Chăm sóc bệnh nhân quanh phẫu thuật đang dùng thuốc kháng đông đường uống mới (Noacs) (Management of Patients on Non–Vitamin KAntagonist Oral anticoagulants in the Periprocedural Setting)

MỞ ĐẦU

Mỗi năm, tại Mỹ có khoảng 10% bệnh nhân (BN) đang điều trị thuốc kháng đông đường uống dài hạn cần phải phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật xâm lấn khác.

Bs Nguyễn Thanh Hiền

Bs Trần Lê Diễm Thúy

Bs Phạm Cao Minh

Bs Trần Nguyễn Thu Thủy

Ước tính khoảng 20% BN đang dùng warfarin phải thực hiện các phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cực kì thấp, như tiểu phẫu nha khoa, các thủ thuật về da liễu, hoặc nhãn khoa và khi làm những thủ thuật này,  tiếp tục dùng thuốc kháng đông vẫn an toàn mà không cần phải dừng thuốc. Warfarin được khuyến cáo ngưng trong vòng 5 ngày trước những phẫu thuật được dự đoán có chảy máu đáng kể, và được dùng lại sau phẫu thuật khi cầm máu đã được đảm bảo. Trước và sau phẫu thuật, dùng bắc cầu heparin trọng lượng phân tử thấp được khuyến cáo cho BN có nguy cơ huyết khối cao, bao gồm van tim cơ học hoặc bị thuyên tắc phổi gần đây. Ở những bệnh nhân có nguy cơ huyết khối thấp đến trung bình, bắc cầu heparin trọng lượng phân tử thấp không ngăn ngừa được biến cố huyết khối và làm tăng các biến cố xuất huyết nên không cần thiết bắc cầu thuốc kháng đông choBN thuộc phân nhóm này (1).

Hiện nay, các thuốc NOACs ngày càng được sử dụng trên lâm sàng. Dựa trên các dữ liệu hạn chế có sẵn liên quan đến những BN điều trị NOACs cho thấy nguy cơ xuất huyết quanh phẫu thuật là thấp đối với những phẫu thuật không khẩn cấp. Nghiên cứu Dresden trên thuốc kháng đông đường uống đánh giá tiến cứu trên 2179 BN dùng NOACs, trong đó có 595 BN (27.3%) đã trải qua 863 thủ thuật xâm lấn, hầu hết không phải là khẩn cấp. Các thủ thuật xâm lấn được phân loại là đại phẫu hay tiểu phẩu, và biến cố chảy máu được phân loại là nặng, không nặng có liên quan đến lâm sàng, hoặc nhẹ theo định nghĩa của Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu. Trong toàn bộ nghiên cứu cohort này, chỉ có 46 BN (5,3%) có biến chứng chảy máu bất kỳ kéo dài đến 30 ± 5 ngày sau khi làm thủ thuật. Biến cố xuất huyết nặng xảy ra ở 10 trong số 863 BN (1,2%) làm thủ thuật. Các biến cố chảy máu không nặng có liên quan đếnlâm sàng xảy ra ở 29 (3,4%) và xuất huyết nhẹ chỉ xảy ra ở 7 BN (0,8%). Xuất huyết chu phẫu được nghiên cứu trong một phân tích nhóm nhỏ của thử nghiệm RELY so sánh warfarin với dabigatran trong phòng ngừa đột qụi ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF). Các thủ thuật được phân loại dựa trên có liên quan đến nguy cơ chảy máu thấp (chụp mạch vành, khử rungtim); hoặc nguy cơ chảy máu cao (phẫu thuật tim, bụng, và thần kinh, hoặc thủ thuật gây tê tủy sống). Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ chảy máu lớn chu phẫu giữa những BN dùng dabigatran 110 mg (3.8%), dabigatran 150 mg (5.1%), hoặc warfarin (4.6%); dabigatran 110 mg so vớiwarfarin: RR, 0,83; KTC 95% (0,59 – 1,17); P = 0,28; dabigatran 150 mg so với warfarin: RR, 1,09; KTC 95%(0,80 – 1,49); P = 0,58. Trong số BN đã phẫu thuật cấp cứu, chảy máu nặng tăng, xảy ra ở 17,8% BN dùng dabigatran 110 mg, 17,7% BN dùng dabigatran150 mg, và 21,6% BN dùng warfarin (1,2). Việc áp dụng các phương pháp quản lý NOACs phù hợp theo từng loại thủ thuật xâm lấn có thể giảm nhẹ chảy máu. Bài viết này sẽ bàn luận các tình huống lâm sàng quanh thủ thuật/phẫu thuật thường gặp trên BN dùng NOACs

THÔNG TIM VÀ CAN THIỆP MẠCH VÀNH QUA DA.

BN rung nhĩ thường đồng mắc bệnh mạch vành với khoảng ước tính 20% BN cần thiết phải can thiệp mạch vành qua da (PCI). Tài liệu đồng thuận năm 2012 của Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Chụp và Can thiệp tim mạch khuyến cáo chụp mạch vành chọn lọc cho BN dùng warfarin dài hạn sẽ được hoãn lại cho đến khi INR là 1,8 đối với thủ thuật dùng đường động mạch đùi hoặc 2,2 cho đường động mạch quay. Thật không may, có rất ít dữ liệu đề cập đến vấn đề quản lý BN dùng NOACs mà cần phải thông tim hoặc PCI. Chúng ta cần quan tâm các vấn đề dưới đâykhi thực hiện thủ thuật (hình 1) (1,3,4):

Hình 1. Sơ đồ thực hành quản lý BN rung nhĩ sử dụng thuốc kháng đông đường uống cần thực hiện thủ thuật can thiệp mạch vành qua da (4).

