HUYẾT ÁP MỤC TIÊU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2/RỐI LOẠN ĐƯỜNG HUYẾT LÚC ĐÓI/RỐI LOẠN DUNG NẠP ĐƯỜNG HUYẾT
Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ tim mạch. Khi có sự hiện diện đồng thời tăng huyết áp và đái tháo đường sẽ làm gia tăng đáng kể các biến cố mạch máu lớn cũng như mạch máu nhỏ. Chính vì vậy, trong nhiều thập niên qua đã có nhiều phác đồ kiểm soát huyết áp với hy vọng có thể làm giảm đi đáng kể các biến cố này.
Liên Ủy ban Quốc gia về phòng ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp lần thứ 7 khuyến cáo huyết áp tâm thu mục tiêu < 140 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp và < 130 mmHg nếu bệnh nhân có bệnh đái tháo đường hoặc bệnh thận. Những hướng dẫn quốc tế và quốc gia lớn khác đã nhắc lại mục tiêu huyết áp như vậy ở bệnh nhân đái tháo đường. Tuy nhiên, vẫn còn ít chứng cứ thuyết phục đích huyết áp này. Xác định huyết áp mục tiêu tối ưu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hoặc rối loạn đường huyết lúc đói/rối loạn dụng nạp đường huyết là rất cần thiết.
Theo nghiên cứu phân tích gộp được thực hiện bởi Bangalore S (Đại học Y khoa New York) và cộng sự vừa đăng tải trên tạp chí Circulation, kiểm soát huyết áp tích cực (huyết áp tâm thu £ 135 mmHg) làm giảm nguy cơ các biến cố mạch máu lớn (tử vong, đột quỵ) ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2/rối loạn đường huyết lúc đói/rối loạn dung nạp đường huyết. Huyết áp tâm thu mục tiêu ở mức 130 – 135 mmHg, tương tự như huyết áp đạt được 133,5mmHg trong nhóm điều trị chuẩn của thử nghiệm ACCORD được chấp nhận, và huyết áp đích đến 120 mmHg có thể xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ cao. Tuy nhiên, với mức huyết áp tâm thu < 130 mmHg có thể có sự khác biệt về cơ quan đích trong đó nguy cơ đột quỵ có xu hướng giảm, nhưng không có lợi ích khi xét đến nguy cơ các biến cố mạch máu lớn và mạch máu nhỏ khác (tim, thận và võng mạc).
Nghiên cứu phân tích gộp gồm 13 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2/rối loạn đường huyết lúc đói/rối loạn dung nạp đường huyết (ABCD, ABCD-2V, ACCORD, ADVANCE, ALLHAT, Chan, DIRECT Protect 2, DREAM, Fogari, GUARD, NAVIGATOR, PERSUADE, SANDS) với tổng số bệnh nhân là 37736. Trong phân tích này, nhóm huyết áp tích cực khi huyết áp tâm thu cuối cùng đạt được £ 135 mmHg và nhóm huyết áp chuẩn khi huyết áp cuối cùng đạt được £ 140 mmHg. Nhóm huyết áp tích cực còn phân thành hai phân nhóm: > 130 mmHg nhưng £ 135 mmHg (tích cực ít) so với £ 130 mmHg (tích cực nhiều). Các tác giả đánh giá các biến cố mạch máu lớn (tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim, cơn đau thắt ngực và tái tưới máu) và biến cố mạch máu nhỏ (vi đạm niệu, bệnh thận giai đoạn cuối/thẩm phân phúc mạc, bệnh lý võng mạc).
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm kiểm soát huyết áp tích cực liên quan với giảm 10% tử vong do mọi nguyên nhân (OR 0,90; 95%CI: 0,83-0,98), giảm 17% đột quỵ (OR 0,83; 95%CI: 0,73-0,95) so với nhóm kiểm soát huyết áp chuẩn. Sử dụng phương thức ảnh hưởng biến thiên bayes (bayesian random-effects) cho thấy kiểm soát huyết áp tích cực nhiều (£ 130 mmHg) làm giảm nhiều hơn nguy cơ đột quỵ nhưng không làm giảm các biến cố khác. Phân tích hồi quy gộp ghi nhận có giảm tiếp tục nguy cơ đột quỵ đến mức huyết áp tâm thu < 120mmHg. Lưu ý, ở mức huyết áp < 130 mmHg, biến cố tác dụng phụ trầm trọng tăng lên 40% mà không có lợi ích các dự hậu khác.
