Biến thiên huyết áp 24 giờ: Những gợi ý tiên lượng và đánh giá điều trị

0
800

Đánh giá sử dụng chỉ số êm dịu với Telmisartan – Amlodipine đơn trị liệu và điều trị kết hợp

Đo huyết áp tại phòng khám có những hạn chế, bao gồm cả không thể thu thập thông tin về huyết áptrong một thời gian dài, và trong những hoạt động thường ngày khác nhau ở từng người.

 

Gianfranco Parati1,2 và Helmut Schumscher3

Biên dịch: BS. Hồ Viết Lệ Diễm

Khoa Phẫu thuật tim, Bệnh viện Chợ Rẫy

 

Do đó,  việc theo dõi huyết áp tại nhà hay lưu động có thể được dùng để hỗ trợ phương pháp đo HA tại phòng khám theo quy ước, theo đó, cải thiện giá trị tiên lượng. Đặc biệt là khả năng theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ xác định được  mức độ biến thiên huyết áp suốt 24 giờ, điều này có thể thấy có ý nghĩa và độc lập với yếu tố nguy cơ bệnh tật  và tử vong tim mạch. Thực vậy, biến thiên huyết áp 24 giờ có liên quan chặt chẽ với kết cục lâm sàng, theo dõi huyết áp lưu động cho biết con số huyết áp suốt 24 giờ trong khi bệnh nhân vẫn sinh hoạt hàng ngày bình thường là một trong những lý do của giá trị tiên lượng cao của phương pháp này. Chỉ số êm dịu có íchđể đánh giá hiệu quả điều trị hạ áp trong liều điều trị 24 giờ, giá trị của nó được cao nhất với thuốc hạ áp hiệu quả cao và ổn định suốt 24 giờ.Telmisartan và amlodipine là thuốc hạ áp có tác dụng kéo dài, ở dạng kết hợp, không chỉ hạ huyết áp trung bình trong 24 giờ nhiều hơn đơn trị liệu mà còn cho thấy chỉ số êm dịu lớn hơn có ý nghĩa. Việc cung cấp con số kiểm soát huyết áp ổn định 24 giờ có những ứng dụng lâm sàng quan trọng. Duy trì huyết áp êm dịu suốt cả liều điều trị 24 giờ có thể góp phần vào việc cải thiện kết cục tim mạch và giảm biến thiên huyết áp có thể giảm tổn thương cơ quan đích và giảm nguy cơ tim mạch.

Giới thiệu

tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp hiệu quả giúp giảm bệnh tật và tử vong tim mạch đã được khẳng định mạnh mẽ qua các bằng chứng dịch tể học trên 30 năm qua. Việc đánh giá huyết áp của bệnh nhân được thực hiện bằng cách sử dụng các phương pháp khác nhau, bao gồm đo huyết áp tại phòng khám( OBP), theo dõi huyết áp tại nhà (HBPM) hoặc theo dõi huyết áp lưu động (ABPM) 24 giờ. Ngày nay, người ta biết rằng việc đo huyết áp tại phòng khám không cung cấp toàn diện về thông tin huyết áp của từng bệnh nhân và có thể hạn chế giá trị tiên lượng, điều này nhấn mạnh nhu cầu theo dõi huyết áp đều đặn ngoài phòng khám trên thực hành lâm sàng, để hỗ trợ đo huyết áp quy ước tại phòng khám.

một khía cạnh quan trọng của thông tin được cung  cấp bởi việc theo dõi huyết áp lưu động là khả năng định lượng độ biến thiên huyết áp 24 giờ mà nó là một yếu tốnguy cơ độc lập và quan trọng của  bệnh tật và tử vong tim mạch.

Biến thiên huyết áp bao gồm cả ngắn hạn và sự thay đổi huyết áp ngày đêm, bao gồm huyết áp giảm khi ngủ là một đặc trưng có thể biểu hiện tính biến thiên giữa các cá nhân khác nhau, và việc tăng huyết áp vào sáng sớm xảy ra đồng thời với các biến cố tim mạch cao nhất.

Bài viết này sẽ tóm tắt bằng chứng mới nhất trong việc theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ trong điều trị bệnh nhân tăng huyết áp, bao gồm những mối liên hệ với kết cục lâm sàng. Bài viết sẽ nhấn mạnh giá trị của chỉ số êm dịu như là một số đo độc lập của hiệu quả điều trị trên thông tin huyết áp 24 giờ, với mục đích bảo vệ tránh tổn thương cơ quan đích do tăng huyết áp. Quá trình theo dõi  sẽ kết thúc bằng việc xem xét hiệu quả của thuốc hạ áp trong 24 giờ, những bằng chứng này với những dữ liệu gần đây cho thấy hiệu quả giảm biến thiên huyết áp bởi 2 thuốc có tác dụng kéo dài, telmisartan và amlordipin, ở dạng viên rời hay phối hợp.

So sánh huyết áp đo tại phòng khám và lưu động

Theo quy ước, đánh giá huyết áp dựa trên số đo huyết áp tại phòng khám. Tuy nhiên, số đo huyết áp là một thông số sinh lý biến thiên với biên độ rộng điển hình trong 24 giờ ở cả người có huyết áp bình thường và người tăng huyết áp có đang điều trị hoặc không điều trị, không thể biết được đường biểu diễn huyết áp của bệnh nhân một cách chính xác nếu chỉ có đo huyết áp tại phòng khám.

Độ tin cậy huyết áp của bệnh nhân nếu chỉ đọc kết quả huyết áp đo tại phòng khám sẽ bị giảm đối với những đối tượng có hiện tượng “tăng huyết áp áo choàng trắng”, hay còn gọi là tăng huyết áp tại phòng khám, được đặc trưng bởi sự tăng huyết áp khi đo tại phòng khám trong khi mức huyết áp đo tại nhà và/ hoặc đo lưu độngthì bình thường. Hiện tượng này có thể liên quan đến phản ứng cảm xúc khi bác sĩ hoặc y tá khám trên lâm sàng. Tương tự, hiện tượng ngược lại “tăng huyết áp ẩn giấu”, khi bệnh nhânhuyết áp bình thường khi đo tại phòng khám trong khi  tăng huyết áp đo tại nhà hay lưu động lại tăng cao cũng có thể gây ra sai lầm trong chẩn đoán và điều trị và góp phần làm tăng nguy cơ tim mạch3,9,10. Cả 2 hiện tượng tăng huyết áp áo choàng trắng và ẩn giấu đều thường xảy ra trên thực tế lâm sàng mà không thể nhận ra nếu chỉ đo huyết áp tại phòng khám và có thể chẩn đoán sai trong nhiều trường hợp11. Tăng huyết áp áo choàng trắng chiếm khoảng  15-20% số bệnh nhân và tăng huyết áp ẩn giấu khoảng 10-15%10,12,13.  . Do đó, nếu dựa vào huyết áp đo tình cờ tại phòng khám có thể gây ra chẩn đoán sai và quyết định điều trị không phù hợp ở phần lớn những đối tượng này .

