Cristina Balla, Rita Pavasini, Roberto Ferrari
Centro Cardiologico Universitario and LTTA Centre, University Hospital of Ferrara, Ferrara, Italy; Maria Cecilia Hospital, GVM Care and Research, Cotignola, Italy
Người dịch: ThS. BS Viên Hoàng Long
Viện Tim Mạch Quốc Gia, Bệnh viện Bạch Mai
Từ khóa: Đau ngực – thuốc chẹn beta – thuốc chẹn kênh canxi – ivabradine – Bệnh tim thiếu máu cục bộ – Nitrat Nicorandil – Ranolazine – Trimetazidine
Tóm tắt:
Những cơn đau thắt ngực có thể là kết quả của nhiều bệnh lý khác nhau, bao gồm hẹp, tắc động mạch vành, sự thay đổi trong tuần hoàn hoặc co thắt của động mạch vành. Các khuyến cáo điều trị mới nhất đều đồng thuận việc sử dụng cácthuốc điều trị để kiểm soát triệu chứng của cơn đau là đầu tay trước khi quyết định can thiệp động mạch vành. Trong các khuyến cáo cũng nhấn mạnh loại thuốc chỉ định nhóm 1 (bao gồm thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi và nitrat tác dụng ngắn) và nhóm 2 (bao gồm các thuốc ivabradine, nicorandil, ranolazine, trimetazidine) trong việc điều trị, trong đó các thuốc thuộc nhóm 2 có thể được cân nhắc sử dụng sớm nếu bệnh nhân có chống chỉ định, không dung nào hoặc vẫn còn triệu chứng khi sử dụng các thuốc nhóm 1. Thực tế, Các thuốc chống đau thắt ngực nhóm 2 là nhóm thuốc mới hơn, có nhiều dữ liệu lâm sàng cập nhật để hỗ trợ cho chỉ định so với nhóm 1 – nhóm thuốc vốn đã khá cổ điển. Phải chăng những khuyến cáo đang dựa vào các kiến thức truyền thống hơn là các dữ liệu cập nhật và có lẽ chúng ta cần cần những phương pháp điều trị mới cá thể hóa hơn với từng bệnh nhân, với các căn bệnh kèm theo cũng như cơ chế sinh lý bệnh của căn bệnh đau thắt ngực ổn định mãn tính.
Giới thiệu:
Cơ chế các cơn đau ngực ở mỗi bệnh nhân lại khác nhau, gây ra sự mất cân bằng giữa lượng oxy cần thiết và lượng oxy được chuyển đến ở cơ tim. Ở phần lớn các bệnh nhân, cơ chế bệnh sinh của đau ngực gây ra do xơ vữa động mạch làm hẹp một hay nhiều động mạch vành qua đó gây ra sự cản trở trong việc lưu thông máu [5-6]. Tuy nhiên, có tỉ lệ các cơn đau ngực có thể diễn ra khi không hề có dấu hiệu của hẹp tắc đáng kể của hệ thống mạch vành hay thậm chí kết quả chụp động mạch vành hoàn toàn bình thường [7-9]. Cơ chế cơ bản của các cơn đau ngực ở những nhóm bệnh nhân này liên quan tới sự thay đổi chức năng của khả năng lưu thông máu ở mạch vành ở mức độ vi tuần hoàn [10-11].
Những khuyến cáo gần đây nhấn mạnh việc trị liệu bằng thuốc để kiểm soát các triệu chứng được ưu tiên trước khi quyết định có can thiệp động mạch vành hay không. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy việc tiến hành can thiệp xâm lấn để tái thông động mạch vành ở các bệnh nhân không có tổn thương đáng kể (tổn thương đáng kể được định nghĩa: hẹp > 50% thân chung động mạch vành trái hoặc đoạn gần của 3 nhánh động mạch vành lớn), không cho kết quả tốt hơn sơ với điều trị nội khoa tối ưu [12-13]… Vì lý do đó, các chuyên gia đã đồng thuận đề xuất điều trị các cơn đau thắt ngực một cách cá thể hoá, dựa trên các bệnh đồng mắc và cơ chế bệnh sinh [18]. Phác đồ này đã được cụ thể hóa qua một đồ họa hình kim cương, trong đó tất cả các loại thuốc nằm trên một đường tròn, không có phân cấp (hình 1).
