Phối hợp Insulin với Dapagliflozin: An toàn và hiệu quả

MỞ ĐẦU:

Điều trị đái tháo đường típ 2 hiện nay vẫn còn là một thách thức lớn cho các nhà lâm sàng khi tỉ lệ bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị vẫn còn cao.

Với đặc điểm suy giảm số lượng tế bào beta tụy tiến triển, đa số bệnh nhân đái tháo đường típ 2 theo thời gian cần phải phối hợp nhiều thuốc điều trị và cuối cùng cần phải dùng insulin. Để kiểm soát đường huyết tối ưu, liều dùng insulin thường được tăng dần theo thời gian dẫn đến tăng nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân. Hiện nay có nhiều thuốc uống được chấp thuận phối hợp với insulin như metformin, sulfonylurea, ức chế alpha glucosidase, ức chế DPP4, đồng vận GLP1 và thiazolidinedione; mặc dù có thể giúp cải thiện đường huyết nhưng các thuốc này đều có một số nhược điểm, ví dụ như sulfonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó nhu cầu vẫn cần một thuốc hạ đường huyết mới phối hợp với insulin giúp làm giảm liều dùng insulin, ít nguy cơ hạ đường huyết, ít ảnh hưởng đến cân nặng và ít tác dụng ngoại ý khác.    

Năm 2015, nghiên cứu EMPA REG Outcome về việc sử dụng empagliflozin trong điều trị đái tháo đường típ 2 được công bố tạo nên niềm hi vọng mới cho các bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao. Kết quả nghiên cứu rất khả quan khi giảm đến 38% nguy cơ tử vong do tim mạch và giảm 32% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân [2], điều đáng ghi nhận là các kết quả này độc lập với đường huyết. Tuy nhiên việc sử dụng nhóm thuốc mới này phát sinh một vấn đề đáng lo ngại là nguy cơ nhiễm trùng niệu dục và nhiễm toan ceton liên quan đến thuốc. Các cơ quan quản lí dược của Hoa Kì và Châu Âu đều đưa ra những cảnh báo về nguy cơ những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 dùng dapagliflozin, empaliflozin và canagliflozin bị nhiễm toan ceton với mức đường huyết bình thường hoặc tăng nhẹ [3] [4]. Trong các thuốc ức chế kênh SGLT2, dapagliflozin là loại thuốc được đưa vào sử dụng sớm nhất tại Việt Nam. Phối hợp dapagliflozin với insulin trong điều trị đái tháo đường típ 2 có thể được nghĩ đến khi bệnh nhân chưa đạt được mục tiêu HbA1C, đặc biệt là những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì.

DAPAGLIFLOZIN VÀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ KÊNH SGLT2.

Ở người bình thường, thận đóng vai trỏ nhất định trong điều hòa đường huyết. Hơn 99% glucose được thận tái hấp thu tại ống lượn gần [5] thông qua hoạt động chủ yếu của kênh đồng vận chuyển SGLT1 và SGLT2. Trên những người không đái tháo đường, kênh SGLT2 hấp thu đến 80-90% lượng glucose tại ống thận [6][Hình 1]. Khi đường huyết cao vượt ngưỡng hấp thu của thận sẽ có đường trong nước tiểu. Hơn nữa, những nghiên cứu trên động vật đái tháo đường và mô hình nghiên cứu tiền lâm sàng trên người cho thấy ở đối tượng đái tháo đường típ 2 có sự gia tăng đáng kể biểu hiện của kênh vận chuyển SGLT2 và GLUT 2 cũng như là tăng ngưỡng tái hấp thu đường của thận [7] [8]. Do đó, khi kênh SGLT2 bị ức chế, ngưỡng đường của thận sẽ giảm và làm tăng thải glucose ra nước tiểu. Hoạt động của nhóm thuốc ức chế kênh SGLT2 phụ thuộc glucose và gần như không còn tác dụng khi đường huyết giảm dưới 90 mg/dl, do đó nguy cơ hạ đường huyết khi dùng nhóm thuốc này ít hơn so với các thuốc hạ đường huyết không phụ thuộc nồng độ glucose khác [9].

Các thuốc thuộc nhóm ức chế kênh SGLT2 trong thực hành lâm sàng có cấu trúc hóa học tương tự nhau. Mặc dù các thuốc này có tính chọn lọc cao trên kênh SGLT2 nhưng chúng cũng có khả năng tác động một ít lên kênh SGLT1. Trong số các thuốc được đưa vào thực hành lâm sàng, empagliflozin có tính chọn lọc cao nhất trên kênh SGLT2 so với SGLT1 (>2500 lần), theo sau là dapagliflozin (1200 lần) và canagliflozin (250 lần) [10].

