Bước đầu đánh giá hiệu quả của viên phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine trên các bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

PGS. TS. LÊ ĐÌNH THANH

CK2. NGUYỄN VĂN BÉ HAI

LÊ QUỐC HƯNG

BS. TRỊNH TRẦN QUANG

 TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Tình trạng THA là phổ biến và ngày càng gia tăng trên thế giới và ở Việt Nam cũng như toàn cầu. Tỷ lệ THA chuẩn hóa theo tuổi trên toàn cầu là 24,1% ở nam và 20,1% ở nữ vào năm 2015. Có 10.7% bệnh nhân Tăng huyết áp ở Việt Nam điều trị kiểm soát được HA.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả hạ áp của viên thuốc phối hợp cố định 3 thành phần perindopril, indapamide và amlodipine, tỉ lệ kiểm soát huyết áp. Các tác dụng ngoại ý và tác động trên các yếu tố đường huyết, men gan, chức năng thận, ion đồ.

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc. Bệnh nhân THA đang điều trị ngoại trú tại phòng khám Nội Tim mạch, Bệnh viện Thống Nhất từ 06/2019 đến 10/2019.

Kết quả: Có 55 bệnh nhân tham gia nghiên cứu.Tuổi trung bình là 65.6 ± 10.4. Có 29 bệnh nhân nam chiếm 52.7%. Đối với huyết áp tâm thu (HATT) trước khi nghiên cứu là 153.3 ± 6.9 mmHg, sau tuần thứ 4 HATT là 132 ± 6.8 mmHg giảm 21.3 mmHg (p = 0.000)vào tuần thứ 8 HATT là 126.8 ± 6.8 mmHg tiếp tục giảm thêm 5.2 mmHg(p= 0.000). huyết áp tâm trương (HATTr) là 87.8 ± 4.6 mmHg, sau tuần thứ 4 HATTr là  79.6 ± 6.4 mmHg giảm 8.2 mmHg (p = 0.000), tuần thứ 8 HATTr là 75.8 ± 5.3 mmHg giảm thêm 3.8 mmHg (p = 0.000). Nhịp tim giảm sau 4 tuần (-2.7 ± 1.45nhịp/phút; p = 0,0001) và tuần thứ 8 (-0.7 ± 0.5 nhịp/phút; p = 0,17). Có 4 (7.2%) trường hợp gây ho. Không làm thay đổi các cận lâm sàng có ý nghĩa.

Kết luận: Một sự kết hợp ba loại perindopril – indapamide – amlodipine đã kiểm soát HA hiệu quả ở những bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát bằng liệu pháp đơn trị hoặc 2 thuốc  huyết áp phối hợp trước đó. Có 4 bệnh nhân bị ho. Không làm thay đổi các cận lâm sàng.

Từ khóa: Tỷ lệ kiểm soát huyết áp, tăng huyết áp.

PRELIMINARY ASSESSMENT OF EFFICACY OF FIXED DOSE COMBINATION PERINDOPRIL- INDAPAMIDE- AMLODIPINE IN PATIENTS WITH HYPERTENSION

ABSTRACT

Background: Hypertension is one of the most common diseases not only in Vietnam but also on over the world and tend to increase gradually. The prevalence of  hypertension with standardized age in men was  24.1%  and 20.1% in women in 2015. There were 10.7% of hypertensives achieved targeted blood pressure control in Vietnam.

Objective: To evaluate the effective of fixed dose combination of antihypertensive medicine and the proportions of hypertensive control. Adverse effects and impacts on lycemic factors, liver enzymes, renal function and electrolyte panel.

Methods: A longitudinal- descriptive study was conducted on hypertensives were being treated at the Cardiovascular Internal Medicine Clinic, Thong Nhat Hospital from 06/ 2019 to 10/2019.

