Vị trí của các thuốc chống đông uống mới trong các hướng dẫn thực hành 2014

Các thuốc chống đông uống mới hiện đang lưu hành gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin dabigatran và 3 thuốc ức chế trực tiếp Xa là rivaroxaban, apixaban và edoxaban.

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Từ hơn 6 năm qua, các thuốc này đã được nghiên cứu dùng trong các chỉ định sau: (1) phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối, (2) điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi cấp và phòng ngừa tái phát, và (3) phòng ngừa đột quị trong rung nhĩ không do bệnh van tim. Các thử nghiệm lâm sàng đã thực hiện cho thấy các thuốc này có hiệu quả không thua kém và an toàn hơn điều trị qui ước (heparin tiêm và/hoặc warfarin uống). Với một ưu điểm nổi bật nữa là không cần theo dõi xét nghiệm đông máu, các thuốc này ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong thực hành lâm sàng. Điều này được thể hiện trong các hướng dẫn thực hành được các hội chuyên khoa Hoa Kỳ và Châu Âu công bố trong năm 2014.

1- Hướng dẫn của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association), Trường Môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology) và Hội Nhịp tim Hoa Kỳ (Heart Rhythm Society) về xử trí bệnh nhân rung nhĩ.¹

  Trong phần nói về phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ, thuốc chống đông uống mới được đề cập rất chi tiết. Chỉ định dùng các thuốc chống đông uống mới được nêu trên bảng 1. Trong bệnh thận mạn mức độ trung bình (CrCl 30-50 ml/min), liều dabigatran được khuyến cáo là 150 mg x 2 hoặc 75 mg x 2 (ở Hoa Kỳ hàm lượng 110 mg chưa được FDA chấp thuận), liều rivaroxaban là 15 mg và liều apixaban là 5 mg x 2 hoặc 2,5 mg x 2. Trong bệnh thận mạn mức độ nặng (CrCl 15-30 ml/min), liều dabigatran được khuyến cáo là 75 mg x 2, liều rivaroxaban được khuyến cáo là 15 mg, còn apixaban không được khuyến cáo. Các thuốc chống đông uống mới không được khuyến cáo trong bệnh thận mạn giai đoạn cuối (CrCl < 15 m/min) và ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

Bảng 1: Chỉ định dùng thuốc chống đông uống mới trong rung nhĩ ¹

2- Hướng dẫn của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ và Hiệp hội Đột quị Hoa Kỳ (American Stroke Association) về phòng ngừa đột quị tái phát ở bệnh nhân đã bị đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua.²

   Hướng dẫn này đã được Viện Hàn lâm Thần kinh Hoa Kỳ (American Academy of Neurology) công nhận là tài liệu giảng dạy cho các bác sĩ chuyên khoa thần kinh. Theo hướng dẫn này, thuốc kháng vitamin K (khuyến cáo loại I), apixaban (khuyến cáo loại I) và dabigatran (khuyến cáo loại I) đều được chỉ định để phòng ngừa đột quị tái phát ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, dù là rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ thường trực. Việc chọn lựa thuốc cần được cá nhân hóa dựa trên cơ sở các yếu tố nguy cơ, chi phí, sự dung nạp, sở thích của bệnh nhân, tiềm năng tương tác thuốc và những đặc điểm lâm sàng khác bao gồm chức năng thận và tỉ lệ thời gian INR nằm trong khoảng trị liệu nếu bệnh nhân đã từng dùng thuốc kháng vitamin K. Việc dùng rivaroxaban nhằm phòng ngừa đột quị tái phát ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim là hợp lý (khuyến cáo loại IIa). Phối hợp thuốc chống đông uống (warfarin hoặc một trong các thuốc chống đông uống mới) với thuốc kháng tiểu cầu không được khuyến cáo cho mọi bệnh nhân sau đột quị dạng thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua nhưng là một tiếp cận hợp lý ở bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của bệnh mạch vành, đặc biệt là hội chứng mạch vành cấp hoặc đặt stent mạch vành (khuyến cáo loại IIb).

  Cũng theo hướng dẫn này, ở những bệnh nhân bị đột quị dạng thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua trong bối cảnh nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng tạo huyết khối trên thành thất trái hoặc bất thường vận động thành trước hoặc mỏm với phân suất tống máu thất trái dưới 40% không dung nạp thuốc kháng vitamin K (do biến cố ngoại ý ngoài chảy máu), có thể xem xét dùng heparin trọng lượng phân tử thấp, dabigatran, rivaroxaban hoặc apixaban trong 3 tháng nhằm phòng ngừa đột quị tái phát (khuyến cáo loại IIb).

3- Các hướng dẫn về tái tưới máu cơ tim của Châu Âu.

