TÓM TẮT
Cơ sở
Trong nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), phối hợp peridopril và indapamide làm giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2, nhưng không thấy lợi ích này ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực với mục tiêu trị số HbA1c thấp hơn 6.5%. Chúng tôi báo cáo kết quả của 6 năm theo dõi sau nghiên cứu này.
Người Dịch: ThS.BS Hoàng Công Đương
Phương pháp
Chúng tôi mời những người tham gia nghiên cứu còn sống, vốn trước đây được thuộc nhóm điều trị perindopril-indapamide hoặc giả dược và thuộc nhóm kiểm soát đường huyết tích cực hay chuẩn (2 nhóm so sánh việc kiểm soát đường huyết được kéo dài thêm 6 tháng nữa), để tham gia vào đánh giá theo dõi hậu nghiên cứu. Tiêu chí chính của nghiên cứu là tử vong do mọi nguyên nhân và các biến cố tim mạch chính.
Kết quả
11,140 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên có các đặc điểm ban đầu tương tự nhau, và có 8,494 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu theo dõi hậu-nghiên cứu trong thời gian trung bình 5.9 năm (so sánh huyết áp) và 5.4 năm (so sánh kiểm soát đường huyết). Ngay từ lần khám đầu tiên khi theo dõi hậu-nghiên cứu, không ghi nhận khác biệt giữa các nhóm về mức huyết áp và trị số HbA1c. Hiệu quả giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do nguyên nhân tim mạch đã được ghi nhận trong nhóm được điều trị hạ huyết áp tích cực trong nghiên cứu giảm dần nhưng vẫn có ý nghĩa vào thời điểm cuối quá trình theo dõi hậu-nghiên cứu; tương ứng tỷ số rủi ro HR=0.91 (95% khoảng tin cậy, 0.84-0.99; p=0.03) và 0.88 (95% khoảng tin cậy, 0.77 đến 0.99; p=0.04). Không thấy khác biệt về nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc do biến cố mạch máu lớn chính giữa nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn; tương ứng tỷ số rủi ro HR=1.00 (95% khoảng tin cậy, 0.92 đến 1.08) và 1.00 (95% khoảng tin cậy, 0.92 đến 1.08).
Kết luận
Lợi ích về tỷ lệ tử vong đã được ghi nhận trên bệnh nhân được phân vào nhóm điều trị giảm huyết áp giảm dần nhưng vẫn tồn tại cho đến thời điểm kết thúc theo dõi. Không có bằng chứng cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực trong suốt nghiên cứu giúp đem đến lợi ích lâu dài về tỷ lệ tử vong hoặc các biến cố mạch máu lớn.
Các nghiên cứu theo dõi hậu-nghiên cứu trên những bệnh nhân đái tháo đường trước đây đã cho thấy lợi ích lâu dài của việc kiểm soát đường huyết tích cực sớm, chứ không phải hạ huyết áp sớm, trên rất nhiều tiêu chí về dự hậu kể cả tỷ lệ tử vong và biến cố mạch máu lớn1-3. Nghiên cứu EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), phần mở rộng từ nghiên cứu DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) bao gồm bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và không có tiền sử bệnh tim mạch, tăng huyết áp, hay tăng cholesterol máu, đã chứng minh hiệu quả giảm nguy cơ biến cố mạch máu lớn cũng như lợi ích kéo dài trên biến chứng mạch máu nhỏ vượt ngoài giai đoạn kiểm soát đường huyết tích cực1. Giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu của nghiên cứu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) cũng cho thấy lợi ích về lâu dài của việc kiểm soát đường huyết tích cực trên bệnh nhân mới được chẩn đoán đái tháo đường týp 22. Bệnh nhân được phân vào nhóm điều trị tích cực so với nhóm điều trị thường quy, hiệu quả giảm nguy cơ bị các biến cố mạch máu nhỏ vẫn duy trì và các ước lượng lúc đầu không có ý nghĩa thống kê về hiệu quả của điều trị tích cực đối với tiêu chí tử vong và nhồi máu cơ tim trở nên có ý nghĩa trong giai đoạn theo dõi mở rộng2. Ngược lại, nghiên cứu UKPDS không phát hiện lợi ích lâu dài khi tăng cường kiểm soát huyết áp3.
Nghiên cứu ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) đánh giá hiệu quả của hạ huyết áp thường quy và kiểm soát đường huyết tích cực trên nhiều nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khác nhau4,5. Sử dụng viên phối hợp (liều cố định) perindopril và indapamide làm giảm nguy cơ gặp tiêu chí gộp chính biến cố chính về mạch máu lớn hoặc biến cố mạch máu nhỏ. Nghiên cứu cũng ghi nhận giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do nguyên nhân tim mạch và bệnh thận4. Kiểm soát đường huyết tích cực giúp làm giảm nguy cơ gặp tiêu chí gộp chính biến cố chính về mạch máu lớn hoặc biến cố mạch máu nhỏ, chủ yếu nhờ giảm tần suất bệnh thận mới hoặc nặng lên5. Lợi ích liên quan đến bệnh thận bao gồm giảm tần suất bệnh thận giai đoạn cuối nhưng không phải tử vong do bệnh thận6. Không ghi nhận rõ hiệu quả bảo vệ hay có hại của việc kiểm soát đường huyết tích cực xét về tử vong do mọi nguyên nhân hoặc biến cố chính về mạch máu lớn5. Chúng tôi báo cáo kết quả của việc theo dõi hậu-nghiên cứu nghiên cứu ADVANCE-ON (ADVANCE-Observational Study), được thiết kế để kiểm định giả thuyết rằng hai liệu pháp tích cực có lợi ích lâu dài.
PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU NGẪU NHIÊN
Chi tiết về việc tuyển chọn bệnh nhân và thiết kế và phương pháp nghiên cứu đã được công bố trước đây7. Nói vắn tắt, 11,140 bệnh nhân tuổi từ 55 trở lên, bị đái tháo đường týp 2 và ít nhất thêm một nguy cơ tim mạch được tuyển chọn từ năm 2001 đến 2003 từ 215 trung tâm trên 20 quốc gia. Nghiên cứu có thiết kế kiểu ô 2×2. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị viên duy nhất (liều cố định) phối hợp perindopril (4mg) và indapamide (1.25mg) hoặc giả dược chứng, sau một giai đoạn chuẩn bị nghiên cứu tích cực kéo dài 6 tuần, và đồng thời được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị kiểm soát đường huyết tích cực bằng gliclazide (phóng thích kéo dài) nhằm đạt HbA1c thấp hơn hoặc bằng 6.5%, hoặc kiểm soát đường huyết chuẩn với chế độ dùng thuốc và mục tiêu theo hướng dẫn ở địa phương. Không có tiêu chuẩn chọn bệnh hay loại trừ liên quan huyết áp, và không xác định mục tiêu huyết áp. Sử dụng điều trị đồng thời trong nghiên cứu, bao gồm thuốc hạ huyết áp và kiểm soát đường huyết khác, là quyền của bác sỹ chịu trách nhiệm điều trị. Lần khám bệnh cuối cùng trong để so sánh ngẫu nhiên hiệu quả của hạ huyết áp hoàn thành vào tháng Sáu năm 2007 sau thời gian theo dõi trung bình 4.4 năm, vào thời điểm đó bệnh nhân được quay lại với chế độ điều trị huyết áp bình thường4. Chế độ điều trị kiểm soát đường huyết ngẫu nhiên được kéo dài thêm 6 tháng nữa, để đảm bảo đủ độ mạnh nghiên cứu trong bối cảnh sự khác biệt về HbA1c giữa hai nhóm nghiên cứu nhỏ hơn dự kiến. Lần khám bệnh cuối cùng để so sánh ngẫu nhiên hiệu quả của kiểm soát đường huyết hoàn thành vào tháng Giêng năm 2008 sau thời gian theo dõi trung bình 5.0 năm5. Vào thời điểm này, tất cả bệnh nhân ngưng liệu pháp điều trị đã được phân ngẫu nhiên và quay lại với bác sỹ chăm sóc điều trị ban đầu.
GIAI ĐOẠN THEO DÕI HẬU-NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu ADVANCE-ON là nghiên cứu theo dõi hậu-nghiên cứu gồm các bệnh nhân còn sống từ nghiên cứu ADVANCE. Mô tả đề cương nghiên cứu gốc chi tiết đã được công bố trước đây, và đề cương nghiên cứu hiện tại, bao gồm kế hoạch phân tích thống kê (được hoàn thành ngay trước khi kết thúc giai đoạn theo dõi), với bản toàn văn được đăng trên NEJM.org. ADVANCE-ON là nghiên cứu do các nghiên cứu viên đề ra, được thiết kế, thực hiện, phân tích và đánh giá độc lập với nhà tài trợ, bao gồm nhà tài trợ thương mại (Servier International). Servier International được phép có ý kiến trên bản thảo cuối cùng nhưng không có quyền quyết định đăng bản thảo. Hai tác giả đầu tiên viết tất cả bản thảo. Hội đồng viết nghiên cứu (nghĩa là tất cả tác giả) và Hội đồng điều hành (xem phụ lục, có trên NEJM.org), không có ai đại diện cho nhà tài trợ, chịu trách nhiệm cuối cùng về bản thảo và quyết định đăng báo.
Hai năm sau khi kết thúc lần khám cuối cùng của nghiên cứu ADVANCE, tất cả trung tâm nghiên cứu đã được mời để tham gia vào nghiên cứu theo dõi, và 172 trong số 215 (80%) đã đồng ý. Sau khi được Hội đồng Đạo đức nghiên cứu tại mỗi trung tâm chấp thuận, tất cả bệnh nhân còn sống được mời tham gia vào giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu. Tháng Giêng năm 2010, lần khám định kỳ hàng năm hậu-nghiên cứu bắt đầu. Ở lần khám đầu tiên, những người tham gia được ký giấy cam kết viết tay và hoàn tất bảng câu hỏi điều tra chuẩn về sự xuất hiện các dự hậu nghiên cứu và những thuốc họ đang sử dụng. Một phân nhóm ngẫu nhiên 2,000 bệnh nhân, cân bằng giữa các quốc gia và các nhóm nghiên cứu ngẫu nhiên lần trước, được tuyển chọn và đánh giá về trị số HbA1c, mức đường huyết, huyết áp, cân nặng, mức creatinine máu, và tỷ số albumin/creatinine niệu trong lần khám hậu-nghiên cứu đầu tiên, để xác định xem khác biệt ghi nhận trong nghiên cứu (giai đoạn nghiên cứu trước) có tồn tại hay không. Đối với những bệnh nhân đã chết sau lần khám cuối cùng của nghiên cứu trước, nguyên nhân và lý do tử vong được ghi lại. Đối với bệnh nhân không muốn hoặc không thể tham gia nghiên cứu, đánh giá khi theo dõi được tiến hành qua điện thoại hoặc khám tại nhà, hoặc thông tin do bác sỹ chăm sóc ban đầu, hoặc nhân viên y tế hoặc người ruột thịt cung cấp. Trong mỗi lần khám định kỳ hàng năm, bệnh nhân hoàn thành bảng câu hỏi điều tra về thuốc đang sử dụng và các biến cố dự hậu nghiên cứu. Ngoài ra trong lần khám cuối cùng, diễn ra vào giữa tháng Giêng năm 2013 và ngày 28 tháng Hai năm 2014, bệnh nhân đến khám trực tiếp được mời tiến hành đánh giá mức HbA1c, mức đường huyết, cân nặng, huyết áp, mức creatinine máu, và tỷ số albumin/creatinine, bất kể có đánh giá ở lần khám đầu tiên hay không.
