Phối hợp thuốc hạ áp thích hợp ở bệnh nhân tăng huyết áp

BS. CKI. TRẦN THANH TUẤN

Phòng khám tim mạch, Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

Tóm tắt

Giới thiệu: Tăng huyết áp là bệnh lý phổ biến và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng. Cần kiểm soát huyết áp sớm bằng cách phối hợp thuốc thích hợp nhằm làm giảm các biến cố tim mạch cho bệnh nhân.

Ca lâm sàng: Bệnh nhân nam 35 tuổi, phát hiện tăng huyết áp 2 tháng và đã phối hợp trị liệu gồm Losartan và Amlodipine nhưng chưa kiểm soát được huyết áp. Bệnh nhân được dùng perindopril/indapamide/amlodipine 5/1.25/5mg, huyết áp kiểm soát tốt và không ghi nhận các tác động bất lợi.  

Kết luận: Phối hợp bộ ba thuốc hạ huyết áp perindopril/indapamide/amlodipne tác động toàn diện lên các cơ chế gây nên sự tăng huyết áp, có các bằng chứng về hiệu quả, tính an toàn và tăng sự tuân thủ điều trị ở dạng viên phối hợp liều cố định.

Từ khoá: Tăng huyết áp, khuyến cáo điều trị, viên phối hợp liều cố định 

I. Giới thiệu

Tăng huyết áp (THA) là bệnh phổ biến trên toàn thế giới [10]. Với sự phát triển của kinh tế xã hội, sự già đi của dân số, lối sống không lành mạnh kết hợp với sự gia tăng của tình trạng thừa cân, béo phì đang làm cho bệnh có khuynh hướng ngày càng gia tăng và tuổi khởi phát ngày một trẻ. Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization,WHO) ước tính từ năm 2000 đến năm 2025 tỉ lệ THA sẽ tăng lên khoảng 60%, lên đến 1,56 tỷ người trên toàn cầu [14].

THA là một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng, trong đó tăng huyết áp chính là sự gia tăng áp lực trong lòng mạch máu làm tăng nguy cơ tổn thương các cơ quan đích như não,  mắt, tim, thận và mạch máu. Kết cục của sự tăng này làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch, thận, đột quị và tăng tỉ lệ tử vong, đặc biệt THA khởi phát sớm (trước 55 tuổi ) [5], [7].

Để làm giảm tỉ lệ mắc THA cũng như kiểm soát huyết áp nhằm giảm những tác động bất lợi do THA gây ra, những khuyến cáo cũng như những hướng dẫn điều trị THA đã được ra đời. Tuy nhiên tỉ lệ kiểm soát huyết áp, nghĩa là huyết áp < 140/90 mmHg vẫn ở mức khiêm tốn. Các nghiên cứu quan sát cho thấy chỉ có khoảng 36% bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị [18]. Điều này có nghĩa là tỉ lệ chưa kiểm soát được huyết áp ở những bệnh nhân có điều trị THA vẫn còn ở mức cao. Bên cạnh đó sự chậm trễ trong việc kiểm soát và đạt mục tiêu huyết áp làm gia tăng mắc các biến cố tim mạch và tăng tỉ lệ tử vong. THA khởi đầu cho một chuỗi bệnh lý tim mạch bao gồm phì đại thất trái, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, loạn nhịp tim và đột tử [1]. Nghiên cứu quan sát hồi cứu trên 88.756 bệnh nhân bị THA tại Anh, theo dõi trung bình 37,4 tháng. Kết quả cho thấy càng chậm kiểm soát HA, nguy cơ tim mạch càng tăng. So với thời điểm 4,7 tháng kiểm soát được huyết áp  nguy cơ biến cố tim mạch là Hazard ratio = 1,12 với p = 0,009 khi so sánh  thời điểm 1,4 tháng [9].

