So sánh hiệu quả phòng ngừa bệnh lý mạch máu lớn trên bệnh nhân đái tháo đường của các thuốc chẹn thụ thể angiotensin: Nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số – P1

0
393

TÓM TẮT

Bối cảnh: Telmisartan không giống các thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác, là một hoạt chất đồng vận một phần với thụ thể PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), một đặc tính cho thấy làm cải thiện các chất đánh dấu bệnh lý tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường trong những nghiên cứu nhỏ.

 

Tony Antoniou PhD, Ximena Camacho MMath, Zhan Yao MSc, Tara Gomes MHSc, David N. Juurlink MD PhD, Muhammad M. Mamdani MPH PharmD

Biên dịch: Bs. Vũ Thị Tuyết Mai

Khoa Nội Tim Mạch- BV Chợ Rẫy

 

Tuy nhiên, đặc điểm này có giúp làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch và tử vong trên bệnh nhân đái tháo đường hay không thì chưa được chứng minh. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá nguy cơ về nhồi máu cơ tim, đột quỵ và suy tim ở những bệnh nhân đái tháo đường sử dụng telmisartan so với những bệnh nhân được sử dụng những thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác.

Phương pháp: Chúng tôi thực hiện nghiên cứu hồi cứu trên những bệnh nhân vùng Ontario với tuổi lớn hơn hoặc bằng 66, được chẩn đoán đái tháo đường và đã được điều trị với candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan hoặc valsartan trong khoảng thời gian từ 01/04/2001 đến 31/03/2011. Tiêu chí chính là gộp các biến cố nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ hoặc suy tim. Tiêu chí phụ là khảo sát mỗi biến cố trong tiêu chí chính một cách riêng lẻ và thêm vào tiêu chí tử vong do mọi nguyên nhân.

Kết quả: Có 54 186 bệnh nhân đái tháo đường đã được điều trị với một loại thuốc chẹn thụ thể angiotensin trong thời gian nghiên cứu. Sau khi hiệu chỉnh đa biến, những bệnh nhân được điều trị với telmisartan (tỉ số nguy cơ đã hiệu chỉnh HR=0.85, khoảng tin cậy 95%: 0.74-0.97) hoặc valsartan (tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh HR 0.86, khoảng tin cậy 95%: 0.77-0.95) có nguy cơ gặp các biến cố gộp trong tiêu chí chính thấp hơn so với những bệnh nhân sử dụng irbesartan. Ngược lại, không có sự khác biệt giữa nhóm sử dụng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác và irbesartan. Phân tích dữ liệu thứ cấp cho thấy nguy cơ nhập viện vì suy tim ở nhóm sử dụng telmisartan giảm hơn so với irbesartan (tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh HR 0.79, khoảng tin cậy 95%: 0.66-0.96), nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các thuốc chẹn thụ thể angiotensin khi phân tích các tiêu chí phụ khác.

Bàn luận: So với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác, telmisartan và valsartan làm giảm nguy cơ nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ và suy tim ở những bệnh nhân lớn tuổi có đái tháo đường và tăng huyết áp. Do đó, telmisartan và valsartan là những thuốc chẹn thụ thể nên được ưu tiên sử dụng hơn trên những bệnh nhân này.

 

GIỚI THIỆU

Có khoảng 366 triệu người trên thế giới mắc bệnh đái tháo đường, con số này được dự báo sẽ tăng đến 552 triệu vào năm 2030 1. Vì biến chứng mạch máu lớn là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, nên có rất nhiều phương pháp trị liệu nhắm đến làm giảm biến cố mạch máu lớn ở những bệnh nhân này2,3. Ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone với thuốc chẹn thụ thể angiotensin là một chiến lược thường được sử dụng và đặc biệt hấp dẫn trong lĩnh vực này, do nhiều cơ chế mà qua đó angiotensin II góp phần làm tăng nguy cơ bệnh mạch máu lớn liên quan đến bệnh đái tháo đường và tính dung nạp của các thuốc này tốt hơn các loại thuốc ức chế men chuyển4,6

 

