So sánh hiệu quả và tính an toàn của Dabigatran và Warfarin trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/ thuyên tắc phổi

0
461

I. Những khuyến cáo về điều trị kháng đông trong huyết khối tĩnh mạch sâu/ thuyên tắc phổi hiện nay:

  1)    Giai đoạn cấp:

 

TS Tôn Thất Minh

 

Theo những khuyến cáo hiện tại có thể chọn lựa 1 trong 5 phác đồ sau và duy trì ít nhất 3 tháng:

–         Khởi đầu bằng Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH)/ hoặc Fondaparinux cùng warfarin, Heparin được dùng ít nhất 5 ngày và dùng đến khi warfarin đạt INR mục tiêu (2.0-3.0) ít nhất 2 ngày. Duy trì warfarin và theo dõi INR.

–         Dùng Heparin không phân đoạn (UFH) TTM/ hoặc Fondaparinux cùng warfarin. UFH cũng được dùng ít nhất trong 5 ngày và kéo dài đến khi warfarin đạt tới liều điều trị (INR 2.0-3.0) trong ít nhất 2 ngày. Duy trì warfarin và theo dõi INR.

–         Apixaban 10mg uống 2 lần một ngày trong 1 tuần trước khi giảm liều còn 5mg uống 2 lần/ ngày.

–         Rivaroxaban 15mg uống 2 lần một ngày trong 3 tuần trước khi giảm liều còn 20mg uống 2 lần/ ngày.

–         Dùng Heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc Heparin không phân đoạn trong ít nhất 5-10 ngày trước khi chuyển sang dabigatran 150mg uống 2 lần/ ngày.

–         Dùng Heparin trọng lượng phân tử thấp trong 1 tháng đầu tiên hoặc dùy trì hoặc chuyển sang warfarin hoặc thuốc kháng đông uống trực tiếp (NOACs).

Liều kháng đông theo khuyến cáo:

–         Heparin trọng lượng phân tử thấp: có nhiều ưu điểm hơn heparin không phân đoạn với liều dùng cố định được hiệu chỉnh theo chức năng thận và cân nặng, thời gian tác dụng kháng đông kéo dài có thể dùng 1 lần/ ngày, nguy cơ gây ra giảm tiểu cần do heparin (HIT) thấp, không cần theo dõi xét nghiệm đông máu nhiều lần trong ngày và không cần nhập viện. Bệnh nhân có thể được hướng dẫn kĩ lưỡng để tự tiêm và theo dõi tác dụng phụ của heparin TLPTT tại nhà.
Enoxaparin (Lovenox): 1.5mg/ kg/ ngày hoặc 1mg/kg 2 lần/ ngày (tiêm dưới da).
Dalteparin (Fragmin): 200U/kg/ ngày hoặc 100U/kg tiêm dưới da 2 lần/ ngày.
Đối với những bệnh nhân suy thận nặng ( độ thanh thải Creatinin < 30ml/phút), việc sử dụng heparin TLPTT nên tránh hoặc hạn chế sử dụng.

–         Heparin không phân đoạn: thường không được sử dụng rộng rãi, chỉ giới hạn trên một số đối tượng bệnh nhân như bệnh nhân suy thận nặng (CrCl < 30 ml/phút), bệnh nhân có nguy cơ chảy máu, những người cần đảo ngược tác dụng kháng đông nhanh khi cần, hoặc bệnh nhân được điều trị tiêu huyết khối.
Heparin bolus: 5000 U (hoặc 70U/kg)
Liều truyền khởi đầu: 20 U/kg/h
aPTT mục tiêu: 2.0-3.0 giới hạn trên
Heparin 333 U/kg tiêm dưới da, sau đó 250 U/kg tiêm dưới da 2 lần/ ngày, không càn theo dõi aPTT.

–         Fondaparinux: tiêm dưới da 5mg/ ngày cho những người < 50kg, 7.5mg/ ngày cho những người 50-100kg. Những bệnh nhân suy thận nặng và viêm nội tâm mạc nhiễm trùng không được dùng.