THA có cơ chế bệnh sinh khá phức tạp, trong đó có sự tương tác của hệ thống khác nhau như hệ Renin-Angiotensin- Aldosterone với hệ thần kinh thực vật, kết quả làm gia tăng giữ muối nước, gây co mạch và cuối cùng làm huyết áp tăng lên. Chính vì vậy sự đơn trị liệu, nghĩa là tác động vào một cơ chế không mang lại hiệu quả kiểm soát huyết áp [17]. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy để đạt được mức huyết áp mục tiêu, số loại thuốc được sử dụng trung bình là 2 loại khác nhau. Trong nghiên cứu ACCOMPLISH, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng 3 loại thuốc hạ huyết áp trở lên là 26% [3]. Từ đó để đơn giản hoá việc điều trị và có chiến lược điều trị THA thích hợp, ESC/ESH 2018, VNHA 2021 đã đưa ra hướng dẫn cho điều trị THA, trong đó nhấn mạnh sự phối hợp thuốc sớm và dùng viên phối hợp với liều cố định  [8] [16]. Thời gian cần kiểm soát được huyết áp cho bệnh nhân kể từ khi chẩn đoán ra bệnh theo khuyến cáo VSH/VNHA 2021 cũng được nhấn mạnh là từ 1 đến 3 tháng.

Hình 1. Sơ đồ điều trị Tăng huyết áp tối ưu theo VSH 2021

Chúng tôi giới thiệu một trường hợp lâm sàng THA, bệnh nhân đã sử dụng và phối hợp nhiều loại thuốc hạ áp khác nhau nhưng vẫn chưa đạt được mục tiêu điều trị. Sau khi kết hợp bộ ba thuốc hạ áp theo hướng dẫn của ESC/ESH 2018 và VNHA 2021, bệnh nhân đã đạt được mục tiêu điều trị.

II. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam, sinh năm 1988 (35 tuổi) đến khám tại bệnh viện Đại học Y Dược vì huyết áp cao. Cách nhập viện khoảng 2 tháng bệnh nhân bắt đầu thấy đau đầu ở vùng sau gáy và kèm theo cảm giác mờ mắt. Đau nhiều vào buổi sáng. Bệnh nhân có đi kiểm tra và phát hiện huyết áp 180/100 mmHg. Bệnh nhân được dùng thuốc là Losartan 50mg 1 viên uống vào buổi sáng và Amlodipine 5mg 1 viên uống vào buổi chiều. Sau dùng thuốc khoảng 2 ngày bệnh nhân đỡ đau đầu và giảm mờ mắt. Sau uống thuốc hai tháng bệnh nhân đo huyết áp kiểm tra ghi nhận là 160/100mmHg nên bệnh nhân đi khám.

Bệnh nhân có thói quen ăn mặn và ít vận động thể lực (do bệnh nhân là nhân viên văn phòng). Bệnh nhân thỉnh thoảng có dùng rượu bia và không hút thuốc lá. Bệnh nhân chưa từng ghi nhận bị đái tháo đường, bệnh tim mạch và gia đình không ai có bệnh tim mạch và THA.

Khám tại bệnh viện, bệnh nhân không than phiền gì. Đo huyết áp là 160/90 mmHg. Khám đầu mặt cổ không ghi nhận bướu cổ, khám tim ghi nhận mỏm tim ở khoảng gian sườn V đường trung đòn trái.Tim T1 – T2 đều rõ, không âm bệnh lý.

Kết quả: nhịp xoang đều 75 lần/phút, trục trung gian, không rối loạn dẫn truyền, không lớn nhĩ thất, không thiếu máu cơ tim.

Siêu âm tim: tim co bóp tốt, phân suất tống máu 62%, chức năng tâm trương trong giới hạn bình thường.

Siêu âm bụng: kích thước hai thận trong giới hạn bình thường, giới hạn tuỷ vỏ rõ.

Siêu âm Doppler động mạch thận: vận tốc trong giới hạn bình thường, không ghi nhận hẹp động mạch thận.

Sinh hoá máu: creatinine: 0,8mg/dl. GFR: 92 ml/phút/ 1,73 m² da. Đường huyết 99mg/dl, HbA1c 6.1 g/dl. Tổng phân tích nước tiểu: protid âm tính, không có hồng cầu và không có bạch cầu.

Điều trị và diễn tiến:

III. Bàn luận

Đây là trường hợp bệnh nhân có THA, bệnh nhân được chẩn đoán THA vì bệnh nhân có triệu chứng là đau đầu kèm theo mờ mắt, đo huyết áp tăng cao với lần 1 là 180/100 mmHg, lần 2 là 160/90 mmHg và lần 3 là 160/100mmHg. Theo hướng dẫn chẩn đoán THA của JNC VII bệnh nhân có THA khi huyết áp tâm thu  trung bình ≥ 140 mmHg và hoặc huyết áp tâm trương trung bình ≥ 90 mmHg trong hai lần khám khác nhau.