 Sự dao động huyết áp là kết quả của những tương tác rắc rối, phức tạp giữa những ảnh hưởng của hành vi, thể dịch, thần kinh trung ương và phản xạ thần kinh14-16 . Biến thiên huyết áp đặc biệt đáng kể ở bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua , việc đánh giá huyết áp chính xác chỉ từ đo ở phòng khám là một thử thách ở những bệnh nhân này17.  Huyết áp được đo ở phòng khám  có thể nhạy cảm không chỉ với thay đổi tạm thời của huyết áp ở từng người mà còn đối với các kỹ thuật đo khác nhau(ví dụ như sự thiên lệch của người nghiên cứu….) hoặc không tuân thủ với qui trình đo huyết áp được khuyến cáo.Do tính chất động học của huyết áp và những hạn chế của kỹ thuật đo ở phòng khám mà chẩn đoán tăng huyết áp nếu chỉ dựa vào con số huyết áp bác sĩ đo được tại phòng khám có thể không luôn thỏa đáng.

Sự  phát triển của kỹ thuật cho phép có nhiều phương pháp đo huyết áp ngoài phòng khám hơn. Đo huyết áp tại nhà là phương phápbán tự động được bệnh nhân thực hiện mỗi ngày, vào buổi sáng và tối ,trong hơn 7 ngày trước khi bệnh nhân đến phòng khám 1,10 khi đó, họ sẽ cung cấp thông tin về mức huyết áp trung bình hằng ngày,sự biến thiên huyết áp mỗi ngày cũng nhưviệc kiểm soát huyết áp lâu dài trên  bệnh nhân đang được điều trị.Đo huyết áp lưu động là cách đo huyết áp tự động, thực hiện nhiều lần trong ngày trong khi bệnh nhân vẫn sinh hoạt bình thường hàng ngày cũng như trong lúc ngủ.Các hướng dẫn điều trị hiện nay rất ủng hộ  2 phương pháp này vì nó khắc phục được những hạn chế củaphương pháp đo huyết áp tại phòng khám,1,2,10. đặc biệt trong trường hợp nghi ngờ có hiện tượng tăng huyết áp áo choàng trắng hoặc ẩn giấu. Ngoài ra, những phương pháp này không bịphụ thuộc vào thiên lệch của người nghiên cứu. Cách điều trị hạ áp hiệu quả khác nhau trên phương pháp đo huyết áp lưu động 24 giờ và đo huyết áp tại nhà. Điển hình là hiệu quả hạ áp đối với phương pháp đo tại nhà nhiều hơn giá trị trung bình đo huyết áp tự động 24giờ và thay đổi giữa ngày và đêm. Điều này gợi ý nên áp dụng phương pháp đo huyết áp lưu động một cách có hệ thống trong các thử nghiệm lâm sàng, vì cách đo này bổ sung thêm thông tin có giá trị với kết quả đo huyết áp tại nhà, đặc biệt khi đánh giá tính chất ổn định của giảm huyết áp hằng ngày ở bệnh nhân đang được điều trị hạ áp.

Giá trị tiên lượng của phương pháp đo huyết áp lưu động 24 giờ

Có chứng cứ chắc chắn để chứng tỏ rằng những dấu ấn của tổn thương cơ quan đích liên quan với tăng huyết áp(ví dụ như phì đại thất trái, rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trái, vi đạm niệu, hình ảnh khuyết trong não trên MRI, thành động mạch cảnh dày và thay đổi cấu trúc vi mạch), được điều chỉnh sát hơn và chính xác với kết quả huyết áp lưu động 24giờ hơn là với kết quả huyết áp tình cờđo tại phòng khám23-28. Theo dõi huyết áp 24 giờ dự đoán kết cục lâm sàng cũng tốt hơn, được thấy trong nghiên cứu tăng huyết áp tâm thu ở châu Âu (nghiên cứu Syst-Eur). Trong nghiên cứu ngẫu nhiên Syst- Eur,mặc dù huyết áp tâm thu cao hơn 10mmHg bằng cách đo tại phòng khám không liên quan đến tiên lượng xấu hơn, trong khi huyết áp lưu động 24giờ cao hơn 10mmHg lại liên quan đến tăng tỉ lệ nguy cơ của hầu hết các kết cục tim mạch18. Nghiên cứu huyết áp đo  tại phòng khám so với huyết áp đo lưu động (OVA), huyết áp lưu động cung cấp thêm thông tin tiên đoán liên quan đến kết cục tim mạch trên bệnh nhân đang điều trị hạ áp, sau khi điều chỉnh huyết áp đo tại phòng khám26.

Một nghiên cứu hồi cứu lớn trên 5292 bệnh nhân tăng huyết áp chưa điều trị, được điều trị và đo huyết áp tại phòng khám, cho thấy rõ tính ưu việt của cách đo huyết áp lưu động so với huyết áp đo tại phòng khám trong dự đoán tử vong tim mạch27 .

Mặc dù huyết áp lưu động 24 giờ có chứng cứ có lợi đáng kể trong một thiết kế nghiên cứu  lâm sàng, cho đến nay vẫn còn ứng dụng hạn chế trên thực hành lâm sàng.Nghiên cứuARTEMIS  (the International Ambulatory blood pressure Registry : TEleMonitoring of hypertension and cardiovascular riSK project) là nghiên cứu sổ bộ về đo huyết  áp lưu động Quốc tế  đầu tiên, nhằm mục đích cung cấp nhữngthông tin con số thực sự về kiểm soát huyết áp ngoài phòng khám và việc giảm nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân tăng huyết áp trên toàn cầu. Hiện tại, cơ sở dữ liệu của ARTEMIS bao gồm hơn 15000 bệnh nhân tăng huyết áp từ 41 nước khác nhau trên khắp 5 Châu. Mặc dù một loạt nghiên cứu tập trung vào huyết áp lưu động, ARTEMIS nhằm mục đích đẩy mạnh việc điều chỉnh sử dụng và đọc kết quả theo dõi huyết áp với kỹ thuật đo ngoài phòng khám trên lâm sàng, với mục đích cuối cùng là cải thiện cả kiểm soát huyết áp mỗi ngày lẫn điều trị tăng huyết áp.  