DỰ HẬU NGHIÊN CỨU
Hai dự hậu chính được quy định trước trong nghiên cứu hiện tại là tử vong do mọi nguyên nhân và biến cố chính về mạch máu lớn (gộp nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, hoặc tử vong do mọi nguyên nhân tim mạch, giống như trong nghiên cứu ngẫu nhiên). Dự hậu phụ được quy định trước là tử vong do mọi nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc tử vong, đột quỵ không tử vong hoặc tử vong, các biến cố lâm sàng mạch máu nhỏ chính (gộp bệnh thận giai đoạn cuối được định nghĩa là phải điều trị thay thế thận; tử vong do bệnh thận; phải điều trị quang đông võng mạc; hoặc mù do đái tháo đường), mỗi yếu tố trong dự hậu gộp này, và hạ đường huyết nghiêm trọng (định nghĩa trong đề cương nghiên cứu gốc5). Không thể lặp lại các dự hậu, “biến cố chính về mạch máu nhỏ” và “bệnh thận mới hoặc nặng lên”, như định nghĩa trong nghiên cứu gốc vì mức creatinine máu và albumin niệu được đo chỉ trong phân nhóm người tham gia trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu. Dự hậu xuất hiện trong quá trình theo dõi hậu-nghiên cứu được nhà nghiên cứu ghi nhận tại các trung tâm nghiên cứu, theo những định nghĩa và tiêu chuẩn định trước và không cần hiệu chỉnh tập trung.
PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
Tất cả thống kê được thực hiện theo phân nhóm từng nhóm-nghiên cứu ban đầu. Hiệu quả của điều trị được kiểm định bằng đường cong tích lũy tần suất sống còn và mô hình rủi ro tỷ lệ Cox. Số liệu được giấu thời điểm có tiêu chí đầu tiên xuất hiện, ngày tử vong của bệnh nhân, ngày bệnh nhân khám lần cuối (đối với người còn sống), hoặc bệnh nhân không rõ tình trạng sống còn ở thời điểm kết thúc nghiên cứu (ngày 28 tháng Hai năm 2014), ngày cuối cùng bệnh nhân được biết là còn sống. Tỷ số rủi ro được ước lượng trong giai đoạn còn nghiên cứu trước và suốt giai đoạn theo dõi theo nguyên lý số-bệnh-nhân-cần-điều-trị. Chúng tôi cũng thực hiện phân tích quan sát không ngẫu nhiên về tần suất biến cố xảy ra chỉ trong giai đoạn hậu-nghiên cứu. Các tỷ số rủi ro với 95% khoảng tin cậy được ước lượng ở cuối năm lịch trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu. Tương tác giữa hiệu quả của kiểm soát đường huyết tích cực và kiểm soát huyết áp tích cực và sự đồng nhất của các kết quả điều trị đối với mỗi nhóm nghiên cứu định trước được kiểm định bằng cách bổ sung thêm quy luật tương tác đối với mô hình Cox liên quan. Phân tích độ nhạy bao gồm dữ liệu chỉ từ những trung tâm có thể theo dõi ít nhất 85% bệnh nhân còn sống được thực hiện trong suốt quá trình theo dõi.
Phân tích được thực hiện trên phần mềm SAS, phiên bản 9.2. Mọi kiểm định thống kê đều hai đuôi, và trị số p nhỏ hơn 0.05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Đề cương nghiên cứu định trước rằng không được điều chỉnh đối với các kiểm định thống kê8. Vì điều này, kết quả nghiên cứu cần được xem xét cẩn thận.
KẾT QUẢ
THEO DÕI
Trong số 10,261 người tham gia còn sống khi nghiên cứu so sánh liệu pháp hạ huyết áp hoàn tất và 10,082 bệnh nhân còn sống khi nghiên cứu so sánh chế độ kiểm soát đường huyết hoàn tất, 8,494 bệnh nhân (tương ứng 83% và 84%) được tuyển chọn vào giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu; 5,131 trong số 7,279 bệnh nhân còn sống ở thời điểm kết thúc giai đoạn theo dõi (70%) đã hoàn tất lần khám ở năm cuối cùng của nghiên cứu theo dõi (Hình S1 và S2, phụ lục). Lần khám theo dõi hậu-nghiên cứu đầu tiên xảy ra sau lần khám cuối cùng của nghiên cứu trung bình 3.5 năm đối với nhóm so sánh liệu pháp hạ huyết áp, và 2.9 năm đối với nhóm so sánh hiệu quả kiểm soát đường huyết. Giai đoạn theo dõi trung bình trong-nghiên cứu, hậu-nghiên cứu, và tổng cộng là 4.4 năm, 5.9 năm, và 9.9 năm đối với nhóm so sánh huyết áp, và 5.0 năm, 5.4 năm, và 9.9 năm đối với nhóm so sánh kiểm soát đường huyết.
ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN
Đặc điểm trước khi phân nhóm ngẫu nhiên của toàn bộ đoàn hệ và của đoàn hệ có dữ liệu dùng cho giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu được trình bày theo phân nhóm từng nhóm-nghiên cứu gốc; các đặc điểm tương đương nhau giữa hai đoàn hệ ngoài trừ những thay đổi nhất quán với hiệu quả có lợi đối với người còn sống trong đoàn hệ theo dõi hậu-nghiên cứu (Bảng 1). Đặc điểm trước khi phân ngẫu nhiên của mỗi phân nhóm có các thông số sinh hóa ở lần khám hậu-nghiên cứu đầu tiên và cuối cùng cũng tương đương với đoàn hệ chung (Bảng S1 trong phụ lục). Ngoài ra, đặc điểm trước khi phân ngẫu nhiên của bệnh nhân hoàn thành lần khám của năm cuối cùng giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu cũng tương đương với bệnh nhân không hoàn thành (Bảng S2 trong phụ lục).
CÁC KIỂU ĐIỀU TRỊ
Sau khi kết thúc nghiên cứu so sánh liệu pháp hạ huyết áp, giữa các nhóm đã được phân sử dụng perindopril-indapamide hay giả dược, tỷ lệ sử dụng perindopril-indapamide, thuốc huyết áp khác, hay thuốc khác cân bằng nhau (Bảng S3 trong phụ lục). Việc sử dụng thuốc hạ huyết áp giảm trong lần khám hậu-nghiên cứu đầu tiên, sau đó tăng lên trong lần khám hậu-nghiên cứu cuối cùng, mặc dù khoảng 20% bệnh nhân vẫn không điều trị thuốc nào.
Sau khi kết thúc nghiên cứu so sánh kiểm soát đường huyết, giữa các nhóm đã được phân nhóm điều trị tích cực hay điều trị chuẩn tỷ lệ sử dụng thuốc hạ đường huyết uống và insulin xích lại gần nhau mặc dù vẫn tồn tại khác biệt giữa hai nhóm (Bảng S4 trong phụ lục). Sử dụng insulin trong nhóm điều trị kiểm soát đường huyết chuẩn tăng nhiều hơn so với nhóm kiểm soát tích cực, trong khi sử dụng sulfonylurea bao gồm gliclazide phóng thích kéo dài giảm trong cả hai nhóm.
KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP VÀ ĐƯỜNG HUYẾT
Khác biệt trung bình giữa các nhóm về huyết áp ghi nhận trong nghiên cứu ngẫu nhiên ADVANCE (5.6/2.2mmHg, p<0.001)4 không còn thấy sau 6 tháng sau khi kết thúc giai đoạn này của nghiên cứu: huyết áp đo ở lần khám ngẫu nhiên cuối cùng trong nhóm so sánh kiểm soát đường huyết (6 tháng sau lần khám cuối của nhóm so sánh liệu pháp hạ huyết áp) là 137/74mmHg trong nhóm perindopril-indapamide và 136/74mmHg trong nhóm giả dược. Mức huyết áp vẫn duy trì trong hai nhóm nghiên cứu liệu pháp hạ huyết áp trong suốt giai đoạn hậu-nghiên cứu (Bảng S5 trong phụ lục).
Bảng 1. Đặc điểm ban đầu của người tham gia giai đoạn phân nhóm ngẫu nhiên và của phân nhóm tham gia giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm, theo quy trình phân ngẫu nhiên của thử nghiệm*
*Giá trị cộng-trừ là trung bình±độ lệch chuẩn. Đặc điểm ban đầu được ghi nhận trong lần khám đầu tiên (đăng ký) của thử nghiệm ADVANCE. Nghiên cứu theo dõi ADVANCE-ON bao gồm người tham gia dữ liệu vào thử nghiệm ADVANCE lúc kết thúc thử nghiệm (xem hình S1 và S2 trong phụ lục). Trong thử nghiệm ADVANCE, nhóm dùng thuốc hoạt tính trong đoàn hệ so sánh hạ huyết áp được điều trị bằng viên phối hợp perindopril-indapamide liều cố định. Để chuyên đổi trị số đường huyết thành mg/dL, chia cho 0.05551. Để chuyển đổi trị số LDL-cholesterol thành mg/dL, chia cho 0.02586. Để chuyển đổi trị số creatinine thành mg/dL, chia cho 88.4.
Trị số HbA1c được chuẩn hóa trong thử nghiệm ADVANCE nhưng không thực hiện khi phân tích ADVANCE-ON
Đối với tỷ số albumin/creatinine niệu, albumine niệu được đo bằng microgram, creatinine bằng miligram
Chỉ số khối cơ thể là cân nặng (kg) chia chiều cao (m) b́nh phương.
Khác biệt trung bình giữa các nhóm về mức HbA1c (0.67 điểm phần trăm, p<0.0015) ghi nhận trong nghiên cứu ngẫu nhiên ADVANCE không còn thấy trong lần khám hậu-nghiên cứu đầu tiên, diễn ra trung bình 2.9 năm sau đó (0.08 điểm phần trăm; khoảng tin cậy 95% , -0.07 đến 0.22; p=0.29), và mức này vẫn duy trì cho đến khi kết thúc theo dõi hậu-nghiên cứu (7.2% trong nhóm điều trị tích cực và 7.4% trong nhóm điều trị chuẩn) (Bảng S6 trong phụ lục).
CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁC
Trong số bệnh nhân được so sánh liệu pháp hạ huyết áp, tần suất có các yếu tố nguy cơ khác cân bằng giữa nhóm perindopril-indapamide và nhóm giả dược (Bảng S5 trong phụ lục). Trong số bệnh nhân được so sánh hiệu quả kiểm soát đường huyết, huyết áp tâm thu có khác biệt nhỏ trung bình 1.6mmHg giữa hai nhóm kiểm soát đường huyết và giảm dần và không còn ý nghĩa trong lần khám hậu-nghiên cứu đầu tiên (1.2mmHg, p=0.17) và lần khám hậu-nghiên cứu cuối cùng (0.9mmHg, p=0.14). Trong lần khám hậu-nghiên cứu cuối cùng, cân nặng, mức creatinine máu và tỷ số albumin/creatinine niệu trung bình tương đương nhay giữa nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn (Bảng 6 trong phụ lục).
DỰ HẬU CHÍNH
Trong giai đoạn can thiệp ngẫu nhiên hạ huyết áp, 879 bệnh nhân đã chết và 1,000 bệnh nhân có biến cố chính về mạch máu lớn (Bảng 2). Trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu, thêm 1,386 bệnh nhân chết và 1,166 bệnh nhân có biến cố chính về mạch máu lớn. Trong số bệnh nhân được phân nhóm điều trị perindopril-indapamide, ghi nhận lợi ích tích lũy tuy giảm dần nhưng có ý nghĩa về tần suất tử vong do mọi nguyên nhân, kéo dài đến lúc hết giai đoạn theo dõi (tỷ số rủi ro HR 0.91; khoảng tin cậy 95% 0.84 đến 0.99; p=0.03) (Bảng 2 và Hình 1A và 2A) – kết quả này phù hợp với kết quả trong-nghiên cứu cho thấy giảm 14% có ý nghĩa nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trên bệnh nhân được phân nhóm điều trị perindopril-indapamide (tỷ số rủi ro HR 0.86, 95% khoảng tin cậy 0.75 đến 0.98; p=0.03). Hiệu quả tích lũy đối với tử vong do mọi nguyên nhân không thay đổi theo phân nhóm nghiên cứu, kể cả phân nhóm điều trị kiểm soát đường huyết tích cực so với nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn (p>0.20 khi phân tích tương tác giữa mọi phân nhóm) (Hình S3 trong phụ lục). Không thấy lợi ích tích lũy đối với biến cố chính về mạch máu lớn của nhóm perindopril-indapamide, và tỷ số rủi ro HR về dự hậu gộp tương đương nhau vào cuối giai đoạn trong-nghiên cứu và cuối giai đoạn theo dõi, mặc dù không có ý nghĩa ở cả hai thời điểm (Bảng 2 và Hình 1B và 2B). Trong giai đoạn can thiệp ngẫu nhiên kiểm soát đường huyết, 1,031 bệnh nhân chết và 1,147 bệnh nhân gặp biến cố chính về mạch máu lớn (Bảng 2). Trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu, thêm 1,234 bệnh nhân chết và 1,019 bệnh nhân gặp biến cố chính về mạch máu lớn. Không ghi nhận lợi ích tích lũy về tử vong do mọi nguyên nhân hoặc biến cố chính về mạch máu lớn trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (Bảng 2 và Hình 3A và 3B và 4A và 4B) – kết quả tương đồng với kết quả của giai đoạn trong-nghiên cứu. Hiệu quả tích lũy đối với tử vong do mọi nguyên nhân không thay đổi giữa các phân nhóm nghiên cứu, kể cả phân nhóm điều trị kiểm soát huyết áp tích cực so với phân nhóm giả dược (p>0.10 khi phân tích tương tác giữa mọi phân nhóm) (Hình S4 trong phụ lục).
Bảng 2. Dự hậu chính và thứ hai trong thử nghiệm ngẫu nhiên và trong đoàn hệ hạ huyết áp và kiểm soát đường huyết*
*Trong nhóm hạ huyết áp, giai đoạn trong-thử nghiệm trung bình 4.4 năm, giai đoạn theo dõi trung bình 9.9 năm; trong nhóm kiểm soát đường huyết, giai đoạn trong-thử nghiệm trung bình 5.0 năm, giai đoạn theo dõi trung bình 9.9 năm. Tỷ số rủi ro là của nhóm điều trị thuốc (perindopril-indapamide) so với nhóm giả dược trong đoàn hệ hạ huyết áp và của nhóm điều trị kiểm soát đường huyết tích cực so với nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn trong đoàn hệ kiểm soát đường huyết.
Định nghĩa biến cố lâm sàng chính về mạch máu nhỏ dựa trên đề cương nghiên cứu của thử nghiệm ADVANCE-ON, bao gồm phải điều trị thay thế thận, tử vong do bệnh thận, và bị bệnh mắt nặng do đái tháo đường.
Đây là nguy cơ tương đối hơn là tỷ số rủi ro. Nguy cơ tương đối được ước lượng bằng mô hình log-nhị phân
DỰ HẬU PHỤ
Trong đoàn hệ hạ huyết áp, thêm 520 trường hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, 393 bị nhồi máu cơ tim, và 538 bị đột quỵ trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu (Bảng 2). Trong số bệnh nhân được phân nhóm điều trị perindopril-indapamide giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch giai đoạn trong-nghiên cứu (tỷ số rủi ro HR 0.82, 95% khoảng tin cậy 0.68 đến 0.98; p=0.03) giảm dần nhưng vẫn có ý nghĩa vào cuối giai đoạn theo dõi (tỷ số rủi ro 0.88, 95% khoảng tin cậy 0.77 đến 0.99, p=0.04) (Bảng 2 và Hình 1C và 2C). Không thấy lợi ích tích lũy đối với các dự hậu phụ, kể cả biến cố chính về mạch máu nhỏ (Bảng 2).