Ngoài tác dụng hạ đường huyết, các thuốc nhóm ức chế kênh SGLT2 cỏn có tác dụng giảm cân và giảm huyết áp cả tâm thu lẫn tâm trương [2] [11] [12]. Tác động ích lợi của empagliflozin và canagliflozin lên các kết cục tim mạch đã được chứng minh qua hai nghiên cứu EMPA-REG Outcome và CANVAS. Tuy nhiên bên cạnh đó cả hai loại thuốc này đều có những tác dụng ngoại ý như tăng nguy cơ nhiễm khuẩn sinh dục, đoạn chi (gặp ở canagliflozin) và đặc biệt là nguy cơ nhiễm toan ceton với mức đường huyết bình thường hoặc tăng nhẹ.

PHỐI HỢP DAPAGLIFLOZIN VỚI INSULIN: TÍNH HIỆU QUẢ

Đối với các bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có chỉ định sử dụng insulin lâu dài, diễn tiến tự nhiên của đái tháo đường với sự sụt giảm số lượng tế bào beta tụy có thể làm cho liều insulin tăng dần theo thời gian. Tuy nhiên insulin có các tác dụng phụ không mong muốn là làm tăng cân, giữ nước và tăng nguy cơ hạ đường huyết khi điều trị tích cực [13] [14]. Với cơ chế hạ đường huyết độc lập với insulin, nhóm thuốc ức chế kênh SGLT2 dùng phối hợp thêm trên những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang điều trị bằng insulin chưa đạt mục tiêu hứa hẹn là một kết hợp hiệu quả, tránh tăng cân và an toàn.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng (nghiên cứu RCT) kéo dài đến 104 tuần trên toàn thế giới với 126 trung tâm và hơn 800 bệnh nhân tham gia nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu đánh giá tính hiệu quả và an toàn khi kết hợp thêm dapagliflozin trên những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang dùng liều cao insulin hơn 30 IU/ngày kèm hoặc không kèm ≥ 2 loại thuốc viên hạ đường huyết khác. Kết cục được đánh giá bao gồm sự thay đổi HbA1C so với ban đầu, liều insulin, cân nặng và các biến cố ngoại ý trên nhóm bệnh (có sử dụng dapagliflozin) và nhóm chứng (dùng placebo). Dữ liệu đưa vào phân tích dựa trên các trường hợp quan sát và liều insulin hiệu chỉnh theo thời gian. Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu có thời gian mắc đái tháo đường típ 2 trung bình là 13.6 năm, thời gian đã sử dụng insulin trung bình là 6 năm. Liều insulin trung bình là 77.1U/ ngày với 17% chỉ dùng insulin nền và 83% dùng insulin theo bữa ăn. Nhìn chung 50% bệnh nhân có dùng theo thuốc hạ đường huyết uống (chủ yếu là metformin) và HbA1C trung bình ban đầu là 8.5%. Sau 104 tuần theo dõi, có 63.6% bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu, thay đổi HbA1C trung bình sau 104 tuần là -0,4% trong nhóm dùng giả dược và từ -0.6% đến -0.8% trên nhóm dùng dapagliflozin. Trên nhóm dùng giả dược, liều insulin trung bình tăng thêm 18.3IU/ngày và cân nặng tăng trung bình 1.8 kg; trong khi đó trên nhóm dùng dapagliflozin liều insulin ổn định và cân nặng giảm 0.9-1.4 kg [15]. Sự thay đổi về HbA1C, cân nặng và liều insulin hàng ngày được thể hiện trong ba biểu đồ bên dưới.