Xem xét trước thủ thuật

Những BN có bệnh tim TMCB ổn định đang dùng NOACs mà không có nguy cơ huyết khối cao nên được ngưng NOACs cho đến khi tác dụng kháng đông hết hẳn trước khi tiến hành thủ thuật chụp động mạch vành và PCI. Trong thực hành, ngưng ít nhất 24 giờ nếu CrCl ≥ 50mL/phút với dabigatran; ít nhất 72 giờ nếu CrCL < 50 mL/phút; và ít nhất 24 giờ với rivaroxaban, apixaban và edoxaban (bảng 1). Khi không có các dấu hiệu nguy cơ thuyên tắc cao, BN không nên bắc cầu với heparin trước hoặc sau khi làm thủ thuật. Quyết định tiếp tục điều trị chống huyết khối sau thủ thuật nên dựa trên đánh giá nguy cơ thuyên tắc bằngthang điểm CHA2DS2-VASc. Các bác sĩ (BS) cần phải xem xét dùngcác thuốc chống huyết khối và thuốc kháng tiểu cầu và thời gian điều trị thuốc kháng tiểu cầu, cân bằng giữa nguy cơ TMCB và huyết khối đồng thời giảm thiểu các biến chứng xuất huyết.Các yếu tố cần giánh giá gồm: nguy cơ ĐQ (CHA₂DS₂-VASC), nguy cơ chảy máu (HAS-BLED), hậu quả nếu tình trạng TMCB xảy ra, loại stent (DES/BMS), từ đó giúp chúng ta quyết định dùng chiến lược 2 hoặc 3 thuốc chống huyết khối (2 thuốc kháng tiểu cầu, NOACs với 1 kháng tiểu cầu, hoặc NOAC với 2 thuốc kháng tiểu cầu) và thời gian dùng thuốc (3-10).

BN nhập viện vì hội chứng mạch vành cấp (HC MVC) thường phải chụp động mạch vành và tái thông mạch vành để làm giảm nguy cơ tái phát các biến cố, đặc biệt nếu những bệnh nhân này có điểm số TIMI cao. BNbị NMCT có ST chênh lên bắt buộc phải chụp mạch vành và tái thông động mạch vành có liên quan đến nhồi máu càng sớm càng tốt và sử dụng heparin bất chấp thời gian uống NOACs (3-6,8-9).

Bảng 1. Thời gian khuyến cáo ngưng NOACs trước chụp động mạch vành/ can thiệp mạch vành qua da (1)

Đối với bệnh nhâncơn đau thắt ngực không ổn định/NMCT không ST chênh lên, liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) và heparin phù hợp cần được bắt đầu điều trị “trên dòng-upstream therapy”, ngưng NOACs và thực hiện can thiệp mạch vành khẩn cấp cho BN. Nên thực hiện khi NOACs hết tác dụng và qua đường động mạch quay, trừ khi BN không ổn định cần làm khẩn cấp (1,3-7).

Xem xét quanh thủ thuật

BN dùng NOACs khi chụp mạch vành hoặc PCI sẽ làm tăng nguy cơ bị biến chứng xuất huyết, do đó cần cẩn thận chú ý khi lựa chọn vị trí tiếp cận mạch máu và cân nhắc khi sử dụng thuốc chống đông máu bổ sung. BS nên thực hiện tiếp cận qua ngả động mạch quay, trừ khi có chống chỉ định. Nếu cần phải tiếp cận động mạch đùi, nên cân nhắcsử dụng siêu âm và máy soi X-quang để hướng dẫn khi tiếp cận mạch máu. Kỹ thuật đâm kim siêu nhỏ có thể làm giảm xác suất chảy máu sau phúc mạc. Mặc dù chưa có đủ dữ liệu, nhưng có thể sử dụng thiết bị đóng mạch để hỗ trợ quá trình cầm máu sau thủ thuật nếu BN có giải phẫu mạch máu dễ tiếp cận. Cần tránh chọc tĩnh mạch trừ khi thật sự cần thiết. Tất cả các BN trải qua PCI cần được điều trị bằng thuốc kháng tiểu cầu kết hợp với heparin hoặc bivalirudin để giảm tỷ lệ biến chứng huyết khối chu phẫu, không phụ thuộc vào việc trước đó đã sử dụng VKA hay NOACs. Việc dùng glycoprotein đường tĩnh mạch không được khuyến khích và chỉ dành cho các tình huống cứu vãn. Đối với BN truyền heparin tĩnh mạch, nên sử dụng heparin liều thấp với mục tiêu thời gian đông máu hoạt hóa ≈250 giây để giảm các biến chứng xuất huyết (4-10).

Xem xét sau thủ thuật

Chúng ta cần xem xét nguy cơ của BN về NMCT tái phát, huyết khối trong stent, nguy cơ huyết khối tắc mạch, và các biến chứng xuất huyết khi lựa chọn các thuốc chống đông máu. Sử dụng thang điểm nguy cơ CHA2DS2-VASc rất hữu ích để ước tính nguy cơ huyết khối thuyên tắc và điểm số nguy cơ HASBLED để ước tính nguy cơ xuất huyết, đồng thời chia sẻ với bệnh nhân về quyết định chọn lựa liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) hay điều trị ba thuốc chống huyết khối cũng như thời gian điều trị. Thời gian điều trị DAPT là rất linh hoạt và bị ảnh hưởng trực tiếpbởi loại stent sử dụng (stent trần hay còn gọi là stent thường so với stent có phủ thuốc) và BN đã trải qua PCI để điều trị bệnh TMCB ổn định hay HC MVC. Tuy nhiên, các thuốc kháng đông uốngcần phải có để ngăn ngừa đột quị có liên quan đến rung nhĩ không do bệnh van tim hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Do đó, BS phải đối mặt với việc xem xét DAPT, DAPT cộng với warfarin (điều trị ba thuốc), DAPT cộng với một NOAC (điều trị ba thuốc) hoặc warfarin hay NOAC cộng với một kháng tiểu cầu duy nhất (thường là clopidogrel) (3-10).

Gần đây, nghiên cứu phân tích ngẫu nhiên Pioneer AF-PCI [Nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, có kiểm soát, đa trung tâm khảo sát hai chiến lược điều trị của Rivaroxaban và chiến lược điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K uống ở những bệnh nhân rung nhĩ có can thiệp mạch vành] cho thấy: Chiến lược rivaroxaban 15 mg/ngày +  P2Y₁₂ hoặc rivaroxaban 2.5 mg BID + DAPT có khả năng làm  giảm biến cố xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng khi so sánh với liệu pháp 3 thuốc thông thường VKA + DAPT (HR = 0.59 (0.47-0.76), p < 0.001, NNT 11, and HR = 0.63 (0.50-0.80), p <0.001, NNT 12, tương ứng ) (11).