Mặc dù các thuốc chẹn thụ thể angiotensin phần lớn được xem là có thể thay thế nhau trong thực hành lâm sàng, nhưng những bằng chứng từ những nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu so sánh nhỏ cho thấy telmisartan có đặc tính đa dụng (pleiotropic), khác biệt với các thuốc khác cùng nhóm. Điểm chú ý nhất đó là telmisartan là hoạt chất đồng vận một phần với thụ thể PPARγ, trong những nghiên cứu nhỏ cho thấy đặc điểm này giúp cải thiện các chất đánh dấu bệnh lý tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 8-13. Tuy nhiên sự hoạt hoá thụ thể PPARγ qua trung gian telmisartan có làm giảm nguy cơ biến chứng mạch máu lớn trên bệnh nhân đái tháo đường so với những thuốc chẹn thụ thể khác không có đặc tính này hay không, vẫn chưa rõ.

Chúng tôi nghiên cứu nhằm so sánh nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp, suy tim, và đột quỵ ở những bệnh nhân lớn tuổi có đái tháo đường được điều trị với telmisartan hoặc bất kỳ candesartan, irbesartan, losartan, và valsartan. Chúng tôi dự đoán rằng, do có đặc tính đa tác dụng nên telmisartan sẽ làm giảm nguy cơ biến chứng mạch máu lớn trên những bệnh nhân này khi so sánh với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

 Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu khảo sát dân số của vùng Ontario với tuổi lớn hơn hoặc bằng 66 tuổi, được chẩn đoán đái tháo đường và đã được điều trị với một trong các thuốc: candesartan, irbesartan, telmisartan, losartan hoặc valsartan trong khoảng thời gian từ 01/04/2001 đến 31/03/2010.

Chúng tôi xác định việc sử dụng thuốc bằng cách sử dụng số liệu từ cơ sở dữ liệu của chương trình trợ cấp thuốc vùng Ontario, trong đó gồm những hồ sơ đầy đủ về các loại thuốc được kê toa đã cấp cho công dân vùng Ontario với tuổi lớn hơn hoặc bằng 65. Chúng tôi loại trừ năm đầu tiên đủ điều kiện bảo hiểm thuốc theo toa (65 tuổi) để tránh có những hồ sơ không đầy đủ. Chúng tôi có được dữ liệu về nhập viện từ cơ sở dữ liệu xuất viện tóm tắt của Viện Thông Tin Sức Khoẻ Canada, gồm những thông tin chi tiết về tình trạng lâm sàng của tất cả những trường hợp nhập viện ở Ontario. Việc tóm tắt bảng theo dõi bệnh nhân được thực hiện bởi những chuyên gia về thông tin y khoa được đào tạo, sử dụng mã thủ thuật và chẩn đoán chuẩn.

Chúng tôi sử dụng dữ liệu dự toán bảo hiểm y tế của Ontario để xác định những yêu cầu khám bệnh, và dữ liệu về bệnh đái tháo đường ở Ontario, để có thông tin về những trường hợp chẩn đoán đái tháo đường. Cơ sở dữ liệu này là một đăng ký dữ liệu hành chính hợp pháp của những công dân vùng Ontario được chẩn đoán đái tháo đường, bao gồm từ những hồ sơ trong bệnh viện và những yêu cầu khám bệnh tại phòng khám. Việc xác định của ít nhất một lần nhập viện hoặc hai lần bác sĩ chẩn đoán đái tháo đường trong khoảng thời gian 2 năm, có độ nhạy là 86% và độ đặc hiệu là 97% để chẩn đoán những người có bệnh đái tháo đường (loại trừ những trường hợp đái tháo đường thai kỳ) trong hồ sơ chăm sóc chính14. Cuối cùng, chúng tôi sử dụng cơ sở dữ liệu về thầy thuốc của Viện khoa học thẩm định lâm sàng để xác định chuyên khoa của bác sĩ, và dữ liệu người đăng ký (RPD) để có được dữ liệu nhân khẩu học của bệnh nhân. Các cơ sở dữ liệu này được liên kết một cách ngẫu nhiên bằng cách sử dụng số thẻ y tế được mã hoá,  thường được sử dụng cho các nghiên cứu dựa trên dân số của các thuốc. 15-18