–         Warfarin: dùng cùng lúc với heparin và chỉnh liều để đạt INR mục tiêu (2.0-3.0) trong ít nhất 2 ngày liên tiếp. Cần theo dõi INR thường xuyên đến khi INR ổn định. Warfarin tương tác với thuốc và thức ăn nhiều. Rượu và một số thuốc bổ có thể làm thay đổi INR. Khi thay đổi thuốc hoặc liều lượng cần theo dõi INR. Bệnh nhân không nên giảm dùng những thực phẩm giàu vit K mà thay vào đó, họ nên được khuyến khích duy trì một chế độ ăn ổn định.

–         Thuốc kháng đông uống mới: gồm Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban và Endoxaban. Dabigatran (Pradaxa) là thuốc kháng đông ức chế trực tiếp yếu tố IIa (thrombin). Từ kết quả của 2 nghiên cứu căn bản là RECOVER, RECOVER II trong giai đoạn cấp của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp, Dabigatran đã được chấp thuận bởi FDA, ESC. Tuy nhiên, Dabigatran vẫn chỉ được dùng sau khi đã dùng kháng đông tiêm từ  5-10 ngày. Rivaroxaban là thuốc kháng trực tiếp yếu tố Xa, được chấp thuận trong điều trị DVT/PE dựa trên nghiên cứu gồm 9478 bệnh nhân phân chia mù đôi, ngẫu nhiên trong EINSTEIN-DV và EINSTEIN-PE. Rivaroxaban có thể được dùng ngay hoặc sau khi dùng kháng đông tiêm 1-2 ngày. Apixaban được chấp thuận trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/ thuyên tắc phổi sau nghiên cứu AMPLIFY và AMP:IFY- EXT. Edoxaban là thuốc kháng đông mới được chấp thuận gần đây cho chỉ định này sau nghiên cứu HOKUSAI- VTE gồm 4921 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu và 3319 bệnh nhân thuyên tắc phổi.

–         Các thuốc kháng đông mới đều cho thấy tác dụng không thua kém warfarin trong điều trị và phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tái phát, đồng thời còn giảm có ý nghĩa biến cố chảy máu. Hiện tại, các khuyến cáo đều đưa ra lời khuyên dùng kháng đông hoặc kháng Vit K ít nhất 3 tháng sau giai đoạn cấp. Dùng kháng Vit K hơn 3 tháng giúp làm giảm có ý nghĩa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (từ 30% còn 4%) nhưng lại làm tăng tỉ lệ chảy máu nặng (từ 2% lên 5%). Vậy có cần, có nên điều trị duy trì hơn 3 tháng không và vai trò của các thuốc kháng đông mới như thế nào?

 

II.                Những dữ liệu mới về việc dùng kháng đông kéo dài hơn 3 tháng trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi

1)    Phân tầng nguy cơ:

Trong thực hành lâm sàng, chúng ta thường đối mặt với những câu hỏi tương tự trên, đặc biệt là vào tháng thứ ba khi cần quyết định tiếp tục dùng thuốc kháng đông hay không.  Việc cân nhắc, đánh giá lợi ích- nguy cơ sẽ dựa trên từng nhóm bệnh nhân riêng biệt. Dưới đây là một phác đồ có thể giúp dễ dàng hơn trong việc đánh giá và phân tầng nguy cơ cho bệnh nhân.