(From Circulation 2011; 123:2799-2810)
CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP THROMBIN VÀ YẾU TỐ Xa TRONG RUNG NHĨ
Trong rung nhĩ, mất đi chức năng cơ học tâm nhĩ và dãn tâm nhĩ tạo thuận lợi thành lập huyết khối, đặc biệt trong tiểu nhĩ trái, và điều này làm tăng nguy cơ huyết khối thuyên tắc và đột quỵ nhồi máu não. Điều trị kháng đông với kháng vitamin K gặp nhiều khó khăn do mức độ kháng đông thay đổi giữa các bệnh nhân và theo thời gian cũng như bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền, tương tác với thức ăn và thuốc khác. Một lưu ý khác là nguy cơ chảy máu, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi và suy kiệt. Trong thực hành lâm sàng, khoảng 50% bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ cao không sử dụng được warfarin hoặc phải ngưng sử dụng nó.
Hiện có nhiều thuốc kháng đông đường uống mới tác động ức chế trực tiếp thrombin hoặc yếu tố Xa. Các thuốc này có đặc điểm dược động học có thể dự đoán được hơn so với kháng vitamin K, nên ít thay đổi tác dụng giữa các cá thể. Ngoài ra, tương tác với thức ăn và thuốc khác ít gặp.
Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá điều trị bằng thuốc kháng đông mới so sánh với warfarin điều chỉnh liều trong dự phòng huyết khối thuyên tắc ở bệnh nhân rung nhĩ.
Trong thử nghiệm SPORTIF III, tỷ lệ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống là 1,6% đối với ximalagatran và 2,3% đối với warfarin (giảm nguy cơ 29%, 95% CI: -6,5 – 52) với cùng tỷ lệ chảy máu lớn. Tuy nhiên, trong thử nghiệm SPORTIF V, tỷ lệ xảy ra biến cố chính là 1,6% đối với ximelagatran và 1,2% đối với warfarin (p=0,13). Bất thường chức năng gan trong các thử nghiệm SPORTIF cao hơn xấp xỉ 6% trong nhóm sử dụng ximelagatran so với nhóm chứng và đôi khi ghi nhận có một vài trường hợp suy gan. Vì lý do này, ximegalatran không đưa ra thị trường.
Dabigatran: thử nghiệm RE-LY (the Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy)
Thử nghiệm RY-LY so sánh hai liều cố định (110 và 150mg hai lần trong ngày) với warfarin ở 18113 bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ cao. Tỷ lệ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống hàng năm là 1,71% đối với warfarin, 1,54 đối với dabigatran 110mg (RR 0,90; 95% CI: 0,74-1,10) và 1,11% đối với dabigatran 150mg (RR 0,65; 95% CI: 0,52-0,81). Đột quỵ xuất huyết thấp hơn cả hai liều 150mg và 110mg dabigatran hai lần/ngày so với warfarin (lần lượt là 0,10; 0,12 và 0,38% p < 0,001 cho cả hai). Tỷ lệ chảy máu lớn là 3,57% đối với warfarin so với 2,87% đối với dabigatran 110mg (p=0,003) và 3,22% đối với dabigatran 150mg (p=0,31).
Idraparinux: nghiên cứu AMADUES (A Multicenter, Randomized, Open-Label, Assessor Blind, Non-Inferiority Study Comparing the Efficacy and Safety of Once-Weekly Subcutaneous Idraparinux with Adjusted-Oral Vitamin-K Antagonists in the Prevention of Thromboe)
Nghiên cứu AMADUES phải ngưng sớm sau khi đã có 4576 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên do có biến cố chảy máu nhiều ở nhóm idraparinix.
Rivaroxaban: thử nghiệm ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)
Rivaroxaban là một thuốc đường uống ức chế trực tiếp yếu tố Xa với thời gian bán huỷ 5-9 giờ. Nghiên cứu ROCKET-AF đánh giá rivaroxaban 20mg một lần/ngày (15mg nếu độ thanh thải creatinin là 30-49ml/phút) so với warfarin điều chỉnh liều. Nghiên cứu này, bệnh nhân có nguy cơ cao hơn so với hầu hết các thử nghiệm khác. Thang điểm CHADS2 là 3,47. Tỷ lệ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống là 2,12%/năm ở nhóm rivaroxaban và 2,42%/năm ở nhóm warfarin (RR 0,88, 95%CI 0,74-1,03). Chảy máu gây tử vong và đột quỵ xuất huyết thấp hơn đối với rivarovaban.
Apixaban: thử nghiệm AVERROES (the Apixaban Versus Acetylsalicyclic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) và ARISTOTLE (the Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation)
Nghiên cứu AVERROES so sánh mù đôi apixaban 5mg hai lần/ngày so với aspirin ở 5599 bệnh nhân rung nhĩ có tăng nguy cơ đột quỵ nhưng không thích hợp điều trị kháng đông bằng warfarin. Nghiên cứu ghi nhận giảm rõ ràng đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống (1,6% so với 3,7%/năm đối với aspirin HR 0,45; 95% CI: 0,32-0,62). Thử nghiệm ARISTOTLT so sánh apixaban 5mg hai lần/ngày với warfarin điều chỉnh liều với thiết kế mù đôi ở xấp xỉ 18000 bệnh nhân rung nhĩ và sắp được công bố.