Results: There were 55 patients participated in the study. The average age is 65.6 ± 10.4. There are 29 male patients accounting for 52.7%. Systolic blood pressure (SBP) before the study was 153.3 ± 6.9 mmHg, after the four weeks the SBP was 132 ± 6.8 mmHg decreased by 21.3 mmHg (p = 0.000), the SBP was 126.8 ± 6.8 mmHg and further reduced by  5.2 mmHg (p = 0.000) at the eight weeks. Diastolic blood pressure (DBP) was 87.8 ± 4.6 mmHg, after the four weeks  DBP was 79.6 ± 6.4 mmHg decreased by 8.2 mmHg (p = 0.000), DBP was 75.8 ± 5.3 mmHg decreased by 3.8 mmHg (p = 0.000) at the eight weeks. Heart rate decreased after 4 weeks (-2.7 ± 1.45 beats / minute; p = 0.0001) and 8 weeks (-0.7 ± 0.5 beats / minute; p = 0.17). There were 4 (7.2%) cases of coughing. Serum biochemistry was unsignificanly changed.

Conclusion:A triple combination of perindopril, indapamideand amlodipine, controlled BP effectively in hypertensive patients uncontrolled by previous antihypertensive monotherapy or bitherapy. 4 of patients has cough. There were no significant changes in serum biochemistry.

Key words:  blood pressure control, hypertension.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp (THA) được coi là yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh tim mạch, đặc biệt là nhồi máu cơ tim và đột quỵ[3]. Theo Keamey và cộng sự [4] tỷ lệ mắc bệnh THA toàn cầu chiềm khoảng 26% ở người trưởng thành, theo Hội Tim mạch học Việt Nam năm 2016 có khoảng 48% người Việt Nam mắc bệnh THA, gây nhiều hậu quả nghiêm trọng: tai biến mạch máu não, thiếu máu cơ tim, suy tim, suy thận, tổn thương võng mạc,… Giảm huyết áp tâm thu 2 mmHg giúp làm giảm 7-10% biến cố tim mạch [7] . Khi được kiểm soát tốt huyết áp mục tiêu sẽ giảm 30-40% đột quỵ, 20-30% biến cố tim mạch, 30-40% tử vong do bệnh tim mạch [5]. Hơn 60% bệnh nhân cần sử dụng 2 loại thuốc huyết áp để kiểm soát được huyết áp [5].

Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc THA đang gia tăng một cách nhanh chóng. Theo kết quả điều tra năm 2008, tỷ lệ tăng huyết áp ở người độ tuổi 25-64 là 25,1%. Theo Tổng điều tra toàn quôc về yếu tố nguy cơ bệnh không lây nhiễm ở Việt Nam năm 2015, có 18,9% người trưởng thành trong độ tuổi 18-69 tuổi bị tăng huyết áp, trong đó có 23,1% nam giới và 14,9% nữ giới. Còn nếu xét trong độ tuổi 18-25 tuổi thì tỷ lệ tăng huyết áp tăng từ 15,3% năm 2010 lên 20,3% năm 2015. Như  vậy là cứ 5 người trưởng thành 25-64 tuổi thì có 1 người bị tăng huyết áp.[10]

Theo hướng dẫn điều trị THA mới từ ESC/ESH được công bố 08/2018 tại Hội nghị về Tim mạch lớn nhất thế giới – ESC 2018, tổ chức ở thành phố Munich (Đức), phối hợp thuốc được ưu tiên lựa chọn ngay từ đầu. Trong đó viên phối hợp liều cố định được chứng minh mang lại những lợi ích cho bệnh nhân[2].

Các hướng dẫn điều trị THA trên thế giới như ESC/ESH cũng như Hội Tim mạch học Việt Nam đều khuyến cáo việc điều trị tăng huyết áp xoay quanh ba nhóm thuốc chính: ức chế hệ renin-angiotensin, lợi tiểu và chẹn kênh canxi[1].