  Mới đây Hội Tim Châu Âu (European Society of Cardiology) phối hợp với Hiệp hội Phẫu thuật tim-lồng ngực Châu Âu (European Association for Cardio-Thoracic Surgery) đưa ra hướng dẫn 2014 về tái tưới  máu cơ tim (bằng can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành).³ Trước đó Hội Tim Châu Âu cũng đã phối hợp với Hiệp hội Nhịp tim Châu Âu (European Heart Rhythm Association), Hiệp hội Can thiệp tim mạch qua da Châu Âu (European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions) và Hiệp hội chăm sóc cấp cứu tim Châu Âu (European Association of Acute Cardiac Care) đưa ra một văn kiện đồng thuận về điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân rung nhĩ bị hội chứng mạch vành cấp và/hoặc phải can thiệp mạch vành hay can thiệp van tim qua da.⁴

  Hai văn kiện này nhiều điểm trùng lặp và bổ sung cho nhau. Có thể tóm tắt nội dung chính của hai văn kiện này như sau:

– Ở bệnh nhân rung nhĩ, cần đánh giá nguy cơ đột quị bằng thang điểm CHA₂DS₂-VASc và nguy cơ chảy máu bằng thang điểm HAS-BLED. Phân tầng nguy cơ là một quá trình động và cần được thực hiện một cách định kỳ đều đặn (ví dụ mỗi năm một lần) (khuyến cáo loại I). Điểm HAS-BLED giúp nhận diện và điều chỉnh những yếu tố nguy cơ chảy máu có thể đảo ngược được (ví dụ tăng huyết áp không được kiểm soát, INR dao động, dùng đồng thời aspirin hoặc thuốc kháng viêm không steroid, nghiện rượu). Phân tầng nguy cơ hội chứng mạch vành cấp cần được thực hiện theo thang điểm GRACE.

– Nếu chọn dùng thuốc kháng vitamin K, cố gắng đạt chất lượng chống đông cao với tỉ lệ thời gian INR nằm trong khoảng trị liệu hơn 70% (khuyến cáo loại I).

– Nếu phối hợp thuốc kháng vitamin K với clopidogrel và/hoặc aspirin liều thấp, điều chỉnh liều thuốc để đạt INR trong khoảng 2.0-2.5 (khuyến cáo loại IIa).

– Nếu dùng một thuốc chống đông uống mới phối hợp với clopidogrel và/hoặc aspirin liều thấp, nên chọn liều thấp nhất đã được chứng minh là có hiệu quả ngừa đột quị trong rung nhĩ (dabigatran 110 mg x 2, rivaroxaban 15 mg hoặc apixaban 2,5 mg x 2) (khuyến cáo loại IIb).

– Ở bệnh nhân rung nhĩ có bệnh tim mạch ổn định (không bị biến cố thiếu máu cục bộ cấp và không phải tái tưới máu lặp lại trong thời gian hơn 1 năm), chỉ cần đơn trị bằng một thuốc chống đông uống (thuốc kháng vitamin K hoặc thuốc chống đông uống mới) (khuyến cáo loại IIa).

– Khi chụp hoặc can thiệp mạch vành qua da, ưu tiên dùng đường động mạch quay để giảm thiểu nguy cơ chảy máu tại chỗ chích (khuyến cáo loại IIa).

– Ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thấp (HAS-BLED 0-2), ưu tiên dùng stent phủ thuốc thế hệ mới hơn là stent trần (khuyến cáo loại IIb).

– Không dùng các thuốc ức chế P2Y₁₂ mới (prasugrel và ticagrelor) như là một thành phần trong phối hợp 3 thuốc ở bệnh nhân rung nhĩ (khuyến cáo loại III).

– Sau khi đặt stent mạch vành cho bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quị từ vừa đến cao, cần dùng phối hợp 3 thuốc (một thuốc chống đông uống, clopidogrel và aspirin) trong thời gian đầu, sau đó bỏ bớt một thuốc (thường là aspirin), và khi đủ 1 năm thì đơn trị bằng thuốc chống đông uống (thuốc kháng vitamin K hoặc một thuốc chống đông uống mới). Thời gian dùng 3 thuốc ban đầu và 2 thuốc sau đó tùy thuộc điểm HAS-BLED, nguy cơ đột quị và bối cảnh lâm sàng (xem bảng 2). Thuốc ức chế bơm proton được khuyên dùng, nhất là trong thời gian bệnh nhân uống aspirin (khuyến cáo loại IIa).