 Ngoài những bệnh nhân có nguy cơ cao cần được duy trì kháng đông, những bệnh nhân còn lại khi tiếp tục dùng kháng Vit K sẽ đối mặt với việc tăng tỉ lệ biến cố xuất huyết cũng như bất tiện trong việc theo dõi INR. Do vậy, việc nghiên cứu so sánh lợi ích và nguy cơ giữa kháng Vit K và kháng đông thế hệ mới được trông đợi nhiều. Đến hiện tại chỉ mới có nghiên cứu RE- SONATE và RE- MEDY của dabigatran chứng minh thấy lợi ích vượt trên nguy cơ của việc kéo dài thời gian phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Nghiên cứu RE- MEDY là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, phân nhóm mù đôi so sánh dabigatran liều cố định 150mg dùng hai lần một ngày với warfarin hoặc placebo ở những bệnh nhân có thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được điều trị kháng đông trong vòng 3-12 tháng trước đó. Thời gian nghiên cứu từ 6- 36 tháng, trung bình 18 tháng. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là tỉ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát và tử vong liên quan đến biến cố này. Tiêu chí đánh giá về tính an toàn gồm chảy máu nặng và chảy máu có ý nghĩa lâm sàng. Kết quả tỉ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát ở nhóm dùng dabigatran là 1.8% (26 bệnh nhân trên tổng số 1430), ở nhóm warfarin là 1.3% (18 bệnh nhân trên tổng số 1426). Biến cố chảy máu nghiêm trọng là 13 bệnh nhân ở nhóm dùng dabigatran (0.9%) và 25 bệnh nhân ở nhóm dùng warfarin (1.8%). Kết luận rút ra từ nghiên cứu này cho thấy dabigatran không kém hơn warfarin trong tác dụng phòng ngừa kéo dài thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát ở những người đã có tiền căn thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc thuyên tắc phổi đã dùng kháng đông trong giai đoạn đầu. Bên cạnh đó, khi so sánh về biến cố chảy máu nặng và tất cả những biến cố liên quan đến chảy máu ở cả 2 nhóm, dabigatran cho thấy tỉ lệ thấp hơn có ý nghĩa so với warfarin. Cho đến thời điểm hiện tại, RE- MEDY là nghiên cứu duy nhất và dài nhất đánh giá hiệu quả cũng như tính an toàn của dabigatran so với warfarin trên tác dụng phòng ngừa lâu dài ở chỉ định này.

Còn trong một nghiên cứu khác, RE- SONATE, được thiết kế để so sánh tác dụng của dabigatran với placebo trong điều trị phòng ngừa lâu dài thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi. 1343 bệnh nhân có tiền căn thuyến tắc huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần có triệu chứng hoặc thuyên tắc phổi đã điều trị kháng đông đầy đủ trong 6-18 tháng được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm với những đặc điểm dân số khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Nhóm dabigatran với liều cố định 150mg 2 lần một ngày và nhóm placebo. Thời gian điều trị là 6 tháng, thời gian theo dõi sau đó kéo dài đến 12 tháng. Kết quả cho thấy dabigatran làm giảm rõ rệt với RRR 92% số biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát, tử vong liên quan đến biến cố này cũng như tử vong không rõ nguyên nhân, 3/681 bệnh nhân ở nhóm dabigatran (0.4%) so với 37/662 bệnh nhân ở nhóm placebo (5.6%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (HR: 0.08; 95% CI: 0.02–0.25, P<0.001). Điểm đặc biệt là tác dụng này còn kéo dài đến 12 tháng sau khi ngưng thuốc với nguy cơ cộng dồn ở nhóm đã dùng dabigatran là 6.9% so với nhóm placebo là 10.7%, giảm 39% nguy cơ tương đối. Điều này cũng cho thấy tỉ lệ tái phát còn cao sau khi ngưng thuốc kháng đông và gợi lên khuyến nghị về việc tiếp tục dùng kháng đông lâu dài hơn. Riêng xét về tiêu chí an toàn, nhóm bệnh nhân dùng dabigatran có tỉ lệ xuất huyết nặng là 2 trên tổng số 681 bệnh nhân, tổng các biến cố liên quan đến xuất huyết là 5.3% cao hơn có ý nghĩa so với placebo là 1.8%.

III.             Kết luận:

Tổng kết lại từ các nghiên cứu trên, dabigatran đã được chứng minh có hiệu quả, lợi ích vuợt trội hơn nguy cơ trong việc điều trị cũng như phòng ngừa lâu dài tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi. Hiện tại FDA và ESC đã chấp thuận cho chỉ định cũng như thời gian dùng dabigatran kéo dài.

 

 

Tài liệu tham khảo:

1.    Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials.Ann Intern Med. 2004 Feb 3. 140(3):175-83.
2.    Hull RD, Townshend G. Long-term treatment of deep-vein thrombosis with low-molecular-weight heparin: An update of the evidence.Thromb Haemost. 2013 Apr 25. 110(1)
3.    Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun. 133(6 Suppl):454S-545S
4.    Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism.N Engl J Med. 2009 Dec 10. 361(24):2342-52.[Medline].
5.    Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis.Circulation. 2014 Feb 18. 129(7):764-72.[Medline].
6.    Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism.N Engl J Med. 2013 Feb 21. 368(8):709-18.
7.    FDA approves dabigatran for treatment of VTE and reducing VTE recurrence. http://www.medscape.com/viewarticle/826413.