THA nguyên phát chiếm 90% trường hợp THA. Ở bệnh nhân này có thể nghĩ đến THA thứ phát vì bệnh nhân có tuổi phát hiện THA tương đối trẻ (< 40 tuổi), tuy nhiên dựa vào các bằng chứng lâm sàng bệnh nhân không bị cường giáp và cận lâm sàng cho thấy bệnh nhân không bị hẹp động mạch thận và bệnh thận mạn do đó bệnh nhân được chẩn đoán là THA nguyên phát [11].

Bệnh nhân là một trường hợp THA nguyên phát có khởi phát THA sớm (trước 55 tuổi). Các báo cáo cho thấy ở người trẻ bị THA có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch và tử vong. Nghiên cứu của Karri Suvila trên  2680 bệnh nhân ( có tuổi trung bình 50 ± 4 tuổi, 57% nữ) đã trải qua 8 lần đo huyết áp liên tiếp từ năm 1985 đến 2011 (độ tuổi ban đầu là 18-30 tuổi). Kết quả cho thấy so với những người có huyết áp bình thường, khởi phát THA ở tuổi <35 có liên quan đến tỷ suất chênh là 2,29 (KTC 95%, 1,36-3,86), 2,94 (KTC 95%, 1,57-5,49), 1,12 (KTC 95%, 0,55-2,29) và 2,06 (KTC 95%, 1,04-4,05) đối với phì đại thất trái, vôi hóa mạch vành, albumin niệu và rối loạn chức năng tâm trương. Ngược lại, THA khởi phát ở tuổi ≥45 không liên quan đến tăng tỷ lệ mắc tổn thương cơ quan đích [5]. Một nghiên cứu khác do Chi Wang thực hiện cho thấy người có THA khởi phát trước 45 tuổi có nguy cơ tử vong cao hơn so với các nhóm tuổi còn lại [7]. Do đó ở bệnh nhân này cần kiểm soát huyết áp tích cực và đạt mục tiêu huyết áp sớm. Để kiểm soát huyết áp tốt cần phân tầng nguy cơ, xác định mục tiêu và lựa chọn điều trị phù hợp.

Về phân tầng nguy cơ, bệnh nhân không có tiểu đường, không có dấu hiệu tổn thương cơ quan đích, bệnh nhân có huyết áp cao nhất từng ghi nhận là 180/90 mmHg và có ba yếu tố nguy cơ tim mạch là giới nam, có thói quen ăn mặn và có lối sống tĩnh tại vì vậy bệnh nhân được phân tầng thuộc nhóm nguy cơ cao [8]. Về điều trị bệnh nhân đã sử dụng và kết hợp nhiều loại thuốc khác nhau. Gần nhất bệnh nhân đang sử dụng dạng phối hợp là Amlodipin kết hợp với Losartan. Sự phối hợp này phù hợp với hướng dẫn của ESC/ESH 2018, trong đó một thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể kết hợp với một thuốc chẹn kênh calcium [8]. Với phân nhóm này theo hướng dẫn điều trị của ESH thì mức huyết áp tâm thu cần đạt là 120 – 130 mmHg và huyết áp tâm trương là 70 – 80 mmHg. Mức huyết áp gần đây là 160/90 mmHg, như vậy bệnh nhân chưa đạt được mục tiêu về kiểm soát huyết áp.

Hướng dẫn của ESC/ESH 2018 và VNHA 2021 cho chúng ta thấy bệnh nhân khi đã phối hợp với 2 thuốc chưa đạt mục tiêu điều trị cần phối hợp thêm thuốc thứ ba [8] [16]. Bên cạnh đó việc kiểm soát huyết áp cần đạt trong vòng 1 – 3 tháng kể từ thời điểm chẩn đoán do đó việc phối hợp viên thứ 3 nên được thực hiện sớm. Trong trường hợp này, ức chế men chuyển là Perindopril được lựa chọn kết hợp với amlodipine và Indapamide. Việc phối hợp 3 loại thuốc hạ áp này nhằm đạt mục tiêu: đạt mức huyết áp theo khuyến cáo, ổn định huyết áp suốt 24 giờ và kiểm soát huyết áp lâu dài.

Phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine có hiệu quả ổn định huyết áp trong 24 giờ nhờ thời gian bán huỷ dài và tỉ lệ đáy đỉnh cao. Perindopril có tỉ lệ đáy đỉnh cao 75 -100% [4]. Indapamide có tỉ lệ đáy đỉnh (85 -98%) [2] và Amlodipine có tỉ lệ đáy đỉnh từ 50 – 100% [2].

Ở mức độ cơ bản, huyết áp được kiểm soát bởi hai yếu tố theo luận Ohm bao gồm kháng lực ngoại vi và lưu lượng máu. Kháng lực ngoại vi thay đổi theo tuổi, tính co của mạch máu. Trong khi đó lưu lượng dòng máu thay đổi tuỳ theo thể tích tuần hoàn, đây là yếu tố thường tăng khi tăng lượng muối ăn vào [13]. Sự kết hợp của ba nhóm thuốc tác động vào các cơ chế của THA, trong đó perindopril và amlodipin có tác động giãn mạch, indapamide có tác động thải Natri, lợi tiểu làm giảm thể tích tuần hoàn.

Về mặt hiệu quả, nghiên cứu PIANIST đã cho thấy hiệu quả của việc phối hợp ba thuốc giúp đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp [6].

Hình 2. Mức huyết áp đạt được ở thời điểm 1 và  4 tháng sau khi chuyển đổi thuốc ở những mức độ huyết áp khác nhau (hình a) và ở các loại thuốc/ phối hợp thuốc trước khi chuyển đổi (hình b) [6].

Đối tượng tham gia nghiên cứu là 4.731 bệnh nhân THA kèm theo nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch (lớn tuổi, béo phì, hút thuốc lá, v.v…) cũng như nhiều bệnh đồng mắc (đái tháo đường, bệnh tim thiếu máu cục bộ, đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, bệnh thận, v.v…), chưa kiểm soát được huyết áp dù đang sử dụng từ 1 đến 3 nhóm thuốc, huyết áp trung bình ban đầu là 160,5/93,8 mmHg. Bệnh nhân được ngưng sử dụng các thuốc huyết áp đang dùng để chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine 10/2,5/5-10 mg và được đánh giá qua 3 lần thăm khám, gồm trước khi chuyển đổi, 01 tháng và 04 tháng sau khi chuyển đổi. Kết quả cho thấy, sau khi chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine, huyết áp trung bình giảm 28,3/13,8 mmHg và tỉ lệ đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp ở 72 % bệnh nhân. Hiệu quả của phối hợp ba này đạt được bất kể mức huyết áp nền và loại thuốc hạ áp trước đó. Bên cạnh đó, tỷ lệ biến cố ngoại ý như phù chân, hạ huyết áp, choáng váng hay ho khan đều ≤ 0,2%. Các thay đổi về chuyển hóa như rối loạn lipid máu, tăng acid uric, hạ natri hay kali máu, v.v… cũng hiếm gặp [6].

Dữ liệu từ nghiên cứu Brisighella Heart cũng chứng minh phối hợp bộ ba perindopril/indapamide/amlodipine hiệu quả kiểm soát huyết áp tốt hơn so với sự phối hợp các nhóm thuốc khác. Đây là một nghiên cứu dịch tễ học theo thời gian bắt đầu từ năm 2012 đến 2020, bệnh nhân THA chia thành 3 nhóm bao gồm: nhóm điều trị với Perindopril/Amlodipine/Indapamide (45 bệnh nhân) , nhóm điều trị với ức chế men chuyển (ngoài  perindopril)/CCBs/Thiazide (46 bệnh nhân) và nhóm dùng ARBs/CCBs/Thiazide (43 bệnh nhân) không phân biệt sử dụng viên phối hợp hay viên rời. Bên cạnh đó có 51 bệnh nhân sử dụng phối hợp các bộ 3 khác được dùng làm nhóm chứng. Các trị số huyết áp được thu thập trong các cuộc khảo sát vào năm 2012,2016 và 2020. Kết quả cho thấy tại thời điểm ban đầu, tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức huyết áp <140/90 mmHg là 68% ở nhóm sử dụng ACEi/CCBs/Thiazide, so với 61% ở nhóm điều trị với ARBs/CCBs/Thiazide, 71% ở nhóm điều trị với Perindopril/Indapamide/ Amlodipine và 59% đối với nhóm điều trị kết hợp các thuốc hạ áp khác (p < 0.05). Tại thời điểm kết thúc theo dõi, tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức huyết áp <140/90 mmHg là 65% ở nhóm sử dụng ACEi/CCBs/Thiazide, so với 59% ở nhóm điều trị với ARBs/CCBs/Thiazide, 69% ở nhóm điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine và 58% đối với nhóm điều trị kết hợp các thuốc hạ áp khác (p < 0.05). Bệnh nhân Perindopril/Indapamide/Amlodipine có mức huyết áp huyết áp tâm thu và tâm trương thấp hơn so với điều trị phối hợp bộ 3 khác. Bên cạnh đó sử dụng phối hợp Perindopril/Indapamide/ Amlodipine không ảnh đến chuyển hoá cholesterone cũng như sự xuất hiện mới của đái tháo đường [12].