Tương tự, nghiên cứu RE-DUAL PCI [Đánh giá liệu pháp kép với Dabigatran so với liệu pháp 3 thuốc với Warfarin ở BN có rung nhĩ được PCI đặt stent mạch vành] cũng cho thấy: chế độ 2 thuốc dabigatran với 1 kháng tiểu cầu làm giảm có ý nghĩa biến cố chảy máu so với chế độ 3 thuốc warfarin và 2 thuống kháng tiểu cầu, đồng thời hiệu quả phòng ngừa đột quỵ là tương tự nhau. Nguy cơ tuyệt đối giảm 11,5% ở liều dabigatran110 mg với 1 kháng tiểu cầu và 5,5% ở liều dabigatran 150 mg với 1 kháng tiểu cầu (12).

Dựa trên tài liệu hướng dẫn và kết quả của các nghiên cứu này, chúng tôi đưa ra những gợi ý sau (hình 1-4):

•      BN sau PCI có CHA₂DS₂-VASc 0-1, có thể NGƯNGkháng đông và chỉ dùng DAPT.

•      BN cần điều trị DAPT hay liệu pháp 3 thuốc: dùng Aspirin liều thấp, 81 mg/ngày.

•      BN BCTTMCB ổn định, đã PCI và cần dùng kháng đông: có thể ngưng các thuốc kháng thụ thể P2Y₁₂ sau PCI 3 tháng.

•      BN bị hội chứng vành cấp có PCI (BMS hay DES) cần dùng kháng đông: có thể tiếp tục Aspirin 81 mg/ngày trong 1 năm và ngưng thuốc kháng thụ thể P2Y₁₂ sau PCI 6 tháng.

•      BN nguy cơ chảy máu trung bình đến cao đánh giá theo HAS-BLED, có thể xem xét dùng liệu pháp 3 thuốc thời gian ngắn, hay warfarin cộng clopidogrel dựa trên thử nghiệm thăm dò WOEST.

•      Prasugrel và Ticagrelor không nên dùng kết hợp với NOACs, vì làm tăng nguy cơ chảy máu (nên dùng clopidogrel).

•      Các phác đồ dùng NOAC có thể là:

•      Rivaroxaban 15 mg/ngày + kháng thụ thể P2Y₁₂hoặc rivaroxaban 2.5 mg BID + DAPT.

•      Dabigatran 110 mg + kháng thụ thể P2Y₁₂cho BN >80 tuổi or dabigatran 150 + kháng thụ thể P2Y₁₂cho BN < 80 tuổi.

•      Những BN nguy cơ chảy máu tiêu hóa cao nên dùng thuốc ức chế bơm proton và khuyên tránh dùng thuốc chống viêm không steroid vì làm tăng nguy cơ NMCT và các biến chứng xuất huyết.

Hình 2.Chăm sóc BN đang dùng NOACs thực hiện tái tưới máu (4).

Hình 3A.Chiến lược dùng thuốc chống huyết khối sau đặt stent chọn lọc (10).

Hình 3B.Chiến lược dùng thuốc chống huyết khối sau đặt stent BN ACS (10).

Hình 4. Hướng dẫn lựa chọn thời gian dùng thuốc chống huyết khối tùy theo nguy cơ huyết khối xơ vữa và chảy máu của BN. Thời gian duy trì liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) ngắn (vd 1 tháng) và dài (vd 3 tháng) nên được xem xét ở những bn được can thiệp tương ứng với stent thường (BMS) hoặc stent phủ thuốc (DES), với nguy cơ TMCB/ huyết khối và nguy cơ chảy máu cân bằng. Ngưng một thuốc kháng tiểu cầu có thể được xem xét ngay sau can thiệp mạch vành qua da nếu bn có nguy cơ chảy máu rất cao. Thời gian duy trì liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) ngắn (vd 3 tháng) và dài (vd 6 tháng) nên được xem xét ở những bn được can thiệp tương ứng với stent thường (BMS) hoặc stent phủ thuốc (DES), nếu bn có nguy cơ huyết khối cao. Ghi chú: OAC = thuốc kháng đông uống, DAPT = liệu pháp kháng tiểu cầu kép, SAPT = kháng tiểu cầu 1 thuốc đơn độc (4).

CHUYỂN NHỊP RUNG NHĨ

Phân tích hồi cứu từ các thử nghiệm lâm sàng quan trọng của NOAC đã không cho thấy sự khác biệt đáng kể trong kết cục sau chuyển nhịp ở những BN điều trị bằng NOACs so với warfarin. Phân tích đa trung tâm các biến cố trong các thử nghiệm ngẫu nhiên cũng khẳng định những kết quả này, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong đột quị/thuyên tắc hệ thống (tỉ số chênh, 0,73, 95% CI, 0,31-1,72) hoặc các biến cố xuất huyết nặng/không nặng có liên quan đến lâm sàng (tỉ số chênh, 1.41, 95% CI, 0.87-2.28) sau khi chuyển nhịp tim (1).

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên X-VeRTđánh giá hiệu quả của rivaroxaban so với warfarin trong chuyển nhịp tim ở những BN rung nhĩ không do van có kế hoạch chuyển nhịp chọn lọc. Thử nghiệm gồm hơn 1500 BN trải qua chuyển nhịp sớm (khoảng thời gian đích từ 1 đến 5 ngày sau khi làm ngẫu nhiên với siêu âm tim qua thực quản) hoặc trì hoãn (3 đến 8 tuần). Việc chuyển nhịp được thực hiện theo kiểu 2:1 với rivaroxaban hoặc warfarin. Kết cục hiệu quả chính (bao gồm đột quị, cơn TIA, thuyên tắc ngoại vi, NMCT, và tử vong do tim mạch) xuất hiện ở 0,51% BN dùng rivaroxaban so với 1.02% BN được điều trị bằng thuốc ức chế yếu tố Xa (RR, 0.50, 95% CI, 0.15- 1,73) với không có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ xuất huyết (13).

Nghiên cứu ENSURE-AF (Edoxaban so với Enoxaparin-warfarin ở những BN rung nhĩ chuyển nhịp) thử nghiệm ngẫu nhiên 2199 bệnh nhân dùng edoxaban hoặc enoxaparin/warfarin trong thời gian chuyển nhịp có hay không có hướng dẫn của siêu âm tim qua thực quản. Đối với chuyển nhịp có hướng dẫn của siêu âm tim qua thực quản, phân chia ngẫu nhiên xảy ra trong thời gian<3 ngày từ lúc chuyển nhịp và nghiên cứu điều trị được tiếp tục trong ít nhất 28 ngày. Đối với chuyển nhịp không có hướng dẫn của siêu âm tim qua thực quản, điều trị nghiên cứu được bắt đầu ít nhất 21 ngày trước khi chuyển nhịp và kéo dài ít nhất 28 ngày. Kết cục hiệu quả chính (bao gồm đột quị, biến cố thuyên tắc hệ thống, NMCT, và tử vong do tim mạch) và kết cục an toàn chính (chảy máu nặng hoặc không nặng có liên quan đến lâm sàng) xảy ra ở tần số thống kê tương tự. Edoxaban có thể là một lựa chọn thay thế hiệu quả và an toàn cho enoxaparin / warfarin đối với những bệnh nhân có rung nhĩ không do bệnh lý van tim cần chuyển nhịp (14).