Biến thiên huyết áp trong 24 giờ và mối liên quan với kết các cục  lâm sàng

Biến thiên huyết áp có liên quan đến mức tăng huyết áp trung bình, huyết áp trung bình tăng kèm theo sự tăng của dao động huyết áp. Tuy nhiên, sự biến thiên huyết áp lại độc lập với nguy cơ tim mạch, vượt ngoài ảnh hưởng của mức huyết áp trung bình4,19,30,31. Chẳng hạn, những bệnh nhân với huyết áp tâm thu vào ban ngàylớn hơn  15mmHg so với độ lệch chuẩn sẽ có tăng có ý nghĩa nguy cơ tương đối của việc xuất hiện sớm các biến cố tim mạch và xơ vữa động mạch, độc lập với mức huyết áp tuyệt đối của họ. Những đặc điểm của biến thiên huyết áp 24 giờ  đáng quan tâm là không những không thể phát hiện bằng cách đo huyết áp tại nhà mà còn có liên quan đến tổn thương cơ quan đích và nguy cơ biến cố tim mạch và mạch máu não. Sự tăng vọt huyết áp vào sáng sớm (EMBPS), tăng thoáng qua cả huyết áp tâm trương lẫn tâm thu trong vài giờ đầu buổi sáng8là một kiểu thay đổi liên quan đến tiên lượng xấu. Chẳng hạn như một nghiên cứu cắt ngang trên 743 bệnh nhân đã tìm thấy sự liên quan chặt chẽ giữa tổn thương cơ quan đích và EMBPS vào những giờ đầu buổi sáng. 34,35  Khi tăng 10mmHg trong EMBPS cho thấy nguy cơ đột quỵ tăng khoảng 22%, độc lập với tuổi và huyết áp trung bình 24 giờ.36 Hiện tượng này có ý nghĩa lâm sàng như là kém kiểm soát trong những giờ đầu buổi sáng rất thường gặp, ngay cả ở những bệnh nhân đang được kiểm soát huyết áp tốt tại phòng khám. Điều trị hạ áp có thể đạt được kiểm soát huyết áp chắc chắn vẫn có thể làm giảm đi EMBPS và giúp làm giảm tỉ lệ mắc phải những biến cố này.

Cũng như việc dao động huyết áp vào buổi sáng, huyết áp vào ban đêm cũng quan trọng và có thể có ý nghĩa tiên lượng lớn hơn. Huyết áp vào ban đêm thay đổi nhiều ở những bệnh nhân khác nhau. Một số các thử nghiệm lâm sàng chứng minh rằng huyết áp về đêm cao hơn và tỉ lệ huyết áp tâm thu ngày đêm tăng là yếu tố tiên lượng độc lập của biến cố tim mạch, gợi ý huyết áp ban đêm cũng  quan trọng và độc lập ảnh hưởng lên huyết áp trên hệ tim mạch. 18,32,41-43 Trong dân số chung, huyết áp lúc ngủhạ khoảng 10-20% so với ban ngày, hiện tượng này được biết như là dipping(trũng huyết áp ban đêm). Trong vài phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp, huyết áp hạ về đêm giảm nhiều hoặc ngay cả mất sụt huyết áp, dẫn đến hiện tượng “non-dipping” ( không trũng huyết áp ban đêm) có liên quan đến tổn thương cơ quan đích dưới lâm sàng, tăng nguy cơ tim mạch và đột quỵ cao hơn 42. Những nguyên nhân không có trũng huyết áp ban đêm không rõ, mặc dù ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn có thể là nguyên nhân ở một số bệnh nhân, và không có trũng huyết áp ban đêm thường gặp hơn ở những bệnh nhân tiểu đường44-46. Tổn thương điều hòa của hệ thần kinh tự chủ trên bệnh nhân tiểu đường và hoặc có tổn thương các cơ quan đích có thể làm suy yếu khả năng dãn mạch máu và điều này có thể ảnh hưởng đến sự dao động huyết áp ngày đêm47,48.  Người ta cho rằng không có trũng huyết ápban đêm cũng liên quan đến sự suy giảm nhanh hơn chức năng thận trên bệnh thận tiểu đường49.

Phân nhóm bệnh nhân có thể biểu hiện hiện tượng trũng đảo ngược (inverse dipping),  là thuật ngữ chỉ sự tăng huyết áp về đêm, với huyết áp về đêm tăng so với huyết áp ban ngày.  Hiện tượng này gắn liền với tiên lượng xấu cho đột quỵ và các biến cố tim mạch.50

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp khác, thuật ngữ “có trũng sâu”(extreme dipper) , nghĩa là huyết áp về đêm giảm hơn 20% so với ban ngày 51. Có trũng sâu có khuynh hướng thay đổi huyết áp nhiều hơn có trũng huyết áp bình thường và là nguy cơ đột quỵ do thiếu máu không tử vong và thiếu máu cơ tim thầm lặng,47,50 mặc dù điều này chưa được khẳng định trong tất cả các nghiên cứu và không rõ ràng là tăng nguy cơ có liên quan đến sự tụt huyết áp về đêm quá mức hay có liên quan đến tăng huyết áp vào sáng sớm xảy ra khi tăng lên hay không.

Về căn bản chứng cứ được thu thập trong thập niên qua, những đặc tính này của huyết áp được đề nghị các thuốc kiểm soát huyết áp suốt 24 giờ êm dịu, hoặc giảm được sự biến thiên huyết áp, có thể bảo vệ được tổn thương cơ quan đích.4,19,52 Ở bệnh nhân không có trũng hoặc trũng đảo ngược, việc cải thiện huyết áp về đêm qua việc điều chỉnh thích hợp và điều trị hạ áp theo chương trình có thể cải thiện được tiên lượng, giảm nguy cơ biến cố tim mạch và đột quỵ42. Kiểm soát huyết áp đều đặn có thể liên quan trực tiếp đến quá trình giảm phì đại thất trái nhờ điều trị cũng như liên quan đến làm chậm xơ vữa mạch cảnh, chứng minh rõ hơn tầm quan trọng và xác đáng trên lâm sàng của việc kiểm soát êm dịu huyết áp trong 24 giờ.