Qua đánh giá các thử nghiệm lâm sàng, dabigatran và rivaroxaban có nhiều ưu điểm hơn so với warfarin điều chỉnh liều trong dự phòng đột quỵ huyết khối thuyên tắc với nguy cơ chảy máu như nhau. Do các thuốc đường uống ức chế trực tiếp thrombin hoặc yếu tố Xa dễ sử dụng hơn kháng vitamin K, đặc biệt là rivaroxaban sử dụng một lần/ngày, nên nó là sự lựa chọn thích hợp để điều trị dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ cao.
(From Current Opinion in Cardiology 2011; 26:294-299)
RIVAROXABAN CÓ HIỆU QUẢ CAO TRONG PHÒNG NGỪA THỨ PHÁT ĐỘT QỤY Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ: KẾT QUẢ TỪ NGHIÊN CỨU RUNG NHĨ ROCKET
Rivaroxaban là một thuốc kháng đông đường uống mới, lý tưởng do Công ty dược phẩm Bayer HealthCare’s Wuppertal, Đức sản xuất. Thuốc có thời gian tác dụng nhanh, có thể tiên đoán được mối liên hệ liều lượng-đáp ứng và độ khả dụng sinh học cao, không cần theo dõi chức năng đông máu cũng như ít bị tương tác với thức ăn.
Rivaroxaban (biệt dược Xarelto®) được chỉ định trong phòng ngừa huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch ở người lớn sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối chọn lọc và là thuốc kháng đông đường uống mới duy nhất cho thấy hiệu quả ổn định và tốt hơn Enoxaparin trong chỉ định này. Hiện Xarelto® đã được cho phép sử dụng ở hơn 100 quốc gia trên thế giới.
VỀ NGHIÊN CỨU TIÊN PHÁT ROCKET-AF
ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) là một thử nghiệm pha III, tiền cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh việc dùng Rivaroxaban ngày một lần (20 mg hoặc 15 mg cho bệnh nhân suy thận trung bình) với Warfarin điều chỉnh liều trên 14.264 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và có nguy cơ bị đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch máu ngoài hệ thần kinh trung ương của trên 1.100 trung tâm ở 45 nước trên khắp thế giới. Mục đích tiên phát của nghiên cứu là đánh giá ích lợi của Rivaroxaban 20 mg, ngày 1 lần (hoặc 15mg ở bệnh nhân suy thận trung bình) so với Warfarin điều chỉnh liều trong việc bảo vệ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim tránh bị đột qụy và thuyên tắc hệ thống ngòai hệ thần kinh trung ương. Kết cục chính là tổng hợp đột quỵ do mọi nguyên nhân và thuyên tắc hệ thống ngòai hệ thần kinh trung ương. Kết cục an tòan chính là các biến cố xuất huyết cả nặng và nhẹ trên lâm sàng. Nghiên cứu đã đạt được kết cục tiên phát khi cho thấy hiệu quả tương đương của Rivaroxaban, ngày 1 lần, so với Warfarin trong khi Rivaroxaban an tòan hơn.
KẾT QUẢ TỪ PHÂN TÍCH DƯỚI NHÓM ROCKET-AF
Đột quỵ do rung nhĩ là nguyên nhân hàng đầu của tàn tật nặng và tử vong trên toàn cầu. Theo các khuyến cáo hiện nay, Warfarin có hiệu quả tốt trong phòng ngừa đột quỵ nhưng còn được sử dụng hạn chế do các tác dụng phụ như xuất huyết nội sọ, tương tác với nhiều thuốc và thức ăn cũng như cần phải theo dõi INR thường xuyên. Vì vậy, có nhu cầu lớn về một thuốc phòng ngừa đột quỵ hiệu quả với tác dụng phụ ít nhất.
