: 567-589.
9.    Gregory Y H Lip, Robert G Hart: Antithrombotic therapy for atrial fibrillation. BMJ 2002, 325: 1022-1026.
10.    Christopher B. G, MD; Luciana V. A:Newer Oral Anticoagulants Should Be Used as First-Line Agents to Prevent Thromboembolism in Patients With Atrial Fibrillation – Circulation. 2012;125:159-164
11.    European Heart Rhythm Association practical Guideline on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625 – 651.
12.    Jeffrey E. Olgin and Douglas P. Zipes : Specific Arrhythmias : Diagnosis and treatment. In Eugene Brauwald, Douglas P.Zipes, Peter Libby : Heart Disease 9th . W.B Saunders Company, 2012: 816-819 .
13.    Opie.L.H: Drugs for the heart. Sauders, 8th .2013: 275-319.
14.    Maddali.S et al: ICSI health care guideline: antithrombotic therapy. 11th June. 2013.
15.    Amanda R. Harrington, Edward P. Armstrong: Cost-Effectiveness of Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, and Warfarin for Stroke. Stroke. 2013;44:1676-168.
16.    Kirchhof.P et al: Comprehensive risk reduction in Patients with atrial fibrillation. ESC 7/2011.
17.    ESC Working Group on Thrombosis- Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position paper: New oral anticoagutants in atrial fibrillation and acute coronary syndrome. JACC 2012;59: 1413-1425.
18.    Nguyễn Thanh Hiền:Phốihợp 3 thuốc chống huyết khối sau đặt stent. Chuyên đề Tim mạch học. 4/2010.
19.    Jessica L et al. ATLAT 2-TIMI 51 investigators: rivaroxaban in patient with recent ACS. N Eng J Med 2011. November 13.
20.    Morgenstern.LB et al: Guidelines for the  management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke 2013; 41: 2108-2129.
21.    Maning. W.J, Kistler.J.P, Hart.R.G: Anticoagutation to prevent embolizitation in AF-I. Uptodate 19.1. 2011.
22.    Ringleb.PA: Guidelines for the  management of ischemic stroke and TIA. Europian Stroke Organisation 2008. CerebrovascDise 2008; 25: 457-507.
23.    Adam HP: 2013 Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke.
24.    Gregory Y. H. Lip, Torben BL: Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation – JACC August 21, 2012:738–46.
25.    Fawole.A, Daw.HA, Crowther.MA: Practical management of bleeding due to the anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Cleveland Clinic J of Med. 2013, vol 80, N 7: 443-452.
26.    Newzealands Guidelines for management of bleeding with dabigatran.