Đánh giá hiệu quả điều trị trong việc giảm dao động huyết áp trong 24 giờ

Hai cách tiếp cận khác nhau đều được dùng để đánh giá khả năng đều trị làm giảm huyết áp êm dịu suốt 24 giờ, dẫn đến giảm sự dao động huyết áp 24 giờ: đánh giá tỉ lệ T:P đáy- đỉnh trong 24 giờ là một chỉ số phân bố giảm huyết áp do một loại thuốc tác dụng suốt 24 giờ và cho thấy thời gian hiệu quả hạ áp của điều trị bằng thuốc56,57. Giá trị đáy được dùng để đánh giá thay đổi trung bình của huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trong những giờ cuối của liều 24 giờ(ví dụ như 2 giờ trước khi dùng liều tiếp theo) và giá trị đỉnh được định nghĩa là sự thay đổi trung bình huyết áp tâm thu và tâm trương khisự thay đổi huyết áp đạt mức tối đa (ví dụ như 2-8 giờ sau khi dùng thuốc).56,58  Trong một nghiên cứu, nhìn chung nhóm tỉ lệ đáy – đỉnh có thể đạt được bằng cáchhoặc chia trung bình thay đổi huyết áp ở đáy cho đỉnh hoặc tính trung vị (cộng giá trị tứ phân vị trên và dưới và giá trị cực đại) của phân bố từng tỉ lệ T:P. Cách tính trung vị có thể sử dụng bởi vì tỉ lệ T:P từng người không cho thấy phân bốchuẩn.Sự chọn lựasơ đồ tỉ lệ T:P cho những thuốc hạ áp được mô tả ở bảng 1. Tỉ lệ T:P cao với giá trị gần bằng 1 là một chỉ điểm của tác dụng kéo dài và điều trị tối ưu suốt 24 giờ thậm chí dài hơn. Tuy nhiên, mặc dù tỉ lệ T:P có vài ứng dụng trong so sánh hiệu quả của thuốc trung bình 24giờ hoặc kết hợp trong nhóm bệnh nhân, đó là thông số thay đổi huyết áp khá sơ sài để đánh giá sự biến thiên huyết áp ở những bệnh nhân được điều trị và không thể được áp dụng trên từng bệnh nhân riêng biệt vì sự hạn chế của nó trong tính lặp lại và tính ổn định đối với những ảnh hưởng của hành vi trong một thời gian điều trị hẹp khi được tính toán. Do sự hạn chế này mà có thể dẫn giá trị ở cực tính trên từng bệnh nhân, khi hiệu quả đỉnh hay đáy tiến dần đến 0.

Chỉ số êm dịu cho biết trị số ổn định và biên độ giảm huyết áp trong khi điều trị suốt 24 giờ. Để tính chỉ số êm dịu, trung bình biến thiên huyết áp mỗi 24 giờ tính từ đường chuẩn(►H0-24) chia cho độ lệch chuẩn tức là: ∆H0-24/s.d. ∆H (hình 1). 53 Chỉ số êm dịu cao với giá trị lớn hơn 1 là điều mong muốn đạt nhất, cho thấy hạ áp nhiều nhưng ổn định. Chỉ số êm dịu cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa của sắc tộc, giới, tình trạng hút thuốc, tuổi, và đường chuẩn của huyết áp trung bình 24 giờ59. Chỉ số êm dịu cho huyết áp tâm thu và tâm trương lưu động thấp hơn ở nam giới, bệnh nhân da đen, người hút thuốc và những người già hoặc có đường chuẩn huyết áp thấp. Cho cả 2 phương pháp đơn trị liệu và điều trị phối hợp, chỉ số êm dịu cao hơn với đường chuẩn huyết áp trung bình 24 giờ tăng(cả 2 đều có P<0,0001), và thấp hơn trong trường hợp đường chuẩn biến thiên huyết áp lưu động 24 giờ cao hơn(cả 2 đều P<0.0001).59 Chỉ số êm dịu cũng là chỉ số gián tiếp của sự giảm biến thiên huyết áp trong khi đang điều trị.Giá trị của nó tỉ lệ nghịch với biến thiên huyết áp dưới điều trị, điều này được đánh giá bằng độ lệch chuẩn trung bình huyết áp 24 giờ.

Chỉ số êm dịu cũng cho thấy là yếu tố tiên đoán độc lập của sự giảm tổn thương cơ quan đích khi đang điều trị. Thực vậy, chỉ số êm dịu có giá trị tiên đoán cao hơn các thông số huyết áp từ khác. Ví dụ như 2 nghiên cứu cho thấy liên quan giữa giảm chỉ số khối thất trái và chỉ số êm dịu khi được điều trị, nhưng không liên quan với sự thay đổi huyết áp khi đo tại phòng khám với giá trị trung bình huyết áp 24 giờ khi đo huyết áp lưu động hoặc với tỉ lệ T:P53,60. Như vậy, sư tương quan được nhận ra giữa thay đổi độ dày thành động mạch cảnh khi đang điều trị và hiệu quả điều trị trên chỉ số êm dịu, nhưng lại không tương quan với sự thay đổi tỉ lệ T:P hoặc sự giảm tuyệt đối huyết áp 24 giờ.

Hiệu quả điều trị tăng huyết áp trên chỉ số êm dịu

các thuốc hạ áp hiện có thay đổi nhiều về thời gian tác dụng, như là một kết quả của sự khác nhau về dược động học và dược lực học. Để chứng minh thuốc tác dụng kéo dài như thế nào có thể tác động lên sự biến thiên huyết áp trong 24 giờ, chúng tôi đã xem xét dữ liệu số đo huyết áp lưu động 24 giờ từ thử nghiệm lâm sàng của ức chế thụ thể Angiotensin 2, telmisartan và ức chế canxi, amlodipine. Cả 2 thuốc này đều có dược động học và dược lực học đặc biệt làm cho chúng thích hợp để duy trì hạ áp suốt 24 giờ trong thời gian điều trị. Telmisartan có thời gian bán hủy trong huyết tương và bán thời gian tách gắn kết thụ thể dài hơn các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác .62-64 Thời gian bán thải của telmisartan là 24 giờ so sánh với 13 giờ của olmesartan,65 11-15 giờ của irbesartan 62 và 6 giờ của valsartan66. Về căn bản các đặc tính này, không có gì ngạc nhiên khi telmisartan làm giảm huyết áp ổn định suốt 24giờ. Telmisartan 80mg làm giảm huyết áp nhiều có ý nghĩa so với valsartan 160mg, đặc biệt là trong 6 giờ cuối của khoảng liều 24 giờ khi tần suất của những biến chứng liên quan đến huyết áp cao nhất. 7,67. Một nghiên cứu lâm sàng lớn trên hơn 25000 bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy telmisartan đơn trị hay kết hợp với một loại lợi tiểu Thiazide làm giảm EMBPS và giảm biến thiên huyết áp tại nhà trong ngày. Telmisartan làm giảm EMBPS nhiều hơn ức chế men chuyển, ramipril(hình 2)69.