Một nghiên cứu tương tự nhưng cỡ mẫu nhỏ hơn thực hiện trên dân số Châu Á (Trung Quốc, Hàn Quốc và Singapore) kéo dài 24 tuần. Kết quả nghiên cứu này cho thấy trên nhóm có sử dụng dapagliflozin, HbA1C trung bình giảm nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược là -0.9% (p<0.0001), cân nặng trong nhóm này cũng giảm nhiều hơn nhóm chứng là -1.38 kg (p<0.0001) và tổng liều insulin dùng hàng ngày giảm -0.7 UI so với ban đầu trong khi nhóm chứng tăng +0.74UI [16]. Ngoài ra, một nghiên cứu RCT kéo dài 16 tuần thực hiện trên dân số Nhật Bản nhằm mục đính đánh giá tính hiệu quả và an toàn của dapagliflozin khi kết hợp với insulin trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường típ 2 chưa đạt mục tiêu điều trị. Có tổng cộng 182 bệnh nhân trong nhóm dùng thuốc dapagliflozin với liều 5mg. Sau khi kết thúc nghiên cứu thì nồng độ HbA1c, mức đường huyết đói và cân nặng của bệnh nhân trên nhóm dùng thuốc dapagliflozin đều giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng dùng giả dược, đặc biệt mức HbA1C trong nhóm dùng thuốc sau 16 tuần giảm có ý nghĩa thống kê so với ban đầu (-0.55%) với liều insulin không tăng thêm [17]. Các kết quả nghiên cứu kết hợp dapagliflozin với insulin trên người đái tháo đường típ 2 châu Á cho kết quả khá tương đồng với nghiên cứu trên nhóm chủng tộc Âu-Mĩ.

PHỐI HỢP DAPAGLIFLOZIN VỚI INSULIN: TÍNH AN TOÀN

Trong một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha IIb/III của dapagliflozin đã được công bố, các biến cố bất lợi xảy ra nhiều nhất trên nhóm dùng dapagliflozin là hạ đường huyết, nhiễm trùng tiều, nhiễm trùng vùng sinh dục, đau lưng, tiểu nhiều, rối loạn đi tiểu và rối loạn chuyển hóa lipid [18]. Hơn 90% biến có bất lợi phải điều trị cấp cứu chỉ ở mức độ nhẹ đến trung bình. Hạ đường huyết xảy ra nhiều hơn trên nhóm bệnh nhân kết hợp dapagliflozin với insulin hoặc sulfonylurea và không có trường hợp nào phải ngưng thuốc vì hạ đường huyết. Không có biến cố bất lợi nào liên quan đến rối loạn điện giải, tăng men gan hay giảm chức năng thận nhưng có sự giảm độ lọc cầu thận thoáng qua trong những tuần đầu khởi trị với dapagliflozin và sau đó chức năng thận trở lại mức bình thường. Hạ huyết áp, mất nước và giảm thể tích tuần hoàn ít gặp, ít nghiêm trọng và thường người bệnh có dùng kèm lợi tiểu quai (6.1% so với 1.8%) [18].

Khi phối hợp điều trị dapagliflozin với insulin trong một nghiên cứu RCT trên 800 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 kéo dài 104 tuần thì các kết quả về biến cố bất lợi ghi nhận được trên nhóm dùng dapagliflozin 5/10 mg là 33%, 10 mg là 32.1% và trên nhóm chứng là 22.8% [15].  Cũng như nghiên cứu lâm sàng pha IIb/III của dapagliflozin đã công bố, trong nghiên cứu này biến cố bất lợi nổi trội trên nhóm dùng dapagliflozin là nhiễm trùng tiểu và nhiễm trùng sinh dục so với nhóm dùng placebo [18]. Đa số nhiễm trùng niệu dục gặp trên phụ nữ, mức độ nhẹ hoặc trung bình và đáp ứng tốt với điều trị thông thường. Tỉ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết nhìn chung tương đương nhau giữa nhóm dùng dapagliflozin và placebo, không có bệnh nhân nào dừng nghiên cứu vì hạ đường huyết. Cũng trên nghiên cứu này có 15 trường hợp báo cáo ung thư trên nhóm dùng dapagliflozin và 6 trường hợp trong nhóm giả dược. Tuy nhiên trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của dapagliflozin, tỉ lệ chung bệnh nhân bị bệnh ác tính tương đương nhóm chứng (1.47% và 1.35%). Hơn nữa dapagliflozin trong công thức không có chất sinh ung và sự xuất hiện của ung thư chỉ một thời gian ngắn sau khi điều trị không đủ gợi ý mối liên hệ nhân quả liên quan đến thuốc [19]. Không có ghi nhận sự khác biệt về biến cố thận, hạ huyết áp hay giảm thể tích tuần hoàn giữa nhóm bệnh và nhóm chứng; chẳng những vậy trên nhóm dùng dapagliflozin tỉ lệ bệnh nhân có diễn tiến tiểu đạm xấu đi ít hơn nhóm dùng placebo sau 104 tuần theo dõi (4.1% và 10.4% trên nhóm dùng 10 mg và 5/10 mg dapagliflozin so với 13.7% trên nhóm chứng).