Dữ liệu quan sát từ thực hành lâm sàng cũng cho những kết quả tương tự. Dữ liệu từ một nghiên cứu cohort trên toàn nước Mỹ cho thấy không có sự khác biệt giữa kết cục ở những BN được điều trị với dabigatran so với warfarin. Trong 1230 BN được chuyển nhịp, tỷ lệ cộng dồn của đột quị, chảy máu hoặc tử vong ở thời điểm 30 tuần là 2.0% ở những người được điều trị với warfarin và 1.0% ở BN dùng dabigatran (HR điều chỉnh, 1.33, 95% CI, 0.33-5.42). Dữ liện từ một trung tâm tim mạch lớn (> 4600 BN chuyển nhịp) cũng không xác định bất kỳ sự khác biệt nào trong các biến cố huyết khối thuyên tắc hoặc xuất huyết sau chuyển nhịptrên BN dùng warfarin hay NOAC (15).

Các đề nghị hiện nay về vai trò của NOACs trong chuyển nhịp (5,6,10):

♦  Class I

•         BN RN ≥ 48h hoặc không biết thời gian: KĐ kháng Vit K 3-4 tuần trước và sau chuyển nhịp (INR 2-3), bất chấp thang điểm CHA2DS2-VASc và biện pháp chuyển nhịp

•         BN RN ≥ 48 giờ hoặc không biết thời gian, cần chuyển nhịp khẩn vì rối loạn huyết động: Kháng đông càng sớm càng tốt và tiếp tục 4 tuần sau chuyển nhịp, trừ khi có CCĐ

•         BN RN <48 giờ và nguy cơ ĐQ rất cao: Heparin TM hay LWMH, NOACs nên dùng càng sớm càng tốt trước hoặc ngay sau chuyển nhịp, sau đó là kháng đông uống dài hạn

•         Sau chuyển nhịp dù thời gian nào, dùng KĐ dài hạn hay không tùy thuộc vào nguy cơ thuyên tắc huyết khối của BN

♦  Class IIa

•         BN RN ≥ 48 giờ hoặc không biết thời gian và không chấp nhận KĐ trước 3 tuần: Heparin, kháng vitamin K (ít nhất 5 ngày), NOACs (2-5 ngày), sau đó thực hiện ETO và chuyển nhịp nếu không có huyết khối trong nhĩ và tiểu nhĩ trái (B)

•          BN RN ≥ 48 giờ hoặc không biết thời gian, có thể dùngNOACstrước 3 tuần và 4 tuần sau chuyển nhịp(C)

♦  Class IIb

•           BN RN hoặc flutter nhĩ < 48 giờ và nguy cơ thuyên tắc huyết khối thấp, có thể quan tâm dùng heparin IV, LMWH, NOACs, hoặc không dùng kháng đông khi chuyển nhịp.

Hình 5.Chuyển nhịp ở bn rung nhĩ đang được điều trị NOACs, phụ thuộc vào thời gian loạn nhịp và kháng đông đã dùng trước đó (4, 9)

TRIỆT ĐỐT RUNG NHĨ QUA CATHETER (Catheter Ablation of AF).

Triệt đốt qua catheter là lựa chọn điều trị được sử dụng ngày càng nhiều trong kiểm soát nhịp ở BN rung nhĩ không có bệnh lý van tim. Vì nguy cơ thuyên tắc chu phẫu, thuốc kháng đông cần được sử dụng trong quá trình thủ thuật, dẫn tới kiểm soát các biến chứng chảy máu khó khăn hơn (1,16).

Trước kỷ nguyên NOACs, những nghiên cứu quan sát và thử nghiệm ngẫu nhiên khuyến cáo tiếp tục sử dụng VKA không ngắt quãng có tiên lượng tốt hơn khi so sánh với việc ngừng VKA và dùng heparin chu phẫu. Nghiên cứu lâm sàng COMPARE (role of Coumadin in Preventing Thromboembolism in Atrial Fibrillation Patients Undergoing Catheter Ablation) tiến hành ở 1584 BN so sánh nhóm ngưng warfarin và bắc cầu kháng đông (n=790) với nhóm dùng warfarin liên tục (n=794). Các biến cố chảy máu xảy ra ít hơn ở nhánh dùng liên tục warfarin (0.4% so với 0.8% chảy máu nặng, 0.5% so với 0.9% tràn dịch màng tim), ngoài ra không có sự khác biệt về tần suất các biến chứng thuyên tắc như đột quị hay cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) (17).

Sự khác biệt của phương pháp dùng NOACs (liên tục hay ngắt quãng) so với dùng Warfarin liên tục là chủ đề các nghiên cứu chuyên sâu trong vòng 5 năm gần đây. Nhiều nghiên cứu phân tích tổng hợp và nghiên cứu đa trung tâm đã xác nhận không có sự khác biệt về tiên lượng khi so sánh hai nhóm này. Một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh khi dùng liên tục Rivaroxaban với Warfarin dùng liên tục ở 248 BN. Tần suất xuất hiện của biến cố thuyên tắc (0 so với 2 ca) và biến cố chảy máu (21 so với 18 ca) gần như tương tự nhau ở hai nhánh dùng Rivaroxaban và Warfarin không ngắt quãng. Mặc dù nghiên cứu này khá nhỏ và có độ mạnh giới hạn, kết quả lại tương đồng rõ ràng với những dữ liệu quan sát trước đó, cho rằng tiên lượng là tương tự nhau khi BN dùng NOACs hay VKA. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác so sánh nhóm dùng Apixaban ngắt quãng với nhóm dùng Warfarin liên tục ở 200 BN rung nhĩ điều trị triệt đốt do đề kháng thuốc kiểm soát nhịp, nghiên cứu không tìm thấy khác biệt về biến cố thuyên tắc cũng như xuất huyết. Hiện còn nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên quy mô lớn hơn đã và đang được tiến hành để so sánh các nhóm dùng NOACs liên tục với ngắt quãng; nhóm dùng NOACs liên tục với nhóm dùng Warfarin liên tục. Thực hành hiện nay là ngưng thuốc 2 ngày trước thủ thuật (hình 6) (16,18,19).