Các thuốc ức chế canxi hiện có, amlodipine là thuốc có thời gian bán thải dài nhất ,35-50 giờ, so với 19 giờ của lacidipine, 15-20 giờ của felodipine và 2-7 giờ của verapamil, diltiazem và nifedipine. 71,72 Amlodipine cũng giống như telmisartan có khả năng tách khỏi thụ thể chậm. 73 Amlodipine giảm huyết áp dần dần và kéo dài do dãn mạch kéo dài, ít gây phản xạ nhịp nhanh và hầu như không ảnh hưởng đến co bóp cơ tim.72 Cả telmisartan và amlodipine đều cải thiện chỉ số êm dịu trong đơn trị liệu. Một phân tích gộp trên 5188 bệnh nhân trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm chứng sử dụng chỉ số êm dịu để đánh giá và so sánh hiệu quả hạ áp 24 giờ của telmisartan, losartan, valsartan, ramipril, amlodipine hoặc kết hợp của ức chế thụ thể angiotensin II với hydrochlorothiazide. Phân tích này cho thấy telmisartan 80mg và amlodipine 5mg có cùng chỉ số êm dịu, chỉ số êm dịu cao hơn các ức chế thụ thể angiotensin II khác và ramipril (hình 3).59 Trong các thuốc  ức chế canxi, chỉ số êm dịu 24 giờ của amlodipine 5mg ,trong phân tích gộp,  cao hơn so với manidipine và lercanidipine trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình,74 nifedipine dạng phóng thích chậm ở ruộtở những bệnh nhân tăng huyết áp nặng75, felodipine trên bệnh nhân lớn tuổi 76 và thấp hơn với diltiazem 180mg trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng77.

Một phân tích hồi cứu của 2 thử nghiệm ngẫu nhiên, ASCOT-BPLA(Anglo ScandinavianCardiac Outcomes Trials Blood Pressure Lowering Arm) và Hội đồng nghiên cứu Y khoa, cho thấy sự thay đổi huyết áp giữacác lần khám cả dài hạn và ngắn hạn thì thấp hơn trên bệnh nhân điều trị với amlodipine so với atenolol52. Nguy cơ đột quỵ và biến cố mạch vành thấp được khảo sát trên bệnh nhân đang điều trị với amlodipine, và thay đổi huyết áp thấp khi được điều trị với amlodipine có thể giải thích phần nào việc giảm nguy cơ đột quị trong nhóm này.

Để kiểm soát huyết áp ổn định và hiệu quả, nhiều bệnh nhân tăng huyết áp cần điều trị kết hợp bằng nhiều loại thuốc hạ áp khác nhau, với cơ chế tác dụng bổ sung được ưa chuộng hơn2,3  mà ngày nay đã được chấp nhận rộng rãi.

Sự kết hợp của thuốc ức chế hệ renin-angiotensin với ức chế kênh canxi thường được sử dụng trên lâm sàng vì cơ chế tác dụng bổ sung của nó làm hạ huyết áp tốt và ít bị phù mạch ngoại biên hơn là chỉ dùng ức chế canxi78.

Ở dạng kết hợp, telmisartan và amlodipine tăng hạ áp khi đánh giá bằng cả đo tại phòng khám và huyết áp lưu động 24 giờ.Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm chứng, thiết kế 4×4 , 1461 bệnh nhân dùng telmisartan(20,40 hoặc 80mg), kết hợp với amlodipine(2,5, 5 hay 10mg).78,79 Trong một phân tích hồi cứu của nghiên cứu này, chỉ số êm dịu được tính trên 440 bệnh nhân đang điều trị (amlodipine 5 hoặc 10mg, telmisartan 40mg hoặc 80mg). Bệnh nhân trong phân tích này hầu hết <65 tuổi(86,6%, tuổi trung bình là 53) và huyết áp trung bình lưu động 24 giờ lúc mới vào nghiên cứu là 143,1/87,4 mmHg. Phân tích này cho thấy thời gian đầu sự phụ thuộc liều của chỉ số êm dịu và biên độ hiệu quả có thể mong đợi từ việc điều trị với kết hợp của 2 thuốc có tác dụng kéo dài(hình 4).80 Cải thiện chỉ số êm dịu có ý nghĩa với tất cả các phối hợp(ngoại trừ liều thấp nhất T40/A5) hơn là với đơn trị liệu, chỉ số êm dịu của kết hợp liều cao nhất(telmisartan 80/amlodipine 10mg) bằng khoảng 2 lần chỉ số êm dịu của đơn trịamlopidine. Điều này đúng với kết quả quan sát được trong nghiên cứu này trên giá trị trung bình huyết áp lưu động(giảm trung bình huyết áp tâm thu/tâm trương so với mức huyết áp mới vào nghiên cứu trong huyết áp lưu động 24 giờ đối với telmisartan 80mg /amlodipine 10mglà -22,4/-14/6 mmHg, so sánh với -11,9/-6,9 mmHg đối với amlodipine 10mg  và 11,9/-6,9 với telmisartan 80mg đơn trị (P<0,0001 cho mỗi so sánh)).

Kết luận

cả sự giảm mức độ huyết áp và kiểm soát biến thiên huyết áp đều quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch và xơ vữa mạch máu. Huyết áp lưu động giúp đo huyết áp suốt 24 giờ trong lúc bệnh nhân đang sinh hoạt bình thường và vì vậy nó được khuyến cáo sử dụng cho nhiều bệnh nhân hỗ trợ cho phương pháp đo huyết áp tại nhà.

Chỉ số êm dịu là một chỉ số hữu ích giúp đánh giá sự giảm huyết áp trung bình với mức độ giảm đồng thời của biến thiên huyết áp, cung cấp sự đánh giá đầy đủ về hiệu quả điều trị huyết áp suốt 24 giờ, với các thuốc hạ áp có hiệu quả hạ áp nhiều và ổn định thông qua chỉ số êm dịu 24 giờ cao nhất.

Chỉ số êm dịu có thể được dùng để so sánh biểu đồ hạ áp 24 giờ của những thuốc khác nhau và sự kết hợp thuốc.Sự kết hợp của telmisartan với amlodipine có đặc điểm dược động học thích hợp để hạ áp ổn định suốt 24 giờ, được chứng minh không những hạ áp trung bình nhiều hơn so với từng đơn trị liệu mà còn cho chỉ số êm dịu cao hơn có ý nghĩa khi so sánh với từng đơn trị liệu. Những phát hiện này ủng hộ cho những hướng dẫn điều trị về việc sử dụng điều trị phối hợp cho hầu hết những bệnh nhân có mức huyết áp trên mức mục tiêu và hơn nữa, sự kết hợp này nên thực hiện đối với những thuốc có tác dụng kéo dài vì nó giúp duy trì  được sự ổn định huyết áp và  giúp huyết áp êm dịu trong suốt 24giờ. Sự kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 giờ có ý nghĩa lâm sàng quan trọng. Duy trì sự êm dịu huyết áp với liều 24giờ có thể góp phần cải thiện kết cục tim mạch, và việc giảm biến thiên huyết áp có thể làm giảm tổn thương cơ quan đích và giảm nguy cơ tim mạch.