Điều đáng ghi nhận là trong nghiên cứu RCT phối hợp dapagliflozin với insulin trình bày ở trên không ghi nhận trường hợp nhiễm toan ceton nào xảy ra. Xem lại các báo cáo y văn của các thử nghiệm lâm sàng có nhiễm toan ceton trên bệnh nhân điều trị với nhóm thuốc ức chế kênh SGLT2 thì đến tháng 8/2016 có tổng cộng 46 trường hợp, trong số này có 24 bệnh nhân đái tháo đường típ 2, 15 bệnh nhân đái tháo đường típ 1, 5 bệnh nhân đái tháo đường tự miễn khởi phát muộn ở người trưởng thành (LADA) và 2 người đái tháo đường do bệnh lý tụy [20]. Trong 24 trường hợp đái tháo đường típ 2 thì có 18 trường hợp đường huyết bình thường hoặc tăng nhẹ và có 13 trường hợp đang dùng insulin và/hoặc sulfonylurea. Sau khi các thuốc được đưa ra thị trường, theo báo cáo của cục quản lí dược Châu Âu đến năm 2016 có tổng cộng 27 trường hợp nhiễm toan ceton liên quan đến dapagliflozin trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường típ 2, con số này đối với empagliflozin là 30 trường hợp [21]. Những yếu tố thuận lợi của nhiễm toan ceton trên những bệnh nhân này ghi nhận được là giảm hoặc ngưng insulin không hợp lí trên những đối tượng thiếu hụt insulin, phẫu thuật thắt dạ dày hoặc phẫu thuật khác, lạm dụng rượu, tăng vận động thể lực và ăn kiêng tinh bột. Có một số hướng dẫn sử dụng thuốc nhóm SGLT2 cho những ngày ốm để sử dụng thuốc an toàn hơn trong bảng dưới đây.

Những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang điều trị bằng các phác đồ dùng insulin vốn là những người có nguy cơ cao do thiếu hụt insulin nội sinh do quá trình diễn tiến bệnh kéo dài và họ cần được giữ ổn định liều insulin ban đầu trước khi kết hợp thêm thuốc nhóm ức chế kênh SGLT2. Trong quá trình điều trị kết hợp cần thận trọng khi giảm liều hoặc ngưng insulin và nên thử ceton máu khi mắc bệnh cấp tính cho dù mức đường huyết bình thường. Nếu ceton máu dương tính trong trường hợp này (>0.6 mmol/l), bổ sung insulin mỗi 2-4 giờ để làm giảm thể ceton song song với việc cung cấp nước, carbohydrate bằng đường miệng. Kiểm tra ceton thường qui trên bệnh nhân không có triệu chứng không được khuyến cáo. Đo ceton trong nước tiểu cũng không được khuyến cáo do chỉ nhận diện được acetoacetate trong khi nguyên nhân gây nhiễm toan là beta-hydroxybutyrate, hơn nữa ceton niệu trên bệnh nhân dùng thuốc nhóm ức chế kênh SGLT2 có thể âm tính do thận tăng tái hấp thu [20].

PHỐI HỢP DAPAGLIFLOZIN VỚI INSULIN: KẾT QUẢ TRONG “ĐỜI THỰC”