Bệnh nhân của chúng tôi được chuyển từ phối hợp Losartan/amlodipine sang dùng Perindopril/idapamide/amlodipine sau 28 ngày đã đạt được mức huyết áp mục tiêu và mức mục tiêu vẫn được ghi nhận trong lần theo dõi tiếp theo. Đồng thời bệnh nhân không than phiền về các triệu chứng do THA cũng như các tác dụng bất lợi của thuốc.

Sự phối hợp thuốc trong 1 viên với liều cố định giúp tăng tuân thủ điều trị và đạt được mức kiểm soát huyết áp. Nghiên cứu của Koval và cộng sự so sánh hiệu quả của việc kiểm soát huyết áp bằng viên phối hợp với liều cố định và viên rời trên 75 bệnh nhân có huyết áp tăng từ trung bình đến nặng và nguy cơ tim mạch rất cao. Trong đó 36 bệnh nhân sử dụng viên rời và 39 bệnh nhân sử dụng thuốc với viên liều cố định. Tại thời điểm 3 tháng, tỉ lệ đạt được mức kiểm soát ở nhóm sử dụng viên rời thấp hơn sử dụng viên phối hợp (53% so với 80%). Tại thời điểm 6 tháng tỉ lệ đạt được mức kiểm soát ở nhóm sử dụng viên rời thấp hơn sử dụng viên phối hợp (53% so với 85%). Bên cạnh đó mức huyết áp tâm thu trung bình và huyết áp tâm trương trung bình trong ngày tại thời điểm sau 6 tháng điều trị giảm nhiều hơn ở nhóm điều trị viên cố định so với nhóm sử dụng viên rời. Tỉ lệ tuân thủ ở nhóm dùng viên phối hợp là 87% cao hơn so với nhóm điều trị viên rời là 61%. Kết quả nghiên cứu này cho thấy viện sử dụng viên kết hợp với liều cố định giúp bệnh nhân tuân thủ và đạt được mục tiêu kiểm soát huyết áp [15].

Tụt huyết áp là tác dụng bất lợi khiến người bệnh cũng như bác sĩ lo lắng khi dùng thuốc hạ áp, đặc biệt với những trường hợp bệnh nhân sữ dụng nhiều thuốc hạ áp. Kết quả khảo sát cho thấy khi dùng viên phối hợp 3 thuốc với liều cố định tác dụng phụ gây hạ áp chỉ xảy ra 0,1% bệnh nhân. Điều này có liên quan với thời gian khởi phát và nồng độ đỉnh của từng thuốc.

Hình 3. Nồng độ đỉnh của từng thuốc trong viên phối hợp 3: Perindopril, Amlodipine và Indapamide

Hình 3 cho thấy Indapamide có thời gian đạt nồng độ đỉnh sớm nhất là 1-2 giờ, Perindopril là 3 – 6 giờ, và amlodipine là 6 – 12 giờ. Việc đạt nồng độ đỉnh khác nhau tránh được tác dụng hạ áp quá mức và các thuốc có thời gian tác động dài giúp duy trì hiệu quả hạ áp [6].