Hình 6. Quản lý điều trị NOAC quanh thủ thuật (16)

Sử dụng Siêu âm tim qua thực quản (TEE) để loại trừ hiện diện huyết khối ở nhĩ trái/tiểu nhĩ trái, dù bệnh nhân dùng VKA hay NOACs đều được khuyến cáo như nhau. Nếu BN không sử dụng kháng đông trước phẫu thuật 3 đến 4 tuần; hoặc nếu BN có nguy cơ đột quị thiếu máu cao, thực hiện TEE là chỉ định bắt buộc. Dù vậy, nhiều cơ sở can thiệp tiến hành TEE ở tất cả BN trước cắt đốt, vì có những BN dù là rung nhĩ kịch phát với nguy cơ thấp vẫn ghi nhận huyết khối (1, 20,21).

Bất kể liệu pháp điều trị NOACs chu phẫu liên tục hay ngắt quãng, theo những đồng thuận hiện tại, heparin được khuyến cáo sử dụng với liều 100 IU bolus và duy trì đường tĩnh mạch 10 IU/kg/giờ trước hoặc ngay sau khi chọc vách liên nhĩ. Thời gian đông máu hoạt hóa nên được kiểm tra mỗi 10-15 phút cho đến khi đạt ngưỡng mục tiêu và theo dõi mỗi 30 phút sau đó. Giá trị của thời gian đông máu hoạt hóa nên đạt ít nhất 300 đến 350 giây, hoặc 350 đến 400 giây ở những bệnh nhân có tăng cản âm tự phát hoặc dãn lớn nhĩ trái trên siêu âm tim. Sử dụng Heparin trước khi chọc vách liên nhĩ có tương quan với giảm nguy cơ của các biến cố thuyên tắc nhỏ, không triệu chứng, được xác nhận bởi hình ảnh chụp cộng hưởng từ sọ não. Sau thủ thuật triệt đốt, NOACs nên được sử dụng lại trong vòng 4 đến 8 giờ sau khi rút ống thông và nơi đâm kim cầm máu ổn. Cũng theo các đồng thuận hiện tại, NOACs nên được sử dụng liên tục ít nhất 2 đến 3 tháng sau thủ thuật cắt đốt. Sau đó, kháng đông uống nên được cân nhắc dựa trên những yếu tố nguy cơ đột quị nền của BN (CHA2DS2-VASc score) thay vì dựa vào dạng nhịp tim tại thời điểm đó (hình 6, bảng 2) (1,6,20,21).

CẤY GHÉP DỤNG CỤ ĐIỆN TỬ (Electronic Device Implantation) (1,20, 22, 23).

Việc kiểm soát sử dụng kháng đông quanh các thủ thuật cấy ghép dụng cụ điện tử hỗ trợ tim vẫn còn hiện diện khá nhiều thách thức. Kháng đông uống làm tăng nguy cơ chảy máu và hình thành máu tụ sau cấy dụng cụ. Ngoài ra, hình thành máu tụ còn tăng nguy cơ nhiễm trùng hậu phẫu. Dựa trên kết quả của những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, sử dụng Warfarin không ngắt quãng cho thấy tỉ lệ xuất huyết thấp hơn và tiên lượng tốt hơn so với việc ngắt quãng Warfarin và dùng liệu pháp bắc cầu. Những kết quả này cũng tương đồng với nghiên cứu BRIDGE (Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation: Bắc cầu kháng đông chu phẫu ở BN rung nhĩ), cho thấy không có lợi ích vượt trội khi dùng liệu pháp bắc cầu kháng đông ở những BN rung nhĩ không do bệnh van tim phải thực hiện các thủ thuật xâm lấn.

Trong khi đó, cách sử dụng NOACs tối ưu xung quanh thủ thuật cấy dụng cụ hỗ trợ tim vẫn chưa được nghiên cứu rõ ràng. Nhìn chung, phương pháp phổ biến được áp dụng trong thực hành là ngừng NOACs trước thủ thuật cấy ghép dụng cụ dựa trên thời gian bán thải của thuốc (bảng 3). Dữ liệu khảo sát từ các BS can thiệp cho thấy có rất nhiều phương pháp sử dụng NOACs quanh thủ thuật khác nhau, phản ánh sự chưa thống nhất về phương pháp điều trị tối ưu. Dù vậy, đa số bác sĩ chọn cách ngừng NOACs vào thời điểm cấy ghép (82%). Mặc dù phương pháp có nhiều bằng chứng lâm sàng nhất là Warfarin không ngắt quãng (>1 thử nghiệm ngẫu nhiên), số lượng BN phải cấy ghép dụng cụ nhưng đang dùng NOACs lại ngày càng nhiều. Việc có thể tiếp tục dùng NOACs trong quá trình cấy ghép dụng cụ hay không vẫn còn nhiều tranh cãi và là mục đích nghiên cứu chính của thử nghiệm lâm sàng BRUISE CONTROL-2 (Strategy of Continued vs Interrupted Novel Oral Anticoagulant at Time of Device Surgery in Patients with Moderate to High Risk of Arterial Thromboembolic Events: Chiến lược sử dụng liên tục hay ngắt quãng NOACs ở thời điểm cấy ghép dụng cụ ở BN nguy cơ thuyên tắc huyết khối động mạch trung bình – cao), nơi kế hoạch dùng NOAC liên tục hay ngắt quãng sẽ được thử nghiệm ngẫu nhiên. Chúng ta chờ kết quả nghiên cứu này để có câu trả lời thỏa đáng hơn.