Trong đoàn hệ kiểm soát đường huyết, thêm 349 trường hợp gặp biến cố lâm sàng chính về mạch máu nhỏ trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu (Bảng 2). Không thấy lợi ích tích lũy đối với biến cố lâm sàng chính về mạch máu nhỏ (Bảng 2 và Hình 3D và 4D) hay bệnh mắt liên quan đái tháo đường (Bảng 2 và Hình 3F và 4F). Có lợi ích tích lũy có ý nghĩa đối với bệnh thận giai đoạn cuối (tỷ số rủi ro 0.54, 95% khoảng tin cậy 0.34 đến 0.85; p=0.007) (Bảng 2 và Hình 3E và 4E), mặc dù có ghi nhận một số biến cố. Không ghi nhận lợi ích tích lũy đối với tử vong do bệnh thận hay bất kỳ dự hậu phụ khác, kể cả tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ (Bảng 2).
Không thấy tương tác có ý nghĩa giữa hiệu quả kiểm soát đường huyết và hạ huyết áp đối với bất kỳ dự hậu chính và phụ nào (p>0.10 đối với tương tác trong mọi so sánh). Khi đánh giá hiệu quả tích lũy với dữ liệu từ những trung tâm theo dõi được ít nhất 85% bệnh nhân còn sống, kết quả cũng không khác với đoàn hệ kiểm soát huyết áp, và kiểu hiệu quả đối với đoàn hệ hạ huyết áp vẫn tương đương (Bảng S7 trong phụ lục). Tuy nhiên, hiệu quả giảm nguy cơ biến cố chính về mạch máu lớn đã ghi nhận trong nhóm perindopril-indapamide , vốn không có ý nghĩa trong toàn bộ đoàn hệ (p=0.06) (Bảng 2), chuyển thành có ý nghĩa khi chỉ xem xét những trung tâm theo dõi được ít nhất 85% bệnh nhân còn sống (p=0.03) (Bảng 7 trong phụ lục). Ngược lại, hiệu quả giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch, vốn có ý nghĩa trong toàn bộ đoàn hệ (p=0.04) trở thành không ý nghĩa khi chỉ xem xét những trung tâm theo dõi được ít nhất 85% bênh nhân còn sống (p=0.06).
Khi xem xét riêng giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu, bệnh nhân trong phân nhóm perindopril-indapamide không thấy giảm nguy cơ bất kỳ dự hậu nào so với bệnh nhân dùng giả dược và tương tự bệnh nhân trong phân nhóm điều trị kiểm soát đường huyết tích cực so với bệnh nhân điều trị kiểm soát đường huyết chuẩn (Bảng S8 trong phụ lục). Mặc dù tỷ lệ bị hạ đường huyết nghiêm trọng nói chung thấp, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực gặp biến cố này nhiều hơn có ý nghĩa trong giai đoạn trong-nghiên cứu và không có ý nghĩa vào cuối giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu, khi chỉ xem xét giai đoạn hậu-nghiên cứu (Bảng S8 trong phụ lục).
Hình 1. Tần suất biến cố tích lũy, theo phân nhóm hạ huyết áp.
Đường biểu diễn là tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có biến cố bất kỳ thời điểm nào sau khi bắt đầu điều trị ngẫu nhiên trong thử nghiệm ADVANCE, theo phân nhóm dùng thuốc hoạt tính (perindopril-indapamide) và nhóm giả dược. Tỷ số rủi ro tích lũy (nhóm thuốc hoạt tính so với nhóm giả dược) và trị số p được trình bày sau 12 năm kể từ lúc bắt đầu điều trị ngẫu nhiên đến khi kết thúc giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm của nghiên cứu ADVANCE-ON. Hình nhỏ trong hình A và C (cho thấy dự hậu của nhóm thuốc hoạt tính bị giảm có ý nghĩa) trình bày cùng dữ liệu trên trục y phóng đại.
Hình 2. Tỷ số rủi ro của biến cố, theo phân nhóm hạ huyết áp
Tỷ số rủi ro được trình bày theo biến cố xảy ra từ lúc bắt đầu điều trị ngẫu nhiên đến khi kết thúc giai đoạn so sánh liệu pháp hạ huyết áp (2007), đến khi kết thúc so sánh liệu pháp kiểm soát đường huyết (2008), và đến khi cuối mỗi năm trong giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm (từ 2010 đến 2013). Tỷ số rủi ro là của nhóm dùng thuốc hoạt tính (perindopril-indapamide) so với nhóm giả dược. Trị số p là so sánh giữa các nhóm ở lần khám cuối cùng của thử nghiệm ngẫu nhiên vào năm 2007 và lúc kết thúc giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm. Dữ liệu của năm 2013 bao gồm dữ liệu lấy trong hai tháng đầu năm 2014 khi quá trình theo dõi kết thúc. T1 chỉ lần khám cuối cùng của đoàn hệ so sánh hạ huyết áp, và T2 chỉ lần khám cuối cùng của đoàn hệ so sánh kiểm soát đường huyết. Đường thẳng đứng là 95% khoảng tin cậy.