IV. Kết luận

Tăng huyết áp khởi phát sớm làm gia tăng mắc các biến cố tim mạch và tăng tỉ lệ tử vong. Việc đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp sớm ổn định và lâu dài giúp làm giảm các biến cố tim mạch và các vấn đề sức khoẻ khác có liên quan đến tăng huyết áp. Để đạt được mục tiêu này cần có sự tuân thủ hợp tác của người bệnh cũng như sự lựa chọn điều trị thích của bác sĩ tim mạch. Hướng dẫn của ESC/ESH 2018 và VNHA 2021 nhấn mạnh sự phối hợp thuốc sớm và sử dụng viên phối hợp với liều cố định. Sự kết hợp của ba thuốc hạ huyết áp perindopril/indapamide/amlodipine tác động toàn diện trên các cơ chế chính gây ra THA. Nghiên cứu PIANIST và dữ liệu từ nghiên cứu Brisighella Heart cho thấy tính hiệu quả trong việc đạt mục tiêu và kiểm soát huyết áp, cũng như tính an toàn của sự phối hợp bộ ba này. Bên cạnh đó, sử dụng viên phối hợp liều cố định giúp gia tăng sự tuân trị của người bệnh.

Tài liệu tham khảo

1. Dzau V J, Antman E M, Black H R, Hayes D L, et al, (2006), “The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease)”, Circulation, 114 (25), pp. 2850-2870.
2. Flack J M, Nasser S A, (2011), “Benefits of once-daily therapies in the treatment of hypertension”, Vasc Health Risk Manag, 7 pp. 777-787.
3. Jamerson K, Bakris G L, Dahlöf B, Pitt B, et al, (2007), “Exceptional early blood pressure control rates: the ACCOMPLISH trial”, Blood Press, 16 (2), pp. 80-86.
4. Myers M G, (1996), “A dose-response study of perindopril in hypertension: effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Perindopril Multicentre Dose-Response Study Group”, Can J Cardiol, 12 (11), pp. 1191-1196.
5. Suvila K, McCabe E L, Lehtonen A, Ebinger J E, et al, (2019), “Early Onset Hypertension Is Associated With Hypertensive End-Organ Damage Already by MidLife”, Hypertension, pp. Hypertensionaha11913069.
6. Tóth K, (2014), “Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients)”, Am J Cardiovasc Drugs, 14 (2), pp. 137-145.
7. Wang C, Yuan Y, Zheng M, Pan A, et al, (2020), “Association of Age of Onset of Hypertension With Cardiovascular Diseases and Mortality”, J Am Coll Cardiol, 75 (23), pp. 2921-2930.
8. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, et al, (2018), “2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension”, Eur Heart J, 39 (33), pp. 3021-3104.
9. Xu W, Goldberg S I, Shubina M, Turchin A, (2015), “Optimal systolic blood pressure target, time to intensification, and time to follow-up in treatment of hypertension: population based retrospective cohort study”, Bmj, 350 pp. h158.

  10.. Poulter N. R., Prabhakaran D., Caulfield M. Hypertension. The Lancet. 2015;386(9995):801–812. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61468-9

11. Carretero OA, Oparil S, (2000), “Essential hypertension. Part I: definition and etiology”, Circulation, 101 (3), pp. 329-325.
12. Cicero A F G, Fogacci F, (2021), “Long-Term Impact of Different Triple Combination Antihypertensive Medications on Blood Pressure Control, Metabolic Pattern and Incident Events: Data from the Brisighella Heart Study”, 10 (24), pp.
13. Kaplan NM, Victor RG, (2010), “In Chapter 7 Treatment of hypertension: drug therapy. in: Kaplan’s Clinical Hypertension. 10th ed.”, Lippincott Williams & Wilkins,, pp. 192-273 ([a Wolters Kluwer business]).
14. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, et al, (2005), “Global burden of hypertension: analysis of worldwide data”, Lancet Diabetes Endocrinol, 35 pp. 217-223.
15. Koval S, Snihurska I, Starchenko T, Penkova T, et al, (2019), “Efficacy of fixed dose of triple combination of perindopril-indapamide-amlodipine in obese patients with moderate-to-severe arterial hypertension: an open-label 6-month study”, Biomedical Research and Therapy, 6 pp. 3501-3512.
16. Phân hội Tăng huyết áp Việt Nam (VNHA/VSH) 2021, Tóm lược khuyến cáo chẩn đoán và điều trị Tăng huyết áp VNHA/VSH 2021, pp.
17. Waeber B, (2005), “Position of fixed‐dose combinations containing an AT1‐receptor blocker and a thiazide diuretic”, Blood Pressure, 14 (6), pp. 324-336.
18. PT Son et. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Vietnam— results from a national survey. Journal of Human Hypertension (2012) 26, 268–280