Google search engine
Google search engine

Accord: Hy vọng cho người bệnh đái tháo đường Týp 2

Accord-h1Ngay từ thập niên 1990 đã có nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy người bệnh đái tháo đường týp 2 có nguy cơ rất cao bị các biến cố tim mạch nặng như nhồi máu cơ tim và đột quị 1-3. Gần đây hơn, nghiên cứu Copenhagen Heart Study

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM

MỞ ĐẦU

Ngay từ thập niên 1990 đã có nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy người bệnh đái tháo đường týp 2 có nguy cơ rất cao bị các biến cố tim mạch nặng như nhồi máu cơ tim và đột quị 1-3. Gần đây hơn, nghiên cứu Copenhagen Heart Study cũng cho thấy điều tương tự 4. Chính vì vậy, trong báo cáo lần 3 của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia (National Cholesterol Education Program) của Hoa Kỳ, đái tháo đường được xếp vào nhóm “tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành” (coronary heart disease risk equivalents) 5. Thử nghiệm lâm sàng STENO-2 đã chứng minh phối hợp nhiều biện pháp điều trị tích cực (kiểm soát tích cực đường huyết, kiểm soát tích cực huyết áp, kiểm soát tích cực lipid máu) có thể giảm đáng kể các biến chứng mạch máu lớn lẫn biến chứng vi mạch của bệnh đái tháo đường týp 2 6. Dựa vào kết quả này và kết quả một số nghiên cứu khác, các chuyên gia thuộc Viện tim, phổi và máu Quốc gia của Hoa Kỳ đã thiết kế thử nghiệm lâm sàng ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) nhằm kiểm tra hiệu quả giảm biến chứng mạch máu của từng biện pháp riêng rẽ. Nhánh kiểm soát tích cực đường huyết đã được công bố năm 2008 7. Tại hội nghị khoa học thường niên 2010 của Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ được tổ chức trong các ngày 14-16/3/2010 ở thành phố Atlanta, 2 nhánh kiểm soát tích cực huyết áp và kiểm soát tích cực lipid máu đã được chính thức công bố. Cùng vào thời điểm này, tạp chí The New England Journal of Medicine đã cho đăng bài báo về kết quả của 2 nhánh nghiên cứu này 8,9. Bài viết dưới đây đề cập đến nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD.

CƠ SỞ CỦA NHÁNH KIỂM SOÁT TÍCH CỰC LIPID MÁU

Kết quả của nghiên cứu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) và phân tích trên phân nhóm những người bệnh đái tháo đường týp 2 tham gia vào các nghiên cứu HPS (Heart Protection Study) và TNT (Treating to New Targets) chứng tỏ liệu pháp statin giảm có ý nghĩa nguy cơ biến chứng mạch máu lớn của bệnh đái tháo đường týp 2 10-12. Dù vậy nguy cơ này vẫn còn ở mức rất cao. Các thuốc nhóm statin có tác dụng chính là hạ cholesterol LDL, tuy nhiên rối loạn lipid máu thường gặp trong đái tháo đường týp 2 là cholesterol HDL thấp và TG cao.

Các thuốc nhóm fibrate có tác dụng tăng HDL và hạ TG nên về mặt lý thuyết rất phù hợp cho việc điều trị rối loạn lipid máu liên quan với đái tháo đường týp 2. Trong thử nghiệm lâm sàng FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), 9795 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được phân ngẫu nhiên cho dùng fenofibrate 200 mg/ngày hoặc placebo và theo dõi trong thời gian trung vị 5 năm 13. Kết quả FIELD cho thấy fenofibrate không giảm các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do bệnh mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không chết) nhưng có giảm tần suất tái tưới  máu mạch vành (mức giảm 21%, p = 0,003). Ngoài ra, fenofibrate cũng có ảnh hưởng thuận lợi trên các biến chứng vi mạch (giảm sự tiến triển của albumin niệu và giảm nguy cơ bệnh võng mạch phải điều trị bằng laser). Theo các tác giả FIELD, tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính không giảm ở nhóm fenofibrate (so với nhóm placebo) là do tỉ lệ dùng statin phối hợp thêm trong nhóm placebo cao hơn rõ rệt so với tỉ lệ này trong nhóm fenofibrate (17% so với 8%, p < 0,0001) 13. Giả thuyết về hiệu quả hiệp đồng của phối hợp statin với fenofibrate được nêu lên từ kết quả FIELD là một giả thuyết rất cần được kiểm chứng.

Nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD được thiết kế nhằm kiểm chứng giả thuyết là ở người bệnh đái tháo đường týp 2 nguy cơ cao, phối hợp một fibrate (nhằm tăng HDL và hạ TG) với một statin (nhằm hạ LDL) giảm tần suất các biến cố tim mạch nặng nhiều hơn là đơn trị bằng statin.

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU – ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN

Nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. Bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu ACCORD là những người bệnh đái tháo đường týp 2 có HbA1c ³ 7,5%, tuổi 40-79 nếu có bệnh tim mạch trên lâm sàng hoặc tuổi 55-79 nếu có bệnh tim mạch dưới mức lâm sàng hoặc ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch. Những người được tuyển vào nhánh kiểm soát tích cực lipid máu phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau: LDL trong khoảng 60-180 mg/dl, HDL dưới 55 mg/dl đối với nữ và người da đen và dưới 50 mg/dl đối với những đối tượng còn lại, và TG dưới 750 mg/dl nếu chưa dùng thuốc hoặc dưới 400 mg/dl nếu đã dùng thuốc. Tất cả bệnh nhân được cho dùng simvastatin (liều 40 mg/ngày đối với những người đã có bệnh tim mạch hoặc LDL khởi điểm > 100 mg/dl và 20 mg/ngày đối với những người còn lại). Sau 1 tháng điều trị bằng simvastatin, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng fenofibrate hoặc placebo (liều fenofibrate là 160 mg/ngày đối với người có độ lọc cầu thận ước tính ³ 50 ml/phút/1,73 m2 và 54 mg/ngày đối với người có độ lọc cầu thận ước tính < 50 ml/phút/1,73 m2).

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết và chết do nguyên nhân tim mạch. Các nhà nghiên cứu đề ra độ mạnh 87% nhằm phát hiện một mức giảm 20% các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở nhóm fenofibrate so với nhóm placebo (với alpha 2 đuôi là 0,05 và tần suất giả định các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở nhóm placebo là 2,4%/năm).

Tổng cộng có 5518 bệnh nhân được đưa vào nhánh kiểm soát tích cực lipid máu. Đặc điểm của bệnh nhân được nêu trên bảng 1 (2 nhóm fenofibrate và placebo không khác biệt về các đặc điểm này). Thời gian theo dõi trung bình là 4,7 năm.

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân tham gia nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD.

Tuổi (năm)

62,3 ± 6,8

Giới nữ – số người (%)

1694 (30,7)

Đã từng bị biến cố tim mạch – số người (%)

2016 (36,5)

Cân nặng (kg)

94,8 ± 18,7

Chỉ số khối cơ thể (kg/m2)

32,3 ± 5,4

Huyết áp (mm Hg)

Tâm thu

Tâm trương

 

133,9 ± 17,8

74,0 ± 17,8

Thời gian trung vị biết bệnh đái tháo đường (năm)

9

HbA1c (%)

8,3 ± 1,0

Cholesterol huyết tương (mg/dl)

Toàn phần

LDL

HDL

 

175,2 ± 37,3

100,6 ± 30,7

38,1 ± 7,8

Triglyceride huyết tương trung vị (mg/dl)

162

Điều trị – số người (%)

Insulin

Metformin

Sulfonylurea

Thiazolidinedione

Ức chế men chuyển

Chẹn thụ thể angiotensin

Aspirin

Chẹn bêta

 

1836 (33,3)

3420 (62,0)

2892 (52,4)

973 (17,6)

2967 (53,8)

838 (15,2)

3106 (56,3)

1798 (32,6)