Hình 3. Tần suất biến cố tích lũy, theo phân nhóm kiểm soát đường huyết.
Trong hình là tỷ lệ phần trăm bệnh nhân gặp biến cố bất kỳ lúc nào từ lúc bắt đầu điều trị ngẫu nhiên theo phân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực so với kiểm soát đường huyết chuẩn. Tỷ số rủi ro (nhóm kiểm soát tích cực so với nhóm kiểm soát chuẩn và trị số p được trình bày theo giai đoạn 12 năm từ lúc bắt đầu điều trị ngẫu nhiên cho đến khi kết thúc giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm. Hình nhỏ trong hình E (cho thấy dự hậu giảm có ý nghĩa trong nhóm kiểm soát tích cực) trình bày cùng dữ liệu trên trục y phóng đại.
Hình 4. Tỷ số rủi ro các biến cố, theo phân nhóm kiểm soát đường huyết.
Tỷ số rủi ro được trình bày theo số biến cố xảy ra từ lúc bắt đầu điều trị ngẫu nhiên cho đến khi kết thúc giai đoạn so sánh liệu pháp kiểm soát đường huyết (2008) và cuối mỗi năm trong giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm (từ 2010 đến 2013). Tỷ số rủi ro là của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực so với nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn; trị số nhỏ hơn 1.00 thể hiện dự hậu của nhóm kiểm soát tích cực tốt hơn. Trị số p là so sánh giữa các nhóm trong lần khám cuối của thử nghiệm ngẫu nhiên năm 2008 và cuối giai đoạn theo dõi hậu-thử nghiệm. Dữ liệu của năm 2013 bao gồm dữ liệu của hai tháng đầu năm 2014, khi giai đoạn theo dõi kết thúc. Đường thẳng đứng chỉ 95% khoảng tin cậy.
THẢO LUẬN
Theo dõi trong 10 năm đoàn hệ trong nghiên cứu hiện tại, bao gồm giai đoạn trong-nghiên cứu và hậu nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy điều trị hạ huyết áp trong 4.5 năm bằng perindopril-indapamide làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và do nguyên nhân tim mạc, lợi ích này tuy giảm đi nhưng vẫn có ý nghĩa (khác biệt huyết áp trung bình 5.6/2.2mmHg giữa nhóm perindopril-indapamide và nhóm giả dược trong nghiên cứu gốc). Ngược lại, chúng tôi không thấy lợi ích có ý nghĩa đối với tử vong, biến cố mạch máu lớn, hay biến cố mạch máu nhỏ sau 5 năm điều trị kiểm soát đường huyết tích cực (khác biệt HbA1c trung bình 0.67% giữa nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn trong nghiên cứu gốc). Khi xem xét các thành phần của dự hậu mạch máu nhỏ, chúng tôi nhận thấy lợi ích kéo dài của việc kiểm soát đường huyết tích cực đối với bệnh thận giai đoạn cuối nhưng không thấy lợi ích đối với các biến chứng nặng ở mắt.
Nghiên cứu theo dõi hậu-nghiên cứu UKPDS đã cho thấy không có lợi ích kéo dài đối với biến cố mạch máu lớn hoặc tử vong khi kiểm soát huyết áp chặt chẽ. Mặc dù kết quả về huyết áp trong nghiên cứu của chúng tôi dường như khác với kết quả của UKPDS, điểm ước lượng các tiêu chí tử vong chính là như nhau và cũng phù hợp với những nghiên cứu theo dõi hậu-nghiên cứu về liệu pháp hạ huyết áp trên bệnh nhân nguy cơ biến cố tim mạch cao khác9-13. Thực ra, so sánh số biến cố trong-nghiên cứu và hậu-nghiên cứu gợi ý rằng hiệu quả của perindopril-indapamide làm giảm tích lũy tỷ lệ tử vong có thể được quy cho việc kéo dài hiệu quả có lợi của việc điều trị ngẫu nhiên. Có thể ngay cả khi theo dõi hậu-nghiên cứu dài hơn hiệu quả này sẽ biến mất, như đã quan sát thấy trong nghiên cứu UKPDS. Kéo dài hiệu quả có lợi và lợi ích giảm dần theo thời gian đã củng cố tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp nếu lợi ích được nhận thấy đầy đủ.
Các nghiên cứu hậu-nghiên cứu DCCT-EDIC và UKPDS đã cho thấy lợi ích lâu dài của việc kiểm soát đường huyết tích cực sớm đối với các biến cố mạch máu lớn và tử vong1,2. Chúng tôi không thấy lợi ích lâu dài này khi theo dõi hậu-nghiên cứu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, lợi ích ban đầu của liệu pháp kiểm soát đường huyết tích cực chủ yếu là do giảm tần suất bệnh thận mới hoặc nặng lên, do giảm tiến triển của albumin niệu và bệnh thận nặng phải điều trị thay thế thận5,6. Chúng tôi không thể thu thập thông số sinh hóa (mức creatinine máu và tỷ số albumin/creatinine niệu) để đánh giá dự hậu bệnh thận mới hoặc nặng lên cho tất cả bệnh nhân của giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu, vì vậy mọi kết luận chỉ dựa trên một số thành phần, chẳng hạn như bệnh thận giai đoạn cuối hay tử vong do bệnh thận.Chúng tôi ghi nhận lợi ích đối với bệnh thận giai đoạn cuối nhưng không thấy hiệu quả đối với tỷ lệ tử vong do bệnh thận, vốn phản ánh sự kéo dài của hiệu quả có lợi đã ghi nhận trong nghiên cứu. Có thể những khác biệt nhỏ về huyết áp giữa nhóm điều trị kiểm soát đường huyết tích cực và nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn trong nghiên cứu và giai đoạn hậu-nghiên cứu đã góp phần đến một phần tư hiệu quả có lợi này, như đã ghi nhận trong nghiên cứu gốc5. Xét số biến cố bệnh thận giai đoạn cuối quá ít (29 trường hợp trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 53 trường hợp trong nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn), lợi ích đối với tiêu chí này phải được phân tích cẩn thận và nghiên cứu thêm trong những nghiên cứu khác.