Theo khảo sát 1069 bệnh nhân THA được thực hiện tại Bệnh viện Thống Nhất trong năm 2018 đã cho thấy 82,9% (886 bệnh nhân) phải phối hợp 2 hoạt chất trở lên; trong đó 36,6% (391 bệnh nhân) cần phối hợp từ 3 hoạt chất trở lên. Tuy vậy có 10.7% bệnh nhân THA ở Việt Nam được điều trị kiểm soát được HA[9]. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đánh giá hiệu quả phối hợp perindopril + indapamide + amlodipine trên bệnh nhân THA nguyên phát với các mục tiêu như sau:

• Hiệu quả hạ áp viên thuốc phối hợp, tỉ lệ kiểm soát huyết áp.
• Các tác dụng ngoại ý và tác động trên các yếu tố đường huyết, men gan, chức năng thận, ion đồ.

2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
   • Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả, theo dõi dọc

Thời gian theo dõi bệnh nhân: 8 tuần.

• Nơi tiến hành nghiên cứu

Phòng khám Nội tim mạch và khoa Nội Tim mạch Bệnh viện Thống Nhất.

• Mẫu nghiên cứu

Tổng số lượng bệnh nhân là 55 bệnh nhân.

• Tiêu chuẩn chọn bệnh

Các bệnh nhân đến khám tại phòng khám Nội tim mạch Bệnh viện Thống Nhất có chẩn đoán THA nguyên phát và thỏa các tiêu chuẩn chọn bệnh sau:

• Bệnh nhân được dùng thuốc ức chế men chuyển, ức chế kênh canxi, hay lợi tiểu đơn trị liệu trước đây.
• THA độ 2 trở lên (≥ 160/90 mmHg).
• Bệnh nhân THA có yếu tố nguy cơ tim mạch đang dùng 2 thuốc hạ áp nhưng chưa kiểm soát tốt huyết áp hoặc THA độ 2 dùng 3 thuốc hạ áp viên rời nhưng chưa kiểm soát tốt huyết áp.
  • Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh nhân sau không được nhận vào nghiên cứu:

• Không có đủ thông tin của bệnh nhân hoặc thông tin không rõ ràng.
• Bệnh nhân suy thận, suy tim nặng.
• Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
  • Xử lý số liệu
• Số liệu được xử lý bằng phần mềm stata 14.0
• Các biến số định tính được mô tả bằng tần số (n) và tỉ lệ %.
• Các biến số định lượng được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.
• Dùng phép kiểm định chi-bình phương để so sánh sự khác biệt giữa các biến định tính và dùng phép kiểm t-student để so sánh các biến định lượng.
• Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi P< 0,05.

3. Mô tả quá trình thu thập số liệu nghiên cứu

• Bệnh nhân nghỉ ngơi ít nhất 10 phút trước khi đo huyết áp.
• Không dùng chất kích thích (cà phê, hút thuốc, rượu bia) trước đó 2 giờ.
• Bệnh nhân được đo holter huyết áp 24 giờ trong tuần 0, tuần 4 và tuần 8

Cận lâm sàng bao gồm: đường huyết, bộ lipid máu, men gan, chức năng thận, ion đồ, tổng phân tích nước tiểu, điện tâm đồ, siêu âm tim vào tuần 0 và tuần 8.

Đánh giá:

• Phản hồi từ bệnh nhân
  • Tụt huyết áp quá mức
  • Ho khan
• Sự thay đổi
  • Đường huyết lúc đói
  • Men gan
  • Chức năng thận
  • Điện giải

4. Kết quả:

Từ tháng 06/2019 đến tháng 10/2019 bệnh nhân được khám tại phòng khám Nội Tim mạch Bệnh viện Thống Nhất. chúng tôi chọn được 55 bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

Đặc điểm bệnh nhân nghiên  cứu:

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân

Bảng 2. Các bệnh đi kèm

  Bảng 3.  Các thuốc đã điều trị

 Bảng 4.  Bảng huyết áp và nhịp tim

 Bảng 5 cận lâm sàng

BÀN LUẬN

Về đặc điểm dân số nghiên cứu:

Tuổi trung bình là 65.6 ± 10,4. Tuổi nhỏ nhất là 37 và lớn nhất là 87, trong nghiên cứu của chúng tôi về độ tuổi gần tương đồng với nghiên cứu PAINT[8] là 62.8 và nghiên cứu PAINIST là 63.8. Dân số trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có độ tuổi cao hơn đó là do đặc thù đối tượng bệnh nhân chúng tôi đa số là lão khoa. Có 29 bệnh nhân nam chiếm 52.7% và 26 bệnh nhân nữ chiếm 47.3%. Tỷ lệ nam/nữ  là 1,11:1, tỷ lệ nam/nữ gần bằng nhau. Thể trạng bệnh nhân ở mức trung bình BMI = 22.9 ± 2.3.

Các bệnh lý đi kèm bệnh THA:

Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi bệnh lý đi kèm rối loạn lipde máu có 46 (83.6%) bệnh nhân, so với nghiên cứu PAINT là 53%, rối loạn lipde máu chiếm tỷ lệ cao nhất trong các bệnh lý đi kèm. Bệnh tim thiếu máu cục bộ có 16 (29.1%) bệnh nhân, gần tương đồng so với nghiên cứu PAINT là 29%. Đái tháo đường có 14 (25.5%) bệnh nhân, gần tương đồng so với nghiên cứu PAINT về đái tháo đường là 26%, trên đây là 2 nhóm nguy cơ cao cần kiểm soát tốt huyết áp. Hút thuốc lá trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có 9 (16.4%) bệnh nhân, thấp hơn so với nghiên cứu PAINT là 30%.

Về thuốc huyết áp bệnh nhân uống trước nghiên cứu:

Bệnh nhân dùng đơn trị liệu ức chế kênh canxi (Amlodipin) hay ức chế men chuyển (Perindopril) hoặc ức chế thụ thể (Telmisartan) có 10 (18.2%) bệnh nhân, điều trị phối hợp 2 nhóm thuốc (Amlodipin + Perindopril/Telmisartan/Indapamide) có 31 (56.4%) bệnh nhân, có 14 (25.4%) bệnh nhân cần phối hợp 3 thuốc (Amlodipin + Perindopril/Telmisartan + Indapamide) trong điều trị. Thống kê cho thấy bệnh nhân trong các nghiên cứu lớn đều sử dụng hơn 2 thuốc hạ áp, và trên các nghiên cứu lớn cũng cho thấy rằng có khoảng 1/3 bệnh nhân cần dùng nhiều hơn 3 thuốc hạ áp để đạt được huyết áp mục tiêu. Tất cả bệnh nhân của chúng tôi trước khi nghiên cứu đều chưa đạt HA mục tiêu. Sau đó chúng tôi chuyển sang dùng viên phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine 5/1.25/5mg uống 1 viên lần/ngày. Sau 4 tuần nếu huyết áp không đạt mục tiêu chúng tôi tăng Perindopril/Indapamide/Amlodipine 5/1.25/10 mg.

Về kết quả hạ áp: Đối với huyết áp tâm thu (HATT) vào tuần thứ 0 trước khi vào nghiên cứu là 153.3 ± 6.9 mmHg, sau tuần thứ 4 HATT là 132 ± 6.8 mmHg giảm 21.3 mmHg có ý nghĩa thông kê với p = 0.000, vào tuần thứ 8 HATT là 126.8 ± 6.8 mmHg tiếp tục giảm thêm 5.2 mmHg của tuần thứ 4 so với tuần thứ 8 vớip = 0.000. Đối với huyết áp tâm trương (HATTr) vào tuần thứ 0 trước khi vào nghiên cứu là 87.8 ± 4.6 mmHg, sau tuần thứ 4 HATTr là  79.6 ± 6.4 mmHg giảm 8.2 mmHg có ý nghĩa thông kê với p = 0.000. Vào tuần thứ 8 HATTr là 75.8 ± 5.3 mmHg tiếp tục giảm thêm 3.8 mmHg với giá trị p của tuần thứ 4 so với tuần thứ 8 là p = 0.000. Mức HATT giảm sau 8 tuần điều trị của chúng tôi là 26.5 mmHg, HATTr là 12 mmHg. So sánh với mức hạ HA trong nghiên cứu PAINT hiệu quả hạ áp tùy thuộc vào mức HA ban đầu HA càng cao, hạ áp càng nhiều tăng HA độ I-II giảm từ 18.7% – 30.4%.