KẾT QUẢ NHÁNH KIỂM SOÁT TÍCH CỰC LIPID MÁU

1. Tính an toàn: Tăng creatine kinase hơn 10 lần giới hạn trên xảy ra ở 10 bệnh nhân (0,4%) nhóm fenofibrate và 9 bệnh nhân (0,3%) nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa). Tăng alanine aminotransferase hơn 3 lần giới hạn trên xảy ra ở 52 bệnh nhân (1,9%) nhóm fenofibrate và 40 bệnh nhân (1,5%) nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa). Nồng độ creatinin huyết thanh của nhóm fenofibrate tăng nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (1,10 mg/dl so với 1,04 mg/dl sau 1 năm). Tuy nhiên số bệnh nhân phải chạy thận nhân tạo hoặc mắc bệnh thận giai đoạn cuối của 2 nhóm không khác biệt (75 người ở nhóm fenofibrate và 77 người ở nhóm placebo). Tần suất mắc albumin niệu vi lượng của nhóm fenofibrate thấp hơn so với nhóm placebo (38,2% so với 41,6%, p = 0,01) và tần suất mắc albumin niệu lượng lớn của nhóm fenofibrate cũng thấp hơn so với nhóm placebo (10,5% so với 12,3%, p = 0,03).

2. Ảnh hưởng trên các chỉ số lipid máu: Vào cuối nghiên cứu, LDL của nhóm fenofibrate giảm xuống 81,1 mg/dl và của nhóm placebo giảm xuống 80 mg/dl (p = 0,16). HDL của nhóm fenofibrate tăng lên 41,2 mg/dl và của nhóm placebo tăng lên 40,5 mg/dl (p = 0,01). TG giảm xuống 147 mg/dl ở nhóm fenofibrate và 170 mg/dl ở nhóm placebo (p < 0,0001).

3. Các biến cố lâm sàng: Tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm không khác biệt (2,2%/năm ở nhóm fenofibrate và 2,4%/năm ở nhóm placebo, p = 0,32). Tần suất từng biến cố riêng rẽ như nhồi máu cơ tim, đột quị, chết do nguyên nhân tim mạch và chết do mọi nguyên nhân của 2 nhóm cũng không khác biệt. Trên hình 1 là các đường Kaplan-Meier biểu diễn tần suất dồn theo thời gian của các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm fenofibrate và placebo.

Phân tích theo phân nhóm cho thấy fenofibrate có lợi đối với phân nhóm những người có TG khởi điểm ³ 204 mg/dl và HDL khởi điểm £ 34 mg/dl (gồm 941 người, chiếm 17% mẫu nghiên cứu). Ở phân nhóm này, tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của những bệnh nhân dùng fenofibrate là 12,4% và của những bệnh nhân dùng placebo là 17,3% (khác biệt có ý nghĩa thống kê).

Accord-h1

Hình 1: Tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm placebo và fenofibrate (hình nhỏ bên trong biểu diễn tần suất dồn một cách cận cảnh hơn).

BÌNH LUẬN

Kết quả chính của nghiên cứu nêu trên thật ra không gây bất ngờ nếu chúng ta nhìn vào đặc điểm của bệnh nhân tham gia trên bảng 1. Những bệnh nhân này có huyết áp được kiểm soát tốt, có LDL trung bình là 100,6 mg/dl sau 1 tháng điều trị bằng simvastatin và được điều trị chuẩn với tỉ lệ dùng các thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, aspirin và chẹn bêta đều ở mức cao. Trên nền của một điều trị chuẩn như vậy, một liệu pháp mới rất khó thể hiện lợi ích trừ khi lợi ích này rất lớn. Kết quả nghiên cứu này không ủng hộ việc phối hợp thêm fenofibrate một cách thường qui cho phần lớn bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nguy cơ cao đang được điều trị bằng một statin.

Tuy nhiên có một phân nhóm có nhiều khả năng hưởng lợi từ việc phối hợp thêm fenofibrate. Đó là những bệnh nhân có HDL thấp và TG cao, một rối loạn lipid máu được gọi tên là “rối loạn lipid máu sinh xơ vữa” (atherogenic dyslipidemia). Trong nghiên cứu dịch tễ PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster), cứ 7 người có rối loạn lipid máu sinh xơ vữa thì có 1 người bị nhồi máu cơ tim 14. Kết quả nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD cũng tương tự kết quả của nhiều nghiên cứu về thuốc nhóm fibrate đã được công bố trước đây như HHS (Helsinki Heart Study) 15, BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) 16 và FIELD 17, cho thấy fibrate có lợi đối với những bệnh nhân có rối loạn lipid máu sinh xơ vữa (bảng 2). Ở những bệnh nhân có rối loạn lipid máu sinh xơ vữa, việc phối hợp thêm fenofibrate sau khi đã đạt mục tiêu LDL hoàn toàn phù hợp với khuyến cáo của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia của Hoa Kỳ 5.