Dùng lại NOACs thường dựa trên đặc điểm mỗi BN, bao gồm các yếu tố nguy cơ chảy máu và tình trạng sau khi cấy ghép (vd: có máu tụ nơi can thiệp không). Tương tự như việc dừng NOACs trước thủ thuật, dùng lại vẫn còn chưa thống nhất giữa các BS. Thông thường, trong các thử nghiệm lâm sàng chính về NOACs, thuốc được sử dụng lại trong 24 đến 48 giờ sau thủ thuật. BN với nhiều yếu tố nguy cơ chảy máu, đang dùng đồng thời kháng kết tập tiểu cầu hoặc ghi nhận máu tụ nơi can thiệp có thể có lợi hơn khi trì hoãn sử dụng lại NOACs (3 đến 5 ngày). Tuy nhiên, do thiếu dữ liệu nghiên cứu, việc dùng lại NOACs nên dựa trên từng người bệnh riêng biệt, cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ của việc dùng sớm hay trì hoãn.

PHẪU THUẬT TIM MẠCH

NOACs là chống chỉ định ở BN phẫu thuật van tim. Nên phần này chỉ bàn đến những PT tim khác. Thông tin liên quan đến sử dụng NOACs ở BN phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG) hay thay van tim vẫn còn hạn chế. Hiện tại, những kiến thức đối với sử dụng NOACs chu phẫu ở BN phẫu thuật tim còn ít và chủ yếu đến từ số ít những phân tích dưới nhóm. Không có sự khác biệt rõ rệt về tỉ lệ xuất huyết ở BN phẫu thuật tim dùng Rivaroxaban và Warfarin trong nghiên cứu ROCKET AF. Thử nghiệm lâm sàng ATLAS ACS-2-TIMI-51 xem xét dùng Rivaroxaban để giảm thấp nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân hội chứng vành cấp, đã ghi nhận 10 bệnh nhân phải tiến hành CABG sau nhồi máu cơ tim ST chênh lên. Dựa trên phác đồ của nghiên cứu, Rivaroxaban được dừng 12 giờ trước phẫu thuật và dùng lại 12 giờ sau rút các ống dẫn lưu hoặc sau liều cuối kháng đông đường tiêm. Dù vậy, dữ liệu riêng biệt của nhóm này lại không được báo cáo, vì thế, không có kết luận nào của nghiên cứu giúp ích cho việc sử dụng NOACs khi bắc cầu mạch vành (24).

Theo quan niệm hiện nay, NOACs nên được dừng trước phẫu thuật và tái sử dụng lại khi cầm máu ổn định (thường sau ít nhất 72h). Vì phẫu thuật tim có nguy cơ xuất huyết cao, nếu không là trường hợp cấp cứu, phẫu thuật nên được trì hoãn đến khi điều kiện phẫu thuật tối ưu. Chảy máu sau phẫu thuật tim nên theo dõi sát thông qua ống dẫn lưu tiêu chuẩn. Những trường hợp xuất huyết đe dọa tính mạng nên được điều trị bằng các biện pháp hỗ trợ, bao gồm truyền máu và các chế phẩm ức chế ly giải fibrin theo chỉ định, thậm chí đưa bệnh nhân trở lại phòng phẫu thuật. Nếu có rối loạn đông máu do NOACs, nên cân nhắc sử dụng thuốc hóa giải NOACs. Những trường hợp chảy máu nhẹ nên được theo dõi, nhất định không được sử dụng lại NOACs cho đến khi tình trạng chảy máu được kiểm soát. Quan niệm này cũng áp dụng cho bệnh nhân phẫu thuật mạch máu (1,6,20).

CÁC PHẪU THUẬT NGOÀI TIM

            Những nghiên cứu đánh giá tiên lượng bệnh nhân sử dụng NOACs sau phẫu thuật ngoài tim thường phân nhóm bệnh nhân trải dài theo loại phẫu thuật nguy cơ chảy máu thấp đến cao. NOACs không làm tăng tỉ lệ chảy máu hậu phẫu khi so sánh với Warfarin. Các vấn đề cần quan tâm là:

Khi nào ngừng NOACs?

Cả 2 yếu tố đặc điểm của BN (chức năng thận, tuổi, tiền sử biến chứng chảy máu, thuốc cùng điều trị) và của cuộc phẫu thuật cần được đưa vào tính toán khi quyết định ngừng và bắt đầu lại thuốc kháng đông. Trong trường hợp không có nguy cơ chảy máu quan trọng trên lâm sàng (như vài thủ thuật về răng hoặc can thiệp về đục thủy tinh thể hoặc tăng nhãn áp), can thiệp/thủ thuật có thể thực hiện tại nồng độ đáy của NOAC (12-24 giờ sau liều uống cuối cùng, tùy thuộc chế độ 1 hay 2 lần trong ngày). Một cách thực hành hơn là có thể can thiệp 18-24 giờ sau liều uống cuối cùng và sau đó bắt đầu lại sau 6 giờ, ngưng 1 liều cho chế độ NOAC 2 lần/ngày. Những thủ thuật với nguy cơ chảy máu nhẹ, ngưng NOAC 24 giờ trước các thủ thuật ở BN có chức năng thận bình thường, và với các thủ thuật có nguy cơ chảy máu nặng, cần ngưng ít nhất 48 giờ (bảng 3) (1, 3, 4, 20, 25, 26).

Bảng 3: Liều thuốc NOACs sau cùng trước can thiệp, phẫu thuật chương trình (25)

Khi nào bắt đầu lại NOACs?

Những thủ thuật mà quá trình cầm máu được hoàn toàn và ngay lập tức thì có thể cho lại thuốc 6-8 giờ sau can thiệp. Tuy nhiên, đối với nhiều can thiệp/phẫu thuật, cho lại liều kháng đông đầy đủ trong vòng 48-72 giờ sau thủ thuật có thể có nguy cơ chảy máu nhiều hơn là nguy cơ thuyên tắc từ tim. Với những thủ thuật kèm bất động, nên xem xét bắt đầu với giảm liều trong dự phòng huyết khối TM hoặc chỉ là liều trung gian của heparin trong lượng phân tử thấp (LMWH) 6-8 giờ sau mổ khi cầm máu đã đạt được, và sẽ bắt đầu lại NOACs 48-72 giờ sau thủ thuật xâm lấn. Hình 7 tóm tắt chiến lược đánh giá nguy cơ chảy máu quanh PT, nguy cơ huyết khối để có chiến lược điều chỉnh NOACs phù hợp (1, 3, 20, 25-27).