Hình 1. Khả năng sử dụng kết hợp của các loại thuốc chống đau ngực. [18]
Cơ chế sinh lý của bệnh đau thắt ngực
Các nguyên nhân gây ra đau ngực
Có rất nhiều nguyên nhân và cơ chế khác nhau gây ra đau ngực (tóm tắt trong Hình 2). Có ba nhóm nguyên nhân chính: Nguyên nhân không do bệnh tim mạch, nguyên nhân không do bệnh thiếu máu cơ tim và nguyên nhân do thiếu máu cơ tim. Nguyên nhân của việc đau ngực không do bệnh tim mạch là các bệnh trào ngược dạ dày thực quản, tổn thương bất thường xương khớp, bệnh về phổi, bệnh về động mạch chủ và bệnh tâm thần
Đau thắt ngực với bệnh mạch vành
Đau thắt ngực đại diện cho các triệu chứng lâm sàng ở các căn bệnh tại động mạch vành, xảy ra khi tế bào cơ không có đủ oxy cho quá trình chuyển hóa của ty thể, đó là kết quả của việc thiếu cân bằng giữa lượng oxy cần thiết và lượng oxy chuyển đến ở cơ tim [39].Có một vài yếu tố có liên quan tới lượng oxy cần thiết ở cơ tim. Những yếu tố quan trọng nhất bao gồm: Nhịp tim, huyết áp, hậu gánh, sức căng cơ tim, khả năng co giãn và khả năng co bóp của cơ tim. Ngược lại, những yếu tố quyết định việc cung cấpoxy ở cơ tim bao gồm: Lưu lượng dòng máu trong mạch vành, phụ thuộc vào chênh lệch áp suất trên toàn mạch cũng như tình trạng tổn thương của mạch vành, khả năng mang theo oxy của máu và mật độ huyết sắc tố.
Về khía cạnh trao đổi chất, sự thiếu máu cơ tim sẽ dẫn đến quá trình chuyển hoá yếm khí dẫn đến sự tăng nồng độ và giải phóng ion H+, K+ và lactate trong máu tĩnh mạnh chảy về từ vùng thiếu máu. Điều này dẫn đến nhiễm toan, cạnh tranh với các ion canxi và đóng băng tất cả các chuyển động thông qua màng bào cơ và mô chứa cơ tương ứng, do đó gây ra căn bệnh thiếu máu cục bộ – bao gồm chứng giảm chức năng vận động cục bộ hoặc sự mất vận động [41]. Những thay đổi sinh hóa này xảy ra trước khi có những biến đổi thực tế trên điện tâm đồ, trước khi triệu chứng xuất hiện
Đau thắt ngực không có tắc nghẽn động mạch vành
Có một tỷ lệ lớn các bệnh nhân bị thiếu máu cơ tim không hề bị xơ vữa động mạch vành khi được chẩn đoán qua các hình ảnh. Ngược lại, một số bệnh nhân bị xơ vữa động mạch lại không hề có bằng chứng cho thấy bị thiếu máu cục bộ và cũng không bị đau ngực. Khi tập hợp một nhóm những bệnh nhân bị đau thắt ngực và động mạch vành vẫn bình thường, các triệu chứng xuất hiện có thể là do tăng huyết áp, hẹp van động mạch chủ nặng, thiếu máu, nhịp nhanh trên thất, bệnh cơ tim phì đại, dị tật mạch vành bẩm sinh, hoặc cầu cơ. Tất cả những điều kiện này và/hoặc những căn bệnh kèm theo ở bệnh nhân làm cho lưu lượng dự trữ máu ở mạch vành giảm, do đó dẫn đến việc thiếu máu cục bộ ở cơ tim.Một trường hợp khác là khi các bệnh nhân khi chụp mạch vành thì cho kết quả bình thường thì đây rất có thể là đau thắt ngực do co thắt mạch vành [56]. Tình trạng này xảy ra ở một số ít các bệnh nhân do các phản ứng bất thường ở cơ trơn của động mạch vành.Việc co thắt mạch vành ở mức độ nhất định cũng có thể xảy ra đồng thời trên một hẹp mạch cố định do xơ vữanhưng chưa gây tắc, từ đó trở nên tắc nghẽn và gây ra các triệu chứng khi cơ trơn co lại.
Ở phần lớn các bệnh nhân bị đau thắt ngực nhưng động mạch vành bình thường hoặc không có tổn thương nào đáng kể, nguyên nhân đau thắt ngực là do rối loạn chức năng của vi tuần hoàn mạch vành gây ra những cơn đau thắt ngực vi mạch, trước đây được gọi là hội chứng X [57]. Các nguyên nhân về sau thường liên quan đến cách bệnh nhân nữ có triệu chứng đau thắt ngực có động mạch vành bình thường hoặc không có tổn thương nào đáng kể, những bệnh nhân này thường được phát hiện mắc chứng thiếu máu cục bộ khi bị kiểm tra độ căng thẳng hoặc trong trong quá trình kiểm tra test acetylcholine [58].