  Một tình huống có thể gặp trong thực hành là bệnh nhân đang uống thuốc chống đông bị nhồi máu cơ tim cấp phải can thiệp mạch vành qua da thì đầu (primary PCI). Trong tình huống này liệu pháp kháng tiểu cầu kép (aspirin + clopidogrel khởi đầu bằng liều nạp) vẫn được dùng như thông thường, đồng thời điều trị chống đông bổ sung bằng thuốc tiêm cũng được khuyên dùng bất kể thời gian từ lúc bệnh nhân uống liều cuối thuốc chống đông (khuyến cáo loại I). Bivalirudin có thời gian tác dụng ngắn và nguy cơ chảy máu thấp nên được ưa chuộng hơn heparin không phân đoạn và heparin trọng lượng phân tử thấp, nhất là nếu trước đó bệnh nhân uống dabigatran. Enoxaparin được ưu tiên dùng nếu trước đó bệnh nhân uống thuốc ức chế Xa (rivaroxaban hoặc apixaban). Các thuốc chống đông tiêm dùng trong quá trình làm thủ thuật (bivalirudin, enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn) phải được ngưng ngay sau khi can thiệp mạch vành qua da thì đầu (khuyến cáo loại IIa).

Bảng 2: Điều trị chống huyết khối sau đặt stent mạch vành ở bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quị từ trung bình đến cao ⁴

Ghi chú: CĐU = thuốc chống đông uống (warfarin nhằm đạt INR 2.0-2.5 hoặc một thuốc chống đông uống mới dùng với liều thấp nhất đã được chứng minh là có hiệu quả ngừa đột quị); ASA = aspirin; * Thuốc chống đông uống dùng suốt đời đơn độc hoặc có thể phối hợp với một thuốc kháng tiểu cầu trong một số tình huống rất chọn lọc (stent thân chung mạch vành trái, stent chỗ chia nhánh gần, nhồi máu cơ tim tái phát).

4- Hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu về xử trí thuyên tắc phổi cấp.⁵

  Các thuốc chống đông uống mới chiếm một vị trí quan trọng trong hướng dẫn này và được khuyến cáo là giải pháp thay thế cho liệu pháp chống đông qui ước trong giai đoạn cấp ở bệnh nhân thuyên tắc phổi không có choáng hoặt tụt huyết áp. Có thể dùng một trong các thuốc sau: Rivaroxaban (15 mg x 2 trong 3 tuần, sau đó duy trì 20 mg/ngày), apixaban (10 mg x 2 trong 7 ngày, sau đó duy trì 5 mg x 2) hoặc dabigatran (150 mg x 2 hoặc 110 mg x 2 ở người ≥ 80 tuổi hoặc có dùng kèm verapamil) (dùng dabigatran sau khi đã khởi trị bằng các thuốc tiêm như heparin hay fondaparinux trong 5-7 ngày). Việc dùng tất cả các thuốc này đều được xếp là khuyến cáo loại I. Trong giai đoạn điều trị mở rộng (sau 3 tháng đầu) các thuốc chống đông uống mới cũng được chỉ định. Hướng dẫn nêu rõ: Rivaroxaban (20 mg/ngày), dabigatran (150 mg x 2 hoặc 110 mg x 2 ở người ≥ 80 tuổi hoặc có dùng kèm verapamil) hoặc apixaban (2,5 mg x 2) được xem là giải pháp thay thế cho thuốc kháng vitamin K nếu điều trị chống đông mở rộng là cần thiết (khuyến cáo loại IIa). Các thuốc chống đông uống mới chống chỉ định khi chức năng thận suy giảm nặng (CrCl < 30 ml/min).

  Nói tóm lại, trích dẫn từ các hướng dẫn thực hành nêu trên chứng tỏ các thuốc chống đông uống mới hiện chiếm một vị trí chính thức trong chỉ định phòng ngừa (cả tiên phát lẫn thứ phát) đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ và điều trị thuyên tắc phổi cấp cũng như phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát. Khi các thuốc chống đông uống mới xuất hiện trên thị trường cách đây vài năm, đối tượng sử dụng chính là các bác sĩ tim mạch, bác sĩ khoa thần kinh-đột quị và bác sĩ chấn thương chỉnh hình (dùng để phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp). Hiện nay khi chỉ định dùng các thuốc này đã được thừa nhận rộng rãi bởi y giới, các bác sĩ thuộc nhiều chuyên khoa khác (hồi sức cấp cứu, nội khoa, chăm sóc sức khỏe gia đình) và cả dược sĩ phụ trách dược lâm sàng tại các bệnh viện cũng cần được trang bị đầy đủ kiến thức về thuốc. Điều này đòi hỏi những nỗ lực cập nhật thông tin cho đội ngũ cán bộ y tế từ các hội chuyên khoa với sự cộng tác của các công ty dược phẩm có liên quan. Và có lẽ việc cải tiến chương trình giảng dạy cho phù hợp trong các trường Y-Dược cũng rất cần thiết.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      January CT, Wann S, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014;129.

2)      Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al, on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45.

3)      Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu278.

4)      Lip GYH, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working group on thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Socity (APHRS). Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu298.

5)      Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the diagnosis and manegement of acute pulmonary embolism of the European Societ of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu283.