Kết quả khác nhau về dự hậu giữa nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác về kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường có thể được giải thích một phần do khác biệt về đáp ứng đối với thuốc hạ đường huyết trong dân số nghiên cứu. Thứ nhất, bệnh nhân đái tháo đường týp 1 (trong nghiên cứu DCCT-EDIC1) hoặc bệnh nhân mới chẩn đoán đái tháo đường týp 2 (trong nghiên cứu UKPDS) trẻ tuổi hơn có thể có lợi ích lâu dài khi hạ đường huyết nhiều hơn so với bệnh nhân lớn tuổi đã có sẵn bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi. Thứ hai, giữa các nghiên cứu có khác nhau về mức đường huyết, phản ánh quan trị số HbA1c khác nhau giữa các nhóm nghiên cứu trung bình 0.67% sau 5 năm trong nghiên cứu ADVANCE, nhưng khác biệt giữa các nhóm lớn hơn nhiều trong nghiên cứu DCCT (2.0% sau trung bình 6.5 năm nghiên cứu) và hơi lớn hơn trong nghiên cứu UKPDS (0.9% sau trung bình 10 năm nghiên cứu)1,2,5. Mức HbA1c ban đầu trong nghiên cứu DCCT và UKPDS (cả hai nghiên cứu đều >8.5%) cũng cao hơn nhiều so với mức ban đầu của bệnh nhân ADVANCE (7.5%)1,2,5. Ngoài ra, trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu nghiên cứu UKPDS2, mức HbA1c trung bình tiếp tục giảm trong cả hai nhóm, trong khi trong nghiên cứu của chúng tôi mức này duy trì ổn định trong nhóm kiểm soát đường huyết chuẩn và tăng lên trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực. Thứ ba, thời gian theo dõi hậu-nghiên cứu (5 năm) ngắn hơn thời gian theo dõi của nghiên cứu DCCT và UKPDS (cả hai nghiên cứu đều >10 năm) và có thể không đủ để lợi ích xuất hiện. Thứ tư, có thể các điều trị phòng ngừa ngay từ đầu đã phổ biến trong nghiên cứu ADVANCE đã che khuất các lợi ích dài hạn. Cuối cùng, nguy cơ cạnh tranh vốn là một vấn đề lớn ở bệnh nhân lớn tuổi so với người trẻ tuổi, có thể làm hiệu quả thực sự của liệu pháp can thiệp đường huyết không phát hiện được trong nghiên cứu của chúng tôi.
Phân tích hậu-nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế. Thứ nhất, kết quả của chúng tôi phải được xem xét trong bối cảnh theo dõi không đầy đủ của toàn bộ đoàn hệ ADVANCE. Tuy nhiên, bệnh nhân từ mọi nghiên cứu gốc tham gia vào giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu và những người hoàn tất lần khám ở năm theo dõi cuối cùng có đặc điểm tương đương với toàn bộ dân số chung của nghiên cứu. Thứ hai, những tiêu chí ghi nhận trong giai đoạn theo dõi hậu-nghiên cứu không được xem xét; tuy nhiên chúng tôi đã chứng minh trước đây rằng xem xét tập trung trong nghiên cứu ít ảnh hưởng đối với tỷ số rủi ro đối với bất cứ dự hậu nào14. Thứ ba, một số trường hợp khám theo dõi được thực hiện qua điện thoại hay bảng câu hỏi điều tra, và chỉ một số bệnh nhân được đánh giá đầy đủ các thông số lâm sàng và sinh hóa; vì vậy chúng tôi không thể đánh giá khả năng hiệu quả có lợi đối với các tiêu chí mạch máu nhỏ có thể kéo dài. Thứ tư, cần nhấn mạnh rằng mặc dù so sánh dự hậu trong toàn bộ giai đoạn theo dõi theo nguyên tắc số-bệnh-nhân-cần-điều-trị, việc so sánh chỉ trong giai đoạn hậu-nghiên cứu hoàn toàn là quan sát và theo giả thuyết, do có thể bị nhiễu bởi khác biệt về yếu tố nguy cơ trong quá trình điều trị ngẫu nhiên. Cuối cùng, xét theo phương pháp so sánh đã làm kết quả của kiểm định giả thuyết riêng biệt cần được đánh giá thận trọng.
Để kết luận, trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lâu năm, điều trị hạ huyết áp bằng perindopril-indapamide trong thời gian trung bình 4.5 năm đem lại lợi ích lâu dài đối với tử vong do mọi nguyên nhân và do nguyên nhân tim mạch, hiệu quả này tuy giảm dần theo thời gian nhưng vẫn có ý nghĩa sau trung bình 4.5 năm, trong khi điều trị kiểm soát đường huyết tích cực trong 5 năm không đem lại lợi ích lâu dài đối với tử vong hay biến cố chính về mạch máu lớn.