Xác định đoàn hệ

Chúng tôi xác định ngày bắt đầu nghiên cứu là ngày mà toa thuốc đầu tiên của các thuốc nghiên cứu được cấp. Để phân tích của chúng tôi chỉ giới hạn trong những bệnh nhân sử dụng những thuốc này lần đầu tiên, chúng tôi loại những bệnh nhân đã được kê toa bất cứ loại thuốc chẹn thụ thể angiotensin nào trong vòng một năm trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Chúng tôi cũng loại những bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường sau khi họ đã được kê toa một loại thuốc chẹn thụ thể angiotensin, những bệnh nhân có nhồi máu cơ tim trong vòng 5 năm trước khi bắt đầu điều trị, và những bệnh nhân được điều trị một loại thuốc ức chế men chuyển kết hợp với thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Chúng tôi xem việc sử dụng một thuốc chẹn thụ thể angiotensin là liên tục nếu toa thuốc tiếp theo được cho trong thời gian 1.5 lần số ngày cung cấp của toa thuốc trước. Chúng tôi đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân chuyển giữa các công thức của cùng một loại thuốc, nhưng kiểm soát những bệnh nhân chuyển qua một thuốc chẹn thụ thể khác trong quá trình theo dõi, hoặc những bệnh nhân ngưng điều trị. Chúng tôi xem là ngừng điều trị nếu toa thuốc sau không được kê trong khoảng thời gian 1.5 lần số ngày được cho trong toa thuốc trước. Ngoài ra, chúng tôi còn kiểm duyệt bệnh nhân sau 5 năm theo dõi, khi tử vong hoặc vào cuối thời điểm nghiên cứu (31 tháng 03 năm 2011), tuỳ theo điều nào xảy ra trước.

Tiêu chí lâm sàng

 Tiêu chí chính của nghiên cứu là gộp các biến cố nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp, suy tim và đột quỵ. Trong tiêu chí phụ, chúng tôi xác định thời gian xảy ra mỗi biến cố riêng lẻ cũng như thời gian tử vong do bất kỳ nguyên nhân gì. Đối với những bệnh nhân nhập viện nhiều lần trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi chỉ xem lần nhập viện đầu tiên là biến cố của tiêu chí chính. Chúng tôi xác định ngày tử vong bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu của người đăng ký (RBP), và những chẩn đoán xác định trong suốt quá trình nằm viện bằng cách sử dụng mã phân loại bệnh tật quốc tế lần thứ 9 và 10 (ICD).

Phân tích thống kê

Chúng tôi sử dụng thống kê mô tả cho những đặc điểm về nhân khẩu học và lâm sàng của bệnh nhân, và dùng hệ số ảnh hưởng (Standardized differences) để kiểm tra sự khác biệt giữa các nhóm. Hệ số ảnh hưởng nhỏ hơn 0.1 gợi ý có sự cân bằng tốt giữa các nhóm cho một đồng biến được cho 19. Chúng tôi tiến hành phân tích thời gian xảy ra những biến cố trong tiêu chí chính bằng việc sử dụng hồi qui Cox đa biến để điều chỉnh các biến lâm sàng và nhân khẩu học. Chúng tôi xem những bệnh nhân sử dụng irbesartan là nhóm tham chiếu. Irbesartan được ưu tiên sử dụng là thuốc tham chiếu bởi vì giống như telmisartan, nó có thời gian bán huỷ dài và có tác dụng hạ áp vượt trội hơn so với các thuốc chẹn thụ thể khác 20-24. Cuối cùng, chúng tôi khảo sát đáp ứng liều, trong đó các liều thấp, trung bình, cao của các thuốc chẹn thụ thể được xem là các đồng biến phụ thuộc thời gian, với việc sử dụng liều thấp làm tham chiếu. Chúng tôi xác định các giả định tỷ lệ rủi ro (proportional hazards) bằng cách kiểm định ý nghĩa thống kê của các biến điều trị phụ thuộc thời gian, và bằng việc quan sát đường cong sống còn ước lượng. Tất cả các phân tích được thực hiện bằng phần mềm SAS phiên bản 9.2.

Nghiên cứu này được chấp thuận bởi Hội đồng Nghiên cứu Y Đức của Trung Tâm Y Khoa Sunnybrook, Toronto, Ontario.

Phần II đang cập nhât…