Việc áp dụng đo huyết áp lưu động 24giờ và tại nhà được khuyến cáo mạnh mẽ trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp trên lâm sàng. Phương pháp đo huyết áp tại nhà dễ áp dụng hơn, giúp bác sĩ và bệnh nhân duy trì kiểm soát huyết áp tốt hơn và theo dõi điều trị lâu dài giúp giảm số lần tái khám. Nhưng phương pháp đo huyết áp tại nhà thì không thể đo huyết áp ban đêm được, là một yếu tố tiên lượng độc lập của nguy cơ tim mạch, mặc dù việc sử dụng huyết áp lưu động 24 giờ tăng trong những năm gần đây nhưng vẫn cần thêm nhiều thông tin và hướng dẫn cho kỹ thuật đo huyết áp lưu động 24 giờ trong thực hành lâm sàng. Chương trình ARTEMIS sẽ giúp thúc đẩy việc đo huyết áp lưu động 24 giờ trong thực hành để giúp cải thiện điều trị và giảm nguy cơ tim mạch.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: Clinical managementof primary hypertension in adults. NICE clinical guidance webpages. Lastupdated August 2011. http://guidance nice org uk/CG127.
2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW,Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr., Roccella EJ. Seventh report of the Joint NationalCommittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure. Hypertension 2003; 42: 1206–1252.
3. Mancia G, De BG, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G,Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A,Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De CR, Dean V,
Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K,Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W,Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Viigimaa M, Adamopoulos S,Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Bertomeu V, Clement D, Erdine S, Farsang C, Gaita D,Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, Nilsson PM, OBrien E, Ponikowski P, Redon J,Ruschitzka F, Tamargo J, van ZP, Waeber B, Williams B. 2007 Guidelines for themanagement of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial
Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the EuropeanSociety of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
4. Parati G, Faini A, Valentini M. Blood pressure variability: its measurement andsignificance in hypertension. Curr Hypertens Rep 2006; 8: 199–204.
5. Hansen TW, Thijs L, Li Y, Boggia J, Kikuya M, Bjorklund-Bodegard K, Richart T,Ohkubo T, Jeppesen J, Torp-Pedersen C, Dolan E, Kuznetsova T, Stolarz-Skrzypek K,Tikhonoff V, Malyutina S, Casiglia E, Nikitin Y, Lind L, Sandoya E, Kawecka-Jaszcz K,Imai Y, Wang J, Ibsen H, OBrien E, Staessen JA. Prognostic value of reading-to-readingblood pressure variability over 24h in 8938 subjects from 11 populations.Hypertension 2010; 55: 1049–1057.
6. Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR, Portaluppi F, Fabbian F, Smolensky MH.Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertensiontreatment with ACE inhibitor and ARB medications. Am J Hypertens 2011; 24:383–391.
7. Lacourciere Y, Krzesinski JM, White WB, Davidai G, Schumacher H. Sustainedantihypertensive activity of telmisartan compared with valsartan. Blood Press Monit2004; 9: 203–210.
8. Millar-Craig MW, Bishop CN, Raftery EB. Circadian variation of blood-pressure.Lancet1978; 1: 795–797.
9. Mancia G, Bombelli M, Seravalle G, Grassi G. Diagnosis and management of patientswith white-coat and masked hypertension. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 686–693.
10. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y, Kario K, Lurbe E,Manolis A, Mengden T, OBrien E, Ohkubo T, Padfield P, Palatini P, Pickering T,Redon J, Revera M, Ruilope LM, Shennan A, Staessen JA, Tisler A, Waeber B,Zanchetti A, Mancia G. European Society of Hypertension guidelines for blood pressuremonitoring at home: a summary report of the Second International ConsensusConference on Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens 2008; 26: 1505–1526.
11. Kim SK, Bae JH, Nah DY, Lee DW, Hwang TY, Lee KS. Frequency and related factorsof masked hypertension at a worksite in Korea. J Prev Med Public Health 2011; 44:131–139.
12. Sega R, Trocino G, Lanzarotti A, Carugo S, Cesana G, Schiavina R, Valagussa F,Bombelli M, Giannattasio C, Zanchetti A, Mancia G. Alterations of cardiac structure inpatients with isolated office, ambulatory, or home hypertension: Data from the generalpopulation (Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni [PAMELA] Study).Circulation 2001; 104: 1385–1392.
13. Ohkubo T, Kikuya M, Metoki H, Asayama K, Obara T, Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H,Satoh H, Imai Y. Prognosis of masked hypertension and white-coat hypertensiondetected by 24-h ambulatory blood pressure monitoring 10-year follow-up from theOhasama study. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 508–515.
14. Goldsmith D, Cork A. Blood pressure variability measurements. Nephrol Dial Transplant2000; 15: 131–132.
15. Mancia G, Grassi G. Mechanisms and clinical implications of blood pressure variability.J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: S15–S19.
16. Modesti PA, Morabito M, Bertolozzi I, Massetti L, Panci G, Lumachi C, Giglio A, Bilo G,Caldara G, Lonati L, Orlandini S, Maracchi G, Mancia G, Gensini GF, Parati G. Weatherrelatedchanges in 24-hour blood pressure profile: effects of age and implications forhypertension management. Hypertension 2006; 47: 155–161.
17. Cuffe RL, Howard SC, Algra A, Warlow CP, Rothwell PM. Medium-term variability ofblood pressure and potential underdiagnosis of hypertension in patients with previoustransient ischemic attack or minor stroke. stroke 2006; 37: 2776–2783.
18. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, OBrien ET, Clement D, de Leeuw PW, Mancia G,Nachev C, Palatini P, Parati G, Tuomilehto J, Webster J. Predicting cardiovascular riskusing conventional vs. ambulatory blood pressure in older patients with systolichypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA 1999; 282:
539–546.
19. Parati G, Valentini M. Prognostic relevance of blood pressure variability. Hypertension2006; 47: 137–138.
20. Pickering TG, White WB. When and how to use self (home) and ambulatory bloodpressure monitoring. J Am Soc Hypertens 2008; 2: 119–124.
21. Mancia G, Bertinieri G, Grassi G, Parati G, Pomidossi G, Ferrari A, Gregorini L,Zanchetti A. Effects of blood-pressure measurement by the doctor on patients bloodpressure and heart rate. Lancet 1983; 2: 695–698.
22. Mancia G, Parati G. Office compared with ambulatory blood pressure in assessingresponse to antihypertensive treatment: a meta-analysis. J Hypertens 2004; 22:435–445.
23. Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Benemio G, De CR, Fogari R, Pessina A,Porcellati C, Rappelli A, Salvetti A, Trimarco B. Ambulatory blood pressure is superiorto clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricularhypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressureand Lisinopril Evaluation. Circulation 1997; 95: 1464–1470.