Các nghiên cứu RCT lớn đã cho thấy sự hiệu quả và tính an toàn của dapagliflozin khi kết hợp với insulin trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Kết quả khả quan trên các nghiên cứu về tính an toàn tim mạch ở các thuốc nhóm ức chế kênh SGLT2 làm cho nhóm thuốc này được sử dụng ngày càng rộng rãi. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc trong thực tế có đạt được những kết quả tương tự như trong các nghiên cứu lý tưởng không? Một nghiên cứu hồi cứu tại Hoa Kì đánh giá hiệu quả của thuốc nhóm SGLT2 trên thực tế lâm sàng được thực hiện trên 400 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 dùng canagliflozin hoặc dapagliflozin kết hợp insulin khi mức đường huyết chưa đạt mục tiêu điều trị. Các dữ kiện nhân trắc và đặc điểm về cận lâm sàng, điều trị của bệnh nhân được thu thập trên hệ thống bệnh án điện tử và phân tích theo mô hình đa biến hiệu chỉnh theo tuổi, giới, thời gian mắc bệnh, mức huyết áp, HbA1C, cân nặng và liều insulin sau 3 và 6 tháng dùng thuốc nhóm ức chế SGLT2. Các kết quả cho thấy cả hai thuốc canagliflozin hoặc dapagliflozin đều giúp làm giảm liều insulin sử dụng trên các bệnh nhân có liều insulin ban đầu cao (>100 UI/ngày) sau 3 và 6 tháng: trên những bệnh nhân dùng dapagliflozin có liều insulin ban đầu hơn 200 UI/ngày, liều insulin sau 3 tháng và 6 tháng lần lượt giảm -77 và -71 UI /ngày, con số này ứng với canagliflozin là -21 và -23 UI/ngày [22]. Ngoài ra mức HbA1C, cân nặng trên các bệnh nhân này đều giảm có ý nghĩa thống kê so với mức ban đầu, tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân đạt được mục tiêu điều trị vẫn còn thấp [22]. Nghiên cứu này còn nhiều hạn chế khi không thể đánh giá hết các biến cố ngoại ý như hạ đường huyết, nhiễm trùng niệu dục…vì chỉ dựa trên thông tin điện tử, tuy nhiên các kết quả trên cũng giúp đánh giá một phần kết quả thực tế khi áp dụng nghiên cứu vào đời thực- vốn rất đa dạng và phức tạp.

HƯỚNG DẪN CỦA HỘI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG HOA KÌ VỀ SỬ DỤNG PHỐI HỢP THUỐC ỨC CHẾ SGLT2 VỚI INSULIN:

Ở bệnh nhân được điều trị insulin phức tạp (insulin nền – phóng hay insulin hỗn hợp), cần tiếp tục duy trì metformin và nên ngưng các thuốc viên hạ đường huyết khác nhằm tránh phác đồ điều trị phức tạp hay tốn kém (ví dụ như ngưng SU, ức chế DPP4, và đồng vận GLP-1). Ở những bệnh nhân kiểm soát đường huyết kém với insulin, đặc biệt cần insulin liều cao, có thể xem xét thêm ức chế SGLT2 hay thiazolidinedione giúp cải thiện đường huyết và giảm liều insulin cần dùng [31].

KẾT LUẬN

Đối với những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang điều trị bằng insulin chưa đạt được mục tiêu điều trị, phối hợp thêm thuốc dapagliflozin là một sự lựa chọn khả thi khi có thể làm giảm HbA1C, giảm cân với liều insulin ổn định hơn so với nhóm dùng giả dược mà không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Khi kết hợp với insulin, dapagliflozin thể hiện sự dung nạp tốt với những biến cố ngoại ý tương tự như dùng đơn trị hay kết hợp nhóm thuốc khác trong các báo cáo thử nghiệm lâm sàng pha IIb/III. Nguy cơ nhiễm toan ceton khi dùng dapafliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 phần nhiều là do đặc điểm của nhóm thuốc SGLT2 khi số ca bệnh đều được ghi nhận trên cả empagliflozin và canagliflozin. Bản thân người đái tháo đường típ 2 phải bổ sung insulin trong chế độ điều trị đã là đối tượng nguy cơ cao bị nhiễm toan ceton do thiếu hụt insulin nội sinh, do đó khi kết hợp dapagliflozin trên những bệnh nhân này cần giữ liều insulin ổn định và thận trọng khi ngưng hoặc giảm liều. Ngoài ra cần hướng dẫn bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế nhóm SGLT2 ngưng thuốc khi bị bệnh cấp tính và những triệu chứng nghi ngờ nhiễm toan ceton để họ đến bệnh viện kịp thời. Nhiễm toan ceton là một cấp cứu nội khoa có tỉ lệ tử vong cao nên trong thực hành lâm sàng, các bác sĩ cần nghĩ đến chẩn đoán này khi bệnh nhân đang uống thuốc nhóm ức chế SGLT2 mà có triệu chứng nghi ngờ ngay cả khi mức đường huyết không cao.