Điều trị thuốcở bệnh đau thắt ngực
Ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch vành ổn định, các liệu pháp chống thiếu máu cục bộ cần hoàn thành được 2 mục tiêu chính: (1) giảm bớt các triệu chứng một cách an toàn, kéo dài thời gian lao động gắng sức ở bệnh nhân và cải thiện chất lượng cuộc sống và (2) cải thiện tiên lượng của bệnh nhân, ngăn ngừa các biến cố tim mạch, chủ yếu là nhồi máu cơ tim và tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch, bằng cách giảm tỷ lệ bệnh nhân mắc huyết khối mạch vành cấp tính và làm chậm quá trình xơ vữa động mạch vành cũng như sự phát triển của các triệu chứng tối loạn chức năng ở tâm thất. Điều đáng tiếc là tất cả các loại thuốc được xếp vào các ưu tiên hạng 1 và hạng 2 trong các quyển khuyến cáo tiêu chuẩn đều không thay đổi được nguy cơ tiến triển của bệnh, tần suất bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim, tỷ lệ bệnh nhân tử vong do các bệnh tim mạch và các nguyên nhân khác [1-4]. Ngược lại, các liệu pháp dược lý ngăn ngừa biến cố tim mạch bằng aspirin, statin và thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể không làm giảm được các cơn đau thắt ngực.
Liệu pháp điều trị thuốc cho bệnh đau thắt ngực
Việc điều trị thuốc cho bệnh đau thắt ngực tập trung vào việc cải thiện sự cân bằng giữa lượng oxy được cung cấp và lượng oxy bị tiêu thụ ở cơ tim thông qua nhịp tim và huyết áp hoặc giảm tải và tăng cường lưu lượng máu lưu thông ở mạch vành bằng cách giãn mạch
Các loại thuốc có tác dụng làm giảm nhịp tim
Có 3 nhóm thuốc làm giảm nhịp tim: thuốc chẹn beta, ivabradine và thuốc chẹn kênh canxi non dihydropyridine, chủ yếu là verapamil và diltiazem.
Thuốc chẹn beta
Ở các bệnh nhân bị đau thắt ngực, thuốc chẹn beta làm giảm gánh nặng khi tim bị thiếu máu cục bộ bằng cách làm chậm nhịp tim bệnh nhân trong quá trình tập luyện và khi nghỉ ngơi. Ngoài ra, thuốc chẹn beta làm giảm co bóp cơ tim và huyết áp, cả hai đều có tác dụng góp phần làm giảm nhu cầu oxy. Bằng cách giảm nhịp tim, thời gian bơm máu ở thì tâm trương tăng lên và do đó khả năng tưới máu ở mạch vành cũng được cải thiện, do đó cải thiện việc cung cấp oxy.
Thuốc ivabradine
Ivabradine có tác dụng thông qua việc gây ức chế “kênh lf”, mà “f” ở đây nghĩa là funny: vui vẻ [83]. Các kênh này nằm trong tế bào nút xoang ở tâm nhĩ. Khi ức chế các kênh lf, ivabradine làm giảm độ nghiêng thời kì tái cực chậm sau tam thu của điện thế hoạt trong các tế bào nút xoang, do đó được lựa chọn để sử dụng làm giảm nhịp tim. Cơ chế hoạt động của ivabradine có phần hoàn thiện hơn so với cơ chế hoạt động của các thuốc chẹn beta. Tác dụng của ivabradine được coi là có khả năng tùy biến khi ivabradine ưu tiên liên kết với các kênh ở trạng thái mở. Theo đó, ivabradine sẽ có tác dụng cao khi nhịp tim cao và thấp hơn nếu nhịp tim thấp [84]. Hơn nữa, khác với các thuốc chẹn beta và các thuốc chẹn kênh canxi non dihydropyridine, ivabradine không gây ra những cơn co bóp tiêu cực hoặc tác dụng giãn mạch. Gần đây, ivabradine cũng được chứng minh làm tăng khả năng tưới máu và dự trữ dòng chảy của máu ở mạch vành [85-87]. Ngoài ra, ivabradine không làm lộ sự co mạch của các hạch giao cảm alpha và khác với các thuốc chẹn beta, ivabradine vẫnduy trì sự giãn nở sinh lý ở mạch vành khi bệnh nhân hoạt động gắng sức. Vì tất cả những lý do trên, ivabradine nên được sử dụng bất cứ khi nào sau khi đã sử dụng thuốc chẹn beta nếu như nhịp tim bệnh nhân vẫn cao. Ở một nghiên cứu khác về những bệnh nhân bị đau thắt ngực dai dẳng dù đã được chữa trị bởi các thuốc chẹn beta, khi được dùng sau khi bệnh nhân sử dụng bisoprolol, ivabradine đã cải thiện đáng kể khả năng hoạt động gắng sức của bệnh nhân, thậm chí còn có tác dụng hơn cả khi bệnh nhân đã được tăng gấp đôi liều lượng bisoprolol [82].