24. White WB. Ambulatory blood pressure as a predictor of target organ disease andoutcome in the hypertensive patient.Blood Press Monit 1999; 4: 181–184.
25. McGrath BP. Ambulatory blood pressure monitoring. Med J Aust 2002; 176:588–592.
26. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW, Duprez DA, Fagard RH,Gheeraert PJ, Missault LH, Braun JJ, Six RO, Van Der Niepen P, OBrien E. Prognosticvalue of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension.N Engl J Med 2003; 348: 2407–2415.
27. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S, Den HE, McCormack P,Staessen JA, OBrien E. Superiority of ambulatory over clinic blood pressuremeasurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005;46: 156–161.
28. Burr ML, Dolan E, OBrien EW, OBrien ET, McCormack P. The value of ambulatoryblood pressure in older adults: the Dublin outcome study. Age Ageing 2008; 37:201–206.
29. ARTEMIS Project Website.www artemisnet org 2012.
30. Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Prognostic value of 24-hour bloodpressure variability. J Hypertens 1993; 11: 1133–1137.
31. Johansson JK, Niiranen TJ, Puukka PJ, Jula AM. Prognostic value of the variability inhome-measured blood pressure and heart rate: the Finn-Home Study. Hypertension2012; 59: 212–218.
32. Sander D, Kukla C, Klingelhofer J, Winbeck K, Conrad B. Relationship betweencircadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a3-year follow-up study. Circulation 2000; 102: 1536–1541.
33. Gosse P. A review of telmisartan in the treatment of hypertension: blood pressurecontrol in the early morning hours. Vasc Health Risk Manag 2006; 2: 195–201.
34. Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, Ramundo E, Gentile G, Ambrosio G,Reboldi G. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension:prognostic implications. Hypertension 2012; 60: 34–42.
35. Iqbal P, Stevenson L. Cardiovascular outcomes in patients with normal and abnormal24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Int J Hypertens 2010; 2011: 786912.
36. Kario K, Shimada K, Pickering TG. Clinical implication of morning blood pressuresurge in hypertension.J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42 (Suppl 1), S87–S91.
37. Redon J, Roca-Cusachs A, Mora-Macia J. Uncontrolled early morning blood pressure inmedicated patients: the ACAMPA study. Analysis of the Control of Blood Pressure usingAmbulatory Blood Pressure Monitoring. Blood Press Monit 2002; 7: 111–116.
38. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, Hoshide S, Hoshide Y, Morinari M, Murata M, KurodaT, Schwartz JE, Shimada K. Morning surge in blood pressure as a predictor of silentand clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study.Circulation 2003; 107: 1401–1406.
39. Redon J, Bilo G, Parati GSURGE Steering Committee. Home blood pressure control islow during the critical morning hours in patients with hypertension: the SURGEobservational study. Fam Pract 2011; 29: 421–426.
40. Williams B, Lacourciere Y, Schumacher H, Gosse P, Neutel JM. Antihypertensiveefficacy of telmisartan vs. ramipril over the 24-h dosing period, including the criticalearly morning hours: a pooled analysis of the PRISMA I and II randomized trials. J HumHypertens 2009; 23: 610–619.
41. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmori K, Michimata M, Matsubara M,Hashimoto J, Hoshi H, Araki T, Tsuji I, Satoh H, Hisamichi S, Imai Y. Prognosticsignificance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and withouthigh 24-h blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens 2002; 20: 2183–2189.
42. Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara T, Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H,Satoh H, Imai Y. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surgeand a nocturnal blood pressure decline: the Ohasama study. Hypertension 2006;47: 149–154.
43. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of thenighttime blood pressure. Hypertension 2011; 57: 3–10.
44. Perk G, Mekler J, Ben ID, Bursztyn M. Non-dipping in diabetic patients: insights from the siesta. J Hum Hypertens 2002; 16: 435–438.
45. Wolf J, Hering D, Narkiewicz K. Non-dipping pattern of hypertension and obstructivesleep apnea syndrome. Hypertens Res 2010; 33: 867–871.
46. Parati G, Lombardi C, Hedner J, Bonsignore MR, Grote L, Tkacova R, Levy P, Riha R,Bassetti C, Narkiewicz K, Mancia G, McNicholas WT. Position paper on the managementof patients with obstructive sleep apnea and hypertension: Joint recommendationsby the European Society of Hypertension, by the European Respiratory
Society and by the members of European COST (COoperation in Scientific andTechnological research) ACTION B26 on Obstructive Sleep Apnea. J Hypertens2012; 30: 633–646.
47. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Nocturnal fall ofblood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients.Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996; 27:130–135.
48. Mancia G, Omboni S, Parati G, Santucciu C, Trazzi S, Ulian L. Clinical value ofambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens 1993; 6: 9S–13S.
49. Sommerfield AJ, Robinson L, Padfield PL, Strachan M. Clinical variables associatedwith non-dipping of nocturnal blood pressure in type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis2008; 8: 236–240.
50. Kario K, Shimada K. Risers and extreme-dippers of nocturnal blood pressurein hypertension: antihypertensive strategy for nocturnal blood pressure. Clin ExpHypertens 2004; 26: 177–189.
51. Mancia G, Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage.Hypertension 2000; 36: 894–900.
52. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, OBrien E, Dobson JE, Dahlof B, Poulter NR,Sever PS. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individualvariability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol 2010; 9: 469–480.
53. Parati G, Omboni S, Rizzoni D, Agabiti-Rosei E, Mancia G. The smoothness index: anew, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of theblood pressure reduction with treatment for hypertension. J Hypertens 1998; 16:1685–1691.
54. Parati G. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension.J Hypertens Suppl 2005; 23: S19–S25.
55. Rizzoni D, Muiesan ML, Salvetti M, Castellano M, Bettoni G, Monteduro C,Corbellini C, Porteri E, Guelfi D, Rosei EA. The smoothness index, but not thetrough-to-peak ratio predicts changes in carotid artery wall thickness during antihypertensivetreatment. J Hypertens 2001; 19: 703–711.
56. Omboni S, Parati G, Zanchetti A, Mancia G. Calculation of trough:peak ratio ofantihypertensive treatment from ambulatory blood pressure: methodological aspects.J Hypertens 1995; 13: 1105–1112.
57. Staessen JA, Bieniaszewski L, Buntinx F, Celis H, OBrien ET, van HR, Fagard R. Thetrough-to-peak ratio as an instrument to evaluate antihypertensive drugs.The APTHInvestigators.Ambulatory Blood Pressure and Treatment of Hypertension Trial.Hypertension 1995; 26: 942–949.