 Bệnh nhân cần can thiệp phẫu thuật khẩn:

Nếu cần can thiệp phẫu thuật cấp cứu, ngừng NOAC, phẫu thuật/can thiệp nếu có thể nên trì hoãn cho đến ít nhất 12 giờ, và lý tưởng 24 giờ sau liều uống thuốc cuối cùng. Đánh giá các xét nghiệm đông máu thường dùng (aPTT cho dabigatran, PT cho ức chế Xa) hoặc những xét nghiệm đông máu chuyên biệt (dTT cho dabigatran; mẩu thử chất nhiễm sắc – chromogenic assay- cho ức chế Xa) nếu có những vấn đề về dược động ảnh hưởng hiệu quả kháng đông (như suy thận và/hoặc bệnh đi kèm). Tuy nhiên chiến lược này chưa được đánh giá và không khuyến cáo sử dụng thường qui.  Khi cần PT khẩn cấp, dùng thuốc đối kháng là tốt nhất. Hiện đã có thuốc antidote (idarucizumab) đối với dabigatran, nên khi cần phẫu thuật khẩn, sẽ dùng thuốc này để trung hòa. Rất tiếc là thuốc chưa có tại Việt nam. Trong trường hợp không có, dùng các chế phẩm cầm máu khác như PCC hoặc aPCC (hình 8 A-B) (20, 28, 29).

Hình 7. Chiến lược điều trị quanh phẫu thuật Bn dùng NOACs (1,4).

Hình 8A. Sơ đồ quản lý bệnh nhân được điều trị bằng NOAC, có chảy máu nhẹ, trung bình đến nặng, hoặc chảy máu đe doạ tính mạng hoặc cần phẫu thuật cấp cứu. (5, 28, 29).

Hình 8B. Chiến lược dùng NOAC trong tình huống PT không có kế hoạch(20).

VÔ CẢM TRỤC THẦN KINH (NEURAXIAL ANESTHESIA)

Máu tụ tủy sống hay ngoài màng cứng là biến chứng rất nặng nề của vô cảm trục thần kinh. Vẫn còn rất hạn chế dữ liệu liên quan đến thời gian tạm ngưng NOACs đối với thủ thuật này và thời điểm dùng lại NOACs. Đã có đánh giá dùng Rivaroxaban để phòng ngừa VTE sau phẫu thuật thay khớp gối toàn phần hay phẫu thuật tạo hình khớp hang sử dụng biện pháp vô cảm trục thần kinh. Trong một phân tích từ 4 thử nghiệm, máu tụ trong trục thần kinh xảy ra ở chỉ một trường hợp trên 4086 BN dùng Rivaraxaban và biến chứng này xảy ra trước khi sử dụng thuốc. Trên 2550 BN vô cảm trục thần kinh ở nhóm dùng Rivaroxaban trong một nghiên cứu đoàn hệ pha 4, chỉ một BN gặp phải xuất huyết do vỡ mạch nội tủy sống. Những dữ liệu trên cho thấy tỉ lệ bắt gặp tụ máu trục thần kinh thấp cho dù sử dụng đồng thời NOACs.

Do chưa có đủ dữ liệu lâm sàng đủ mạnh để giải quyết vấn đề về thời điểm và độ an toàn khi ngắt quãng và tái sử dụng NOACs, hiệp hội gây mê của Mỹ và hiệp hội gây mê-giảm đau châu Âu khuyến cáo dừng Dabigatran 4 đến 5 ngày trước khi vô cảm trục thần kinh. Đối với bệnh nhân suy thận mạn, khuyến cáo dừng Dabigatran 6 ngày. Đối với bệnh nhân nguy cơ cao VTE, Dabigatran có thể sử dụng lại 12 giờ sau can thiệp giảm đau. Nhóm này cũng khuyến cáo dừng Apixaban và Rivaroxaban 3 đến 5 ngày trước gây tê trục thần kinh, và dùng lại 12-24 giờ sau thủ thuật nếu bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ cao. Hiện chưa có hướng dẫn sử dụng Edoxaban. Những khuyến cáo này vẫn còn nhiều tranh cãi vì thời gian ngắt quãng ≥4 ngày sẽ trả về ngưỡng máu đông bình thường của những thuốc kháng đông này, dẫn đến tăng nguy cơ thuyên tắc ở những bệnh nhân này (bảng 4) (1,20,30).

Bảng 4. Khuyến cáo khoảng thời gian ngừng thuốc kháng đông mới trước thủ thuật can thiệp và sử dụng lại sau thủ thuật vô cảm trục thần kinh (30).

KẾT LUẬN

NOAC là thuốc kháng đông mới dùng gần đây và ngày càng được sử dụng rộng rãi trong dự phòng đột quỵ ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim, cũng như điều trị và dự phòng DVT/PE. Điều này cũng có nghĩa chúng ta phải đối mặt nhiều hơn khi BN đang uống NOAC cần can thiệp mạch vành, chuyển nhịp/BN rung nhĩ và triệt phá rung nhĩ, cũng như các thủ thuật cấy ghép dụng cụ tim mạch, phẫu thuật tim mạch và không tim mạch. Vì vậy, cần hiểu rõ đặc tính dược lực học của thuốc, nắm vững các nguyên tắc trong điều trị các tình huống này. Các bệnh viện cần có phác đồ rõ ràng xử trí các tình huống thủ thuật và phẫu thuật nêu trên.