Thuốc Verapamil và Diltiazem
Các loại thuốc khác có thể làm giảm nhịp tim là cácthuốc chẹn kênh canxi non dihydropyridin: verapamilvà diltiazem. Các loại thuốc này đều ít tác dụng chọn lọc lên các kênh canxi trong mạch máu hơn là các thuốc dihydropyridin truyền thống (nifedipine, amlodipine, felodipine, và nisoldipine). Verapamil và diltiazem có tác dụng rõ rệt hơn lên các kênh canxi của tế bào cơ, máy điều hòa nhịp tim và hệ thống dẫn truyền nhĩ thất khi gây ra phản ứng co thắt cơ tim tiêu cực và làm giảm nhịp tim. Điều này làm cho các tác dụng chống đau thắt ngực ở hai loại thuốc này có sự cân bằng hơn so với các loại thuốc dihydropyridines, mặc dù có hiệu quả tương tự. Bản chất của verapamil và diltiazem là các phản ứng co thắt cơ tim tiêu cực, nên ngoài các tác dụng phụ như các thuốc chẹn kênh canxi khác, hai loại thuốc này có thể làm giảm sự co bóp ở tâm thất và gây táo bón. Hơn nữa, hai loại thuốc này gây ức chế co bóp tim, dó đó ở những bệnh nhân có độ nhạy cảm cao, có thể gây ra việc làm chập nhịp tim không mong muốn. Do đó, việc sử dụng hai loại thuốc này cần phải hết sức cẩn trọng, đặc biệt khi kết hợp với các loại thuốc khác cũng gây ảnh hưởng đến nhịp tim
Verapamil và diltiazem không nên được sử dụng ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực và rối loạn chức năng thất trái và/hoặc suy tim vì chúng có thể có ảnh hưởng xấu tới sức khỏe bệnh nhân [92]. Trong nhóm bệnh nhân này, khi nhịp tim tăng cao (≥70 bpm), thuốc chẹn beta và ivabradine được ưu tiên sử dụng.
Thuốc làm giãn mạch máu cơ trơn
Có ba nhóm thuốc chính bao gồm: Các thuốc chẹn kênh canxidihydropyridine, nitrat và thuốc nicorandil. Các thuốc này phát huy tác dụng thông qua việc làm giản sức cản ở các mạch máu của cơ trơn, từ đó gây giãn động mạch vành và tiểu động mạch.
Thuốc dihydropyridine chẹn kênh canxi
Tất cả các thuốc chẹn canxi đều có hiệu quả trong việc làm giảm các cơn đau do đau thắt ngực do co thắt mạch vành và cải thiện các triệu chứng đau thắt ngực cổ điển [95] nhưng lại không cải thiện được tỉ lệ sống sót cho bệnh nhân bị đau ngực dù bị nhồi máu cơ tim hay không, hoặc các bệnh nhân bị rối loạn chức năng thất trái [96]. Thực tế đã chứng minh các thuốc này không có tác dụng đối với rối loạn chức năng vi mạch [97].
Nitrat
Nitrat có tác dụng chủ yếu là làm giãn các mạch máu ở cơ trơn. Ở các thành mạch, nitrat được khử bằng aldehyd dehydrogenase của ty thể, từ đó tạo ra oxit nitric kích thích vòng tuần hoàn guanylate cyclase gây giãn mạch. Khi được sử dụng với liều lượng thấp, nitrat có tác dụng chủ yếu là thuốc an thần, do đó giảmtiền gánh và máu tĩnh mạch về tim. Nitrat giúp cải thiện các triệu chứng đau thắt ngực, nhưng loại thuốc này không giúp cho bệnh nhân cải thiện được chất lượng cuộc sống khi có nhiều tác dụng phụ như là đau đầu, đỏ mặt, đánh trống ngực và hạ huyết áp [99]. Các thuốc nitrat có tác dụng ngắn (được sử dụng bằng cách ngậm dưới lưỡi, xịt qua miệng hoặc qua miếng dán nitro-glycerine) được hấp thụ nhanh chóng và rất hiệu quả trong việc giảm các cơn đau thắt ngực. Đây là loại thuốc hay được sử dụng trong các ca đau thắt ngực cấp tính, trong khi các loại thuốc có tác dụng dài thì sẽ được sử dụng trong việc điều trị dự phòng đau thắt ngực [100]. Tuy nhiên, việc sử dụng các nitrat có tác dụng dài khiến cho bệnh nhân có vấn đề về khả năng chịu đựng thuốc: đặc biệt khi sử dụng từ 3 đến 4 lần hoặc nhiều lần trong ngày, làm giảm rõ rệt các hiệu ứng huyết động và các cơn đau thắt ngực, đây là kết quả của việc kiệt quệ ở các bể oxit nitric ở các cấp độ màng của mạch vành.