58. Rakugi H, Enya K, Sugiura K, Ikeda Y. Comparison of the efficacy and safety ofazilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-IIessential hypertension: a randomized, double-blind clinical study. Hypertens Res2012; 35: 552–558.
59. Parati G, Schumacher H, Bilo G, Mancia G. Evaluating 24-h antihypertensive efficacyby the smoothness index: a meta-analysis of an ambulatory blood pressure monitoringdatabase. J Hypertens 2010; 28: 2177–2183.
60. Campo C, Saavedra J, Segura J, Roldan C, Ruilope LM, Parati G. Correlations ofsmoothness index and trough-to-peak ratio with left ventricular mass index changesinduced by lercanidipine in hypertensive patients. A pilot trial. Minerva Med 2005; 96:365–371.
61. Destro M, Scabrosetti R, Vanasia A, Mugellini A. Comparative efficacy of valsartan andolmesartan in mild-to-moderate hypertension: results of 24-hour ambulatory bloodpressure monitoring. Adv Ther 2005; 22: 32–43.
62. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355:637–645.
63. Brunner HR. The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a conciseoverview. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2), S13–S16.
64. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, Yamagishi S. Telmisartan has the strongest bindingaffinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25: 41–46.
65. Merck Canada Inc. Olmesartan medoxomil Product Monograph 2012.
66. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Valsartan (Exforge) Summary of Product Characteristics2011.
67. Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, VanderMaelen CP, Dubiel RF. A prospective,randomized, open-label trial comparing telmisartan 80mg with valsartan 80mg inpatients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressuremonitoring. Can J Cardiol 2000; 16: 1123–1132.
68. Redon J, Bilo G, Parati G. The effects of telmisartan alone or in combinationwith hydrochlorothiazide on morning home blood pressure control: the SURGE 2 practice-based study. Blood Press (e-pub ahead of print 20 August 2013;doi:10.3109/08037051.2013.789643).
69. Gosse P, Neutel JM, Schumacher H, Lacourciere Y, Williams B, Davidai G. The effect oftelmisartan and ramipril on early morning blood pressure surge: a pooled analysis oftwo randomized clinical trials. Blood Press Monit 2007; 12: 141–147.
70. Actavis UK Ltd. Amlodipine 5mg Summary of Product Characteristics 2012.
71. Wing L. Calcium channel antagonists. Aust Prescr 1997; 20: 5–8.
7.2 Scholz H. Pharmacological aspects of calcium channel blockers. Cardiovasc DrugsTher 1997; 10 (Suppl 3), 869–872.
73. Yamada S, Sugimoto N, Uchida S, Deguchi Y, Kimura R. Pharmacokinetics ofamlodipine and its occupancy of calcium antagonist receptors. J Cardiovasc Pharmacol1994; 23: 466–472.
74. Casiglia E, Mazza A, Tikhonoff Vr, Basso G, Martini B, Scarpa R, Pessina A.Therapeutic profile of manidipine and lercanidipine in hypertensive patients. AdvTherapy 2004; 21: 357–369.
75. Taddei S, Omboni S, Ghiadoni L, Caiazza A, Fogari R, Innocenti P, Porcellati C,Giovannetti R, Corradi L, Mancia G, Salvetti A. Combination of lisinopril and nifedipineGITS increases blood pressure control compared with single drugs in essentialhypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: 579–585.
76. Antonicelli R, Omboni S, Giovanni DC, Ansuini R, Mori A, Gesuita R, Parati G,Paciaroni E. Smooth blood pressure control obtained with extended-release felodipinein elderly patients with hypertension: evaluation by 24-hour ambulatory blood pressuremonitoring. Drugs Aging 2002; 19: 541–551.
77. Reis RP, Basto MA, Martins LP, Cotta C, Palma MJ, Calaca J. P-47: Diltiazem 180mgslow release capsules: evaluation of homogeneity of the antihypertensive effect withthe smoothness index. Am J Hypertens 2002; 15: 50A.
78. Littlejohn TW III, Majul CR, Olvera R, Seeber M, Kobe M, Guthrie R, Oigman W.Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J ClinHypertens (Greenwich) 2009; 11: 207–213.
79. Littlejohn TW III, Majul CR, Olvera R, Seeber M, Kobe M, Guthrie R, Oigman W.Telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: resultsfrom a subgroup analysis of a randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4_4factorial study. Postgrad Med 2009; 121: 5–14.
80. Parati G. Telmisartan Plus Amlodipine Combination Significantly Improves 24-h Blood Pressure Smoothness Index Compared with Monotherapies. The 4th International Conference on Fixed Combination in the Treatment of Hypertension, Dyslipidemia and Diabetes Mellitus 2011.
81. Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd. Azilsartan medoximil (Edarbi) Summary of Product Characteristics 2012.
82. Neutel JM. Ambulatory blood pressure monitoring to assess the comparative efficacy and duration of action of a novel new angiotensin II receptor blocker–telmisartan. Blood Press Suppl 2001; 1: 27–32.
83. Takeda UK Ltd. Candesartan Summary of Product Characteristics 2011.
84. Malacco E, Piazza S, Meroni R, Milanesi A. Comparison of valsartan and irbesartan in the treatment of mild to moderate hypertension: a randomized, open-label, crossover study. Curr Ther Res 2000; 61: 789–797.
85. Gorbunov VM, Savina LV, Metelitsa VI, Deev AD. [Effects of the long-term treatment with losartan and captopril and of the abrupt cessation on circadian blood pressure profile]. Eksp Klin Farmakol 2001; 64: 45–50.
86. Hernandez RH, Armas-Hernandez MJ, Chourio JA, Armas-Padilla MC, Lopez L, Alvarez M, Pacheco B. Comparative effects of amlodipine and nifedipine GITS during treatment and after missing two doses. Blood Press Monit 2001; 6: 47–57.
87. Zannad F, Matzinger A, Larche J. Trough/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am J Hypertens 1996; 9: 633–643.
88. Teva UK Ltd. Diltiazem SR Summary of Product Characteristics 2011.
89. Siddiqui MA, Plosker GL. Fixed-dose combination enalapril/nitrendipine: a review of its use in mild-to-moderate hypertension. Drugs 2004; 64: 1135–1148.
90. Stergiou GS, Efstathiou SP, Skeva II, Baibas NM, Roussias LG, Mountokalakis TD. Comparison of the smoothness index, the trough: peak ratio and the morning: evening ratio in assessing the features of the antihypertensive drug effect. J Hypertens 2003; 21: 913–920.
91. Actavis UK Ltd. Lisinopril Summary of Product Characteristics 2012.
92. Actavis UK Ltd. Ramipril Summary of Product Characteristics 2012.
93. Accord Healthcare Ltd. Captopril Summary of Product Characteristics 2012.
94. OBrien E, Parati G, Stergiou G, Asmar R, Beilin L, Bilo G, Clement D, de la Sierra A, de Leeuw P, Dolan E, Fagard R, Graves J, Head GA, Imai Y, Kario K, Lurbe E, Mallion JM, Mancia G, Mengden T, Myers M, Ogedegbe G, Ohkubo T, Omboni S, Palatini P, Redon J, Ruilope LM, Shennan A, Staessen JA, van Montfrans G, Verdecchia P, Waeber B, Wang J, Zanchetti A, Zhang Y, on behalf of the European Society of HypertensionWorking Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of HypertensionPosition Paper on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. J Hypertens 2013; 31:1731–1768.