Tài liệu tham khảo

1.    Raval.AN et al: Management of Patients on Non–Vitamin KAntagonist Oral Anticoagulants in the Acute Careand Periprocedural Setting. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2017; 135:00–00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000477.
2.    Healey JS et al (RE-LY Investigators.): Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation. 2012;126: 343–348. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.090464.
3.    European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013) 15, 625–651.
4.    Angiolillo. DJ et al: Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial FibrillationUndergoing Percutaneous Coronary InterventionA North American Perspective—2016 Update. Circ Cardiovasc Interv. 2016;9: e004395. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.116.004395.
5.    Updated European Heart Rhythm AssociationPractical Guide on the use of non-vitamin Kantagonist anticoagulants in patients withnon-valvular atrial fibrillation. doi:10.1093/europace/euv309.2015.
6.    Practical Management of Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2015; 65:1340–60.
7.    2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Periprocedural Management of Anticoagulation in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. JACC 2017. I S SN 0 7 3 5 – 1 0 9 7.
8.    2017 ESC focused update on dual antiplatelettherapy in coronary artery disease developedin collaboration with EACTS. European Heart Journal (2017): 1–48. doi:10.1093/eurheartj/ehx419.
9.    2017 ESC Guidelines for the management ofacute myocardial infarction in patientspresenting with ST-segment elevation. European Heart Journal (2017): 1–66. doi:10.1093/eurheartj/ehx393.
10.    2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS
11.    . Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt F, Wildgoose P, van Eickels M, Lip GY, Cohen M, Husted S, Peterson E, Fox K. An open-label, randomized, controlled, multicenter study explor-ing two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J. 2015; 169:472–478 e475.
12.    Cannon. CP et al: Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. the RE-DUAL PCI study. 2017, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.
13.    Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, Camm AJ, Ma CS, Le Heuzey JY, Talajic M, Scanavacca M, Vardas PE, Kirchhof P, HemmrichM, Lanius V, Meng IL, Wildgoose P, van Eickels M, Hohnloser SH; X-VeRT Investigators. Rivaroxaban vs vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2014;35: 3346–3355. doi: 10.1093/eurheartj/ehu367.
14.    Goette A, Merino JL, Ezekowitz MD, Zamoryakhin D, Melino M, Jin J, Mercuri MF, Grosso MA, Fernandez V, Al-Saady N, Pelekh N, Merkely B, Zenin S, Kushnir M, Spinar J, Batushkin V, de Groot JR, Lip GY; ENSURE-AF investigators. Edoxabanversus enoxaparin-warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label phase 3b trial. Lancet. 2016; 388:1995–2003. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31474-X.
15.    Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Aikens TH, Flaker G, Brugada J, Kamensky G, Parekh A, ReillyPA, Yusuf S, Connolly SJ. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation. 2011; 123:131–136. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.977546.
16.    Rillig.A et al: Apixaban, Rivaroxaban, and Dabigatran in Patients UndergoingAtrial Fibrillation Ablation. J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 27, pp. 147-153, February 2016.
17.    Di Biase L, Burkhardt JD, Santangeli P, Mohanty P, SanchezJE, Horton R, Gallinghouse GJ, Themistoclakis S, Rossillo A,Lakkireddy D, Reddy M, Hao S, Hongo R, Beheiry S, ZagrodzkyJ, Rong B, Mohanty S, Elayi CS, Forleo G, Pelargonio G, NarducciML, Dello Russo A, Casella M, Fassini G, Tondo C, SchweikertRA, Natale A. Periprocedural stroke and bleeding complicationsin patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation withdifferent anticoagulation management: results from the Role ofCoumadin in Preventing Thromboembolism in Atrial Fibrillation(AF) Patients Undergoing Catheter Ablation (COMPARE) randomized trial. Circulation. 2014; 129:2638–2644. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006426.
18.    Lu D, Zhang Q, Liu Q, Wang K, Wang S, Shan Q. Bleeding risks with novel oral anticoagulants during catheter ablation of atrialfibrillation: a systematic review and network meta-analysis. J Interv Card Electrophysiol. 2015; 44:105–111. doi: 10.1007/s10840-015-0053-x.
19.    Calkins. H et al: Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. RE-CIRCUIT trial. NEJM.March 19, 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1701005.
20.    The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K
antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.
21.    Calkins H, Kuck KH, Cappato R, Brugada J, Camm AJ, Chen SA, Crijns HJ, Damiano RJ Jr, Davies DW, DiMarco J, EdgertonJ, Ellenbogen K, Ezekowitz MD, Haines DE, Haissaguerre M, Hindricks G, Iesaka Y, Jackman W, Jalife J, Jais P, Kalman J,Keane D, Kim YH, Kirchhof P, Klein G, Kottkamp H, Kumagai K, Lindsay BD, Mansour M, Marchlinski FE, McCarthy PM, MontJL, Morady F, Nademanee K, Nakagawa H, Natale A, Nattel S, Packer DL, Pappone C, Prystowsky E, Raviele A, Reddy V, RuskinJN, Shemin RJ, Tsao HM, Wilber D. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation ofatrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions,endpoints, and research trial design. Europace. 2012; 14:528–606. doi: 10.1093/europace/eus027.
22.    Birnie DH, Healey JS, Essebag V. Management of anticoagulation around pacemaker and defibrillator surgery. Circulation.2014;129:2062–2065. doi: 0.1161/CIRCULATIONAHA.113. 006027.
23.    Nascimento T, Birnie DH, Healey JS, Verma A, Joza J, Bernier ML, Essebag V. Managing novel oral anticoagulants in patientswith atrial fibrillation undergoing device surgery: Canadian survey. Can J Cardiol. 2014; 30:231–236. doi: 10.1016/j.cjca.2013.11.027.
24.    Mega JL, Braunwald E, Murphy SA, Plotnikov AN, Burton P, Kiss RG, Parkhomenko A, Tendera M, Widimsky P, Gibson CM: Rivaroxaban in patients stabilized after a ST-segment elevation myocardial infarction: results from the ATLAS ACS-2-TIMI-51 trial (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary SyndromeThrombolysis In Myocardial Infarction-51). J Am Coll Cardiol. 2013;61: 1853–1859. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.066.
25.    Nguyễn Thanh Hiền, Thượng Thanh Phương: Cập nhật hướng dẫn thực hành sử dụng kháng đông mới đường uốngtrong rung nhĩ không do bệnh van tim.
26.    Douketis JD et al: Perioperative management of antithrombotic therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141: e326S–350S.
27.    Paikin JS, Hirsh J, Chan NC, Ginsberg JS, Weitz JI, EikelboomJW. Timing the first postoperative dose of anticoagulants: lessons learned from clinical trials. Chest. 2015; 148:587–595. doi:10.1378/chest.14-2710.
28.    Maddali.S et al: ICSI health care guideline: antithrombotic therapy. 11th June. 2013.
29.    Ageno. W et al: Managing reversal of direct oral anticoagulants in emergency situations. Anticoagulation Education Task Force White Paper. Thromb Haemost 2016; 116: 1003–1010.
30.    Narouze S, Benzon HT, Provenzano DA, Buvanendran A, De Andres J, Deer TR, Rauck R, Huntoon MA. Interventional spineand pain procedures in patients on antiplatelet and anticoagulant medications: guidelines from the American Society of RegionalAnesthesia and Pain Medicine, the European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy, the American Academy of PainMedicine, the International Neuromodulation Society, the North American Neuromodulation Society, and the World Institute of
Pain. Reg Anesth Pain Med. 2015;40: 182–212. doi: 10.1097/ AAP.0000000000000223.