Lời cảm ơn: Cảm ơn Astrazeneca Việt Nam đã hỗ trợ cho mục đích giáo dục y khoa

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]     R. A. DeFronzo, “From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus,” Diabetes, pp. 58(4): 773-795, 2009.     
[2]     B. Zinman, “Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes,” N Engl Med, 2015.     
[3]     “Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started: Risk of diabetec ketoacidosis to be examined,” European Medicines Agency, 2015.    
[4]     “FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood,” U.S Food and Drug Administration, 2015.    
[5]     Lu Y, Griffen SC, “Use of systems pharmacology modeling to elucidate the operating characteristics of SGLT1 and SGLT2 in renal glucose reabsorption in humans.,” Front Pharmacol, p. 5:274, 2014.     
[6]     D. J. DeFronzo RA, “The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia.,” Diabetes Obes Metab, 2012.     
[7]     H. R. Chao EC, “SGLT2 inhibition–a novel strategy for diabetes treatment.,” vol. 9, 2010.     
[8]     T. P. Rahmoune H, “Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes.,” Diabetes, vol. 12, 2005.     
[9]     S. AJ, “Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus,” Drugs, vol. 75, no. 1, pp. 33-59, 2015.     
[10]     N. MA., “Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes,” Drug Des Devel Ther, vol. 8, 2014.     
[11]     B. Neal, “Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes,” NEJM, vol. 377, pp. 644-657, 2017.     
[12]     Z. Y. Sun YN, “The efficacy of dapagliflozin combined with hypoglycaemic drugs in treating type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised controlled trials,” BMJ Open, vol. 4, p. e004619, 2014.     
[13]     F. Pi-Sunyer, “The impact of weight gain on motivation, compliance, and metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus,” Postgrad Med, vol. 121, pp. 94-107, 2009.     
[14]     D. Rusesell-Jones, “Insulin-associated weight gain in diabetes causes, effects and coping strategies,” Diabetes Obes Metab, vol. 9, pp. 799-812, 2007.     
[15]     J. Wilding, “Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years,” Diabetes Obes Metab, vol. 16, pp. 124-136, 2014.     
[16]     J. M. W.Jang, “Dapagliflozin as add-on therapy in Asian patients with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin with or without oral antihyperglycemic drugs: A randomized controlled trial.,” J Diabetes, 2017.     
[17]     Eiichi Araki, “Efficacy and safety of dapagliflozin in addition to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: Results of the interim analysis of 16‐week double‐blind treatment period,” J Diabetes Investig., vol. 7, no. 4, pp. 555-564, 2016.     
[18]     J. S. Serge Jabbour, “Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus: A pooled analysis of safety data from phase IIb/III clinical trials,” Diabetes Obes Metab, vol. 20, no. 3, pp. 620-628, 2018.     
[19]     A. a. B.-M. Squibb, “Dapagliflozin Summary ofProduct Characteristics,” 2013.    
[20]     B. L. Goldenberg RM, “SGLT2 Inhibitor-associated Diabetic Ketoacidosis: Clinical Review and Recommendations for Prevention and Diagnosis.,” Clinical Therapeutics, vol. 38, 2016.     
[21]     E. M. A. P. R. A. Committee, “Assessment report: Procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 resulting from pharmacovigilance data,” 2016.    
[22]     S. B. Harris, “When Insulin Therapy Fails: The Impact of SGLT2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes,” Diabetes Care, vol. 10, no. 40, pp. e141-e142, 2017.     
[23]     “Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update,” Canadian journal of diabetes, vol. 40, pp. 193-195, 2016.     
[24]     M. D. Ngozi Erondu, “Diabetic Ketoacidosis and Related Events in the Canagliflozin Type 2 Diabetes Clinical Program,” Diabetes Care, pp. 1680-1686, 2015.     
[25]     G. J. Nahas R, “Hyperglycemic emergencies in adults.,” Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, vol. 37(suppl 1), 2013.     
[26]     E. J. Wang ZH, “Ketoacidosis occurs in both Type 1 and Type 2 diabetes— a population‐based study from Northern Sweden,” Diabetic Medicine, vol. 25, no. 7, 2008.     
[27]     M. JF, “Sodium-Glucose Linked Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors in the Management Of Type-2 Diabetes: A Drug Class Overview,” Pharmacy and Theurapeutics, vol. 40, no. 7, 2015.     
[28]     B. WL, “Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis.,” J Am Soc Hypertens, vol. 8, no. 4, pp. 262-275, 2014.     
[29]     H. Bays, “Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors: Targeting the Kidney to Improve Glycemic Control in Diabetes Mellitus,” Diabetes Ther, vol. 4, no. 2, pp. 195-220, 2013.     
[30]     e. a. B Lin, “J Clin Endocrinol Metab,” Diabetes Ther. 2013 Dec; 4(2): 195–220, vol. 13, 2012.     
[31]. The American Diabetes Association (ADA) “Standards of Medical Care in Diabetes”. Diabetes Care 2018;41(Suppl. 1):S73–S85