Bảng 2: Mức giảm các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính trong các nghiên cứu về thuốc nhóm fibrate, tính chung trong toàn bộ mẫu nghiên cứu và riêng ở phân nhóm có rối loạn lipid máu sinh xơ vữa.

Nghiên cứu (thuốc)

Mức giảm trong toàn bộ mẫu nghiên cứu

Tiêu chuẩn xác định phân nhóm rối loạn lipid máu sinh xơ vữa

Mức giảm ở phân nhóm rối loạn lipid máu sinh xơ vữa

HHS (gemfibrozil)

34% (p = 0,02)

TG > 200 mg/dl

LDL/HDL > 5,0

71% (p = 0,005)

BIP (bezafibrate)

7,3% (p = 0,24)

TG ≥ 200 mg/dl

39,5% (p = 0,02)

FIELD (fenofibrate)

11% (p = 0,16)

TG ≥ 204 mg/dl

HDL < 42 mg/dl

27% (p = 0,005)

ACCORD (fenofibrate)

8% (p = 0,32)

TG ≥ 204 mg/dl

HDL ≤ 34 mg/dl

31% (p < 0,05)

Kết quả nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD đã khẳng định tính an toàn của fenofibrate khi dùng phối hợp với statin. Sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh dưới tác dụng của fenofibrate cũng đã được ghi nhận trong nghiên cứu FIELD. Tuy nhiên, cũng như trong nghiên cứu FIELD, sự tăng này chỉ ở mức nhẹ và hoàn toàn đảo ngược sau khi ngưng thuốc. Hơn nữa, nồng độ creatinin huyết thanh tuy tăng nhưng albumin niệu mới mắc lại giảm ở nhóm dùng fenofibrate. Kết quả này một lần nữa khẳng định ảnh hưởng thuận lợi của fenofibrate trên các biến chứng vi mạch, một điều đã được ghi nhận trong nghiên cứu FIELD. Có nhiều khả năng vào cuối năm 2010 này các tác giả ACCORD sẽ cung cấp thông tin về ảnh hưởng của fenofibrate trên biến chứng võng mạc.

Nói tóm lại, những người bệnh đái tháo đường týp 2 có rối loạn lipid máu sinh xơ vữa không đáp ứng với statin đơn trị là một nhóm đối tượng có nguy cơ tim mạch rất cao. Bất cứ một liệu pháp nào cải thiện dự hậu của những người này cũng được y giới chào đón. Do đó có thể xem kết quả nhánh kiểm soát tích cực lipid máu của ACCORD mới được công bố là một hy vọng cho các đối tượng này. Kết quả nghiên cứu cũng giúp chúng ta hiểu rõ hơn về việc phối hợp các thuốc hạ lipid máu nhằm điều trị các rối loạn lipid máu hỗn hợp thường gặp trong lâm sàng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-444.

2) Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234.

3) Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. Diabetes Care 1998;21:69-75.

4) Almdal T, Scharling H, Jensen JS, Vestergaard H. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13.000 men and women with 20 years of follow-up. Arch Intern Med 2004;164:1422-1426.

5) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No. 02-5215. September 2002.

6) Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Mutifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-393.

7) The ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559.

8) The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010, published on March 14, 2010.

9) The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010, published on March 14, 2010.

10)   Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696.

11)   Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-2016.

12)   Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006;29:1220-1226.

13)   The FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-1861.

14)   Assman G, Schulte H, Seedorf U. Cardiovascular risk assessment in the metabolic syndrome. Results from the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study. Int J Obes 2008;32:S11-S16.

15)   Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45.

16)   Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000;102:21-27.

17) Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9.795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32:493-498.

BÀI VIẾT LIÊN QUAN
XEM THÊM

DANH MỤC

THÔNG BÁO