Nicorandil
Nicorandil là một dẫn xuất nitrat của nicotinamide và là tác nhân mở kênh kali nhạy cảm với adenosine, do đó dẫn đến sự giãn nở của các động mạch vành với lưu lượng máu lưu thông ở cơ tim tăng cao [101]. Nicorandil không làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch và có tác dụng chủ yếu khi bệnh nhân nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định [103]. Nicorandil được chấp thuận sử dụng trong việc điều trị đau thắt ngực ở Nhật Bản, Pháp, Iran, Lebanon, và Anh.
Chất điều chế chuyển hóa và chất ức chế dòng natri muộn.
Những thuốc thuộc nhóm này là những thuốc có tác dụng dẫn xuất piperazine. Hiện tại, có hai loại được công nhận sử dụng trên các ca lâm sàng: trimetazidine và ranolazine.
Trimetazidine
Mặc dù cơ chế chống đau thắt ngực chính xác của trimetazidine vẫn chưa được biết đến, nhưng trong các chế phẩm thử nghiệm, trimetazidine làm tăng khả năng dụng nạp tế bào ở các bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ bằng cách gây ức chế chuỗi ty thể coenzyme A thiolase, do đó, làm tăng khả năng chuyển hóa glucose khi thiếu oxy. Theo quan điểm về cơ chế hoạt động của trimetazidine, thuốc này độc lập với việc giảm hoặc cải thiện sự cân bằng oxy của tim, hiệu quả chống đau thắt ngực của trimetazidine đã được xác nhận trong các nghiên cứu nhỏ về các bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, [108] mắc bệnh tiểu đường [109] hoặc bị rối loạn chức năng thất trái [110].
Ranolazine
Ranolazine là một thuốc dẫn xuất piperazine có cấu trúc hoạt động giống với trimetazidine và tương tự như ở trimetazidine, cơ chế hoạt động chính xác của ranolazine chưa được làm rõ hoàn toàn [111]. Bên cạnh các tác dụng chuyển hóa tương tự như trimetazidine, ranolazine đã được chứng minh gây ra sự hạn chế nồng độ, điện áp và phụ thuộc tần số của các dòng natri muộn, qua đó ngăn ngừa mức độ quá tải của canxi nội bào ở các bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ, dẫn đến sự phân phối lưu lượng máu ở cơ tim tới các vùng bị thiếu máu làm giảm bới tình trạng thiếu máu [111]. Các thí nghiệm khác đang được tiến hành ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực mà không mắc bệnh mạch vành [114]. Kết quả cho thấy ranolazine không hề vượt trội các loại giả dược về việc giảm tần suất đau thắt ngực ở bệnh nhân cũng như giảm vùng thiếu máu cơ tim khi chụp cắt lớp vi tính với đồng vị phóng xạ. Tuy nhiên, khác với các nhóm khác, trimetazidine và ranolazine không gây ra bất kỳ phản ứng nào gây ảnh hưởng tới nhịp hay sự co thắt của tim.
Kết luận
Bệnh đau thắt ngực vẫn là một mối quan tâm lớn trong y học. Trong số các phương pháp điều trị truyền thống, thuốc chẹn beta, nitrat và thuốc chẹn kênh canxi vẫn được sử dụng rộng rãi nhất và do đó, được coi là các thuốc chỉ định số 1. Tất cả các loại thuốc này đều hỗ trợ tốt việc giảm nhẹ các triệu chứng. Những thuốc được coi thuộc nhóm chỉ định số 2 (ivabradine, ranolazine, trimetazidine) cũng được nghiên cứu rộng rãi và có nhiều dữ liệu lâm sàng hơn khi dựa vào những kết quả nghiên cứu hiện đại hơn là các dữ liệu có sẵn ở nhóm các loại thuốc chỉ định số 1. Ngoài ra, các khuyến cáo hiện nay không thực sự xem xét sự khác biệt ở cơ sở sinh lý của bệnh đau thắt ngực, tức là những điểm khác biệt giữa đau ngực do mạch máu lớn, so với đau ngực do vi mạch.