Chúng tôi ghi nhận nhịp tim bệnh nhân mức giảm trung bình cũng có ý nghĩa sau 4 tuần (-2.7 ± 1.45nhịp/phút; p = 0,0001) và giảm không có ý nghĩa từ tuần thứ 4 so với tuần thứ 8 (-0.7 ± 0.5 nhịp/phút; p = 0,17). Ghi nhận phản hồi của bệnh nhân bị ho có 4 (7.2%) bệnh nhân, nhưng không có bệnh nhân nào ngưng điều trị trong theo dõi, so với các nghiên cứu tỷ lệ gây ho của ƯCMC vào khoảng 2-7%[8]. Chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào phù chân, hạ HA quá mức.

Về cận lâm sàng: Chúng tôi ghi nhận về đường huyết lúc đói, men gan (AST, ALT), chức năng thận (creatinine máu), điện giải không thay đổi có ý nghĩa thống kê (bảng 5) trước và sau 8 tuần điều trị.

KẾT LUẬN

Perindopril/Indapamide/Amlodipine viên phối hợp cố định có tỉ lệ hạ áp đối với HATT vào tuần thứ 4 giảm 21.3 mmHg, vào tuần thứ 8 tiếp tục giảm thêm 5.2 mmHg. Đối với HATTr hạ 8.2 mmHg, tiếp tục giảm thêm 3.8 mmHg vào tuần thứ 8. Mức HA TT giảm sau 8 tuần điều trị là 26.5 mmHg, HATTr là 12 mmHg, mức HA ban đầu HA càng cao, hạ áp càng nhiều. Nhịp tim bệnh nhân giảm có ý nghĩa sau tuần thứ 4 và giảm không có ý nghĩa sau tuần thứ 8. Các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều kiểm soát được HA mục tiêu, có 41 (74.5%) bệnh nhân kiểm soát được HA mục tiêu với Perindopril/Indapamide/Amlodipine liều 5/1.25/5 mg và có 14 (25.5%) bệnh nhân liều 5/1.25/10 mg.

Chúng tôi ghi nhận phản hồi có 4 bệnh nhân bị ho. Không làm thay đổi các đánh giá cận lâm sàng về đường huyết, chức năng gan/thận, điện giải đồ trước và sau 8 tuần điều trị.

 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. 2018 ESC/ESH Clinical Practice Guidelines for the management of arterial hypertension.
2. ACEi (Perindopril and imidapril), Average treatment time/observation: 18 months; Sato A et al. Clin Exp Hypertens. 2015;37(7):563-8.
3. Gaziano TA, Asaf B, S Anand, et.al. J Hypertens 2009; 27(7): 1472-1477.
4. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K (2005). Global burden of hypertension: anaysis of worldwide data. Lancet, 365: 217-223.
5. Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị THA của VNHA/VSH 2018. http://vnha.org.vn/congress12.asp; https://www.slideshare.net/tshuynt/2018-vnhavsh-guidelines-for-diagnosis-and-treatment-of-hypertension-in-adults.
6. Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–1.
7. Neal B et al. Lancet. 2000;356:1955–1964.
8. Páll D, Szántó I, Szabó Z.Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR.Clin Drug Investig. 2014 Oct;34(10):701-8. doi: 10.1007/s40261-014-0223-0.
9. Pham GK, et al. J Vietnam Cardiology Association 2003;33:934 .
10. http://vncdc.gov.vn/