Phân tích dưới nhóm về phòng ngừa thứ phát đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ trong thử nghiệm ROCKET-AF bao gồm những bệnh nhân có tiền căn đột quỵ hoặc thiếu máu não thoáng qua trước đây (đại diện cho 55% của toàn bộ nhóm nghiên cứu) được cho dùng hoặc 20mg Rivaroxaban, ngày 1 lần (hoặc 15 mg cho bệnh nhân suy thận trung bình) hoặc Warfarin điều chỉnh liều. Kết cục an toàn chính của ROCKET-AF là tất cả các biến cố xuất huyết nặng và không nặng trên lâm sàng. Trên phương diện phòng ngừa đột quỵ tái phát hoặc thuyên tắc ngoài hệ thần kinh trung ương, Rivaroxaban cho thấy nguy cơ thấp hơn Warfarin (2,26 biến cố/100 bệnh nhân-năm ở nhóm Rivaroxaban và 2,6 biến cố/100 bệnh nhân-năm ở nhóm Warfarin; HR = 0,87; khoảng tin cậy 95% là 0,69-1,1). Tỷ lệ xuất huyết toàn bộ thì tương tự như trong phân tích ROCKET-AF tiên phát, không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị (13,31 biến cố/100 bệnh nhân-năm ở nhóm Rivaroxaban và 13,87 biến cố/100 bệnh nhân-năm ở nhóm Warfarin; HR = 0,96; khoảng tin cậy 95% là 0,87-1,07). Tỷ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn đáng kể ở nhóm Rivaroxaban (0,59 biến cố/100 bệnh nhân-năm ở nhóm Rivaroxaban và 0,8 biến cố/100 bệnh nhân-năm ở nhóm Warfarin; HR = 0,74; khoảng tin cậy 95% là 0,47 đến 1,15).
Kết quả từ phân tích dưới nhóm của thử nghiệm lâm sàng pha III ROCKET-AF cho thấy Rivaroxaban có hiệu quả cao trong phòng ngừa đột quỵ tái phát ở bệnh nhân rung nhĩ – những người đã có đột qụy hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua trước đây. Kết quả này đã được giáo sư Werner Hacke – Chủ nhiệm khoa thần kinh của đại học Heidelberg, Đức và thành viên của ban điều hành nghiên cứu ROCKET-AF trình bày tại Hội nghị đột quỵ châu Âu. Rivaroxaban có tỷ số lợi ích/nguy cơ cao trong nhóm bệnh nhân được phòng ngừa đột quỵ thứ phát – là những bệnh nhân khó điều trị vì dễ gặp biến chứng khi sử dụng kháng đông, nhất là xuất huyết nội sọ.
Phân tích dưới nhóm về phòng ngừa thứ phát đột quỵ trong thử nghiệm ROCKET-AF đã xem xét hiệu quả của Rivaroxaban và Warfarin, có số lượng bệnh nhân tham gia đông nhất tính đến hiện tại (7.468 bệnh nhân). Nguy cơ phối hợp của đột quỵ và thuyên tắc hệ thống trong nhóm Rivaroxaban là 13%, thấp hơn Warfarin. Kết quả này tương đồng với kết quả của thử nghiệm chính ROCKET-AF. Tỷ lệ xuất huyết toàn bộ tương tự giữa 2 nhóm điều trị mặc dù các biến cố xuất huyết gây tử vong cũng như xuất huyết nội sọ thì ít gặp hơn trong nhóm Rivaroxaban. Nói chung, tỷ số lợi ích/nguy cơ của Rivaroxaban cao hơn trong nhóm bệnh nhân khó phòng ngừa thứ phát này. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê bởi vì phân tích dưới nhóm không đủ mạnh để đưa ra kết luận.
Theo nhóm nghiên cứu, Rivaroxaban là một thuốc thay thế hiệu quả cho Warfarin trong phòng ngừa đột quỵ tiên phát và thứ phát.
Kết quả này đặc biệt có ý nghĩa cho những bệnh nhân đã bị đột quỵ trước đây và nhóm bệnh nhân này khó điều trị hơn do nguy cơ đột quỵ cao hơn nhóm bệnh nhân không có tiền căn đột quỵ trước đó – Giáo sư Werner Hacke nhận định.
Nghiên cứu rung nhĩ ROCKET-AF cho chúng ta cơ hội để so sánh điều trị giữa một thuốc thế hệ mới và Warfarin.
Theo Trudie Lobban, sáng lập viên và giám đốc điều hành của Hội rung nhĩ: Rung nhĩ làm tăng nguy cơ đột quỵ gấp 5 lần và đối với nhiều bệnh nhân, gánh nặng của việc theo dõi INR thường xuyên gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống. Ảnh hưởng của đột quỵ thứ phát rất nặng nề, tàn phá bệnh nhân và gia đình họ – những người phải đương đầu với cả rung nhĩ và biến cố đột quỵ trước đây. Vì vậy, phòng ngừa đột quỵ là một mục đích điều trị quan trọng trên lâm sàng.
Các thử nghiệm lâm sàng đã ủng hộ việc sử dụng thuốc kháng đông đường uống Rivaroxaban, với cơ chế ức chế trực tiếp yếu tố Xa. Hiện tại, hơn 65.000 bệnh nhân mong được tham gia vào các thử nghiệm về Rivaroxaban để đánh giá hiệu quả của thuốc trong phòng ngừa và điều trị bệnh lý huyết khối thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch cũng như là phòng ngừa thứ phát hội chứng mạch vành cấp.
(From Major Subgroup Analysis Shows Bayer’s Rivaroxaban is Highly Effective in the Prevention of Recurrent Strokes. www.bayerpharma.com)
