CƠ SỞ VÀ MỤC ĐÍCH
Lợi tiểu thiazide (TD) bao gồm các dạng thiazide (chlorothiazide và hydro-chlorothiazide) và các dạng tương tự thiazide (thiazide like) bao gồm indapamide và chlorthalidone, đã được sử dụng để điều trị tăng huyết áp trong hơn 5 thập kỷ qua. Phân tích gộp này nhằm đánh giá liệu lợi tiểu thiazide và các dạng tương tự thiazide có tác dụng bảo vệ tim mạch hay không.
Peng Chen, Sandip Chaugai, Fujie Zhao, và Dao Wen Wang
Người dịch: BS. Nguyễn Tuấn Anh
Khoa Tim mạch can thiệp – BV Chợ Rẫy
Hiệu đính: TS. BS. Phan Đình Phong
Phó khoa C2 Viện Tim mạch Quốc Gia – Giảng viên bộ môn Tim mạch Đại học Y Hà Nội
TIẾP CẬN
Chúng tôi tiến hành phân tích gộp trên 19 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT). Cơ sở dữ liệu của PubMed và EMBASE được sử dụng để tìm các RCT có liên quan đến việc điều trị TD cho các bệnh nhân tăng huyết áp.
KẾT QUẢ
Mười chín RCT bao gồm 112,113 bệnh nhân (56,082 trong nhóm điều trị TD, 55,311 trong nhóm chứng) đã được phân tích. Tỉ lệ biến cố tim mạch là 34.3 so với 37.8 cho mỗi 1000 bệnh nhân-năm lần lượt đối với nhóm điều trị TD và nhóm chứng. Điều trị với TD giúp giảm nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch nói chung (OR: 0.86, p=0.007) và suy tim (OR: 0.62, p< 0.001) nhưng không có sự khác biệt ý nghĩa trên tiêu chí đột quị (OR: 0.92, p=0.438) hoặc bệnh mạch vành (OR: 0.95, p=0.378) so với nhóm chứng. Các phân tích dưới nhóm cho thấy lợi ích ghi nhận được chủ yếu giới hạn trong nhóm điều trị lợi tiểu dạng tương tự thiazide hơn là nhóm điều trị với các thiazide truyền thống, thể hiện bởi sự giảm có ý nghĩa nguy cơ biến cố tim mạch (OR: 0.78, p< 0.001), suy tim (OR: 0.57, p < 0.001) và đột quị (OR: 0.82, p = 0.016).
CÁC KẾT LUẬN VÀ GỢI Ý
Nghiên cứu này cho thấy điều trị TD cho các bệnh nhân tăng huyết áp giúp giảm nguy cơ biến cố tim mạch. Hơn nữa, lợi tiểu dạng tương tự thiazide có tác dụng bảo vệ đối với biến cố tim mạch nhiều hơn so với các thiazide truyền thống, đặc biệt trên tiêu chí suy tim. Các lợi tiểu dạng tương tự thiazide nên được chỉ định thay cho lợi tiểu thiazide truyền thống nhằm mang lại lợi ích bảo vệ tim mạch nhiều hơn trên những bệnh nhân tăng huyết áp.
PHƯƠNG PHÁP
Dữ liệu nguồn, cách tìm kiếm và chọn lựa nghiên cứu vào phân tích gộp
Các lợi tiểu thiazide truyền thống bao gồm chlorothiazide, HCTZ, methychlothiazide, trichlormethiazide, polythiazide, bendro-flumethiazide và lợi tiểu dạng tương tự thiazide bao gồm indapamide, CTDN, và metolazone. Chúng tôi thực hiện việc tổng hợp dữ liệu và phân tích gộp dựa trên các tiêu chuẩn đề ra bởi quy ước PRISMA (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses). Chúng tôi tiến hành tìm kiếm một cách hệ thống các nghiên cứu liên quan trên cơ sở dữ liệu của PubMed và EMBASE, sử dụng các từ khóa “lợi tiểu thiazide”, “biến cố tim mạch” và “tăng huyết áp”. Các tài liệu tham khảo của các nghiên cứu cũng được rà soát để chọn các nghiên cứu phù hợp đưa vào phân tích gộp. Chúng tôi tìm những bài báo được xuất bản bằng tiếng Anh từ ngày 1 tháng 1 năm 1970 đến ngày 1 tháng 8 năm 2014. Bắt đầu từ năm 1970 là vì nhóm nghiên cứu muốn thu thập được nhiều nghiên cứu phù hợp liên quan đến TD. Trong số này, VA được xem là nghiên cứu quan trọng của TD (xuất bản vào năm 1970).
Tiêu chuẩn chọn
Đó là các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) tiến cứu so sánh các thiazide truyền thống hoặc lợi tiểu dạng tương tự thiazide với một thuốc khác hay placebo trên các đối tượng tham gia lớn hơn hay bằng 18 tuổi có huyết áp tâm thu ≥ 140 hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg. Nghiên cứu có sử dụng khởi đầu một thuốc điều trị tăng huyết áp khác ở cả nhóm TD và nhóm chứng.
Tiêu chuẩn loại trừ
Các nghiên cứu trên các quần thể bệnh nhân đặc biệt như sau đột quị, bệnh mạch vành, suy tim, hoặc sau phẫu thuật tim, phân tích hậu định hoặc dưới nhóm, các nghiên cứu không báo cáo các kết cục được quan tâm, các nghiên cứu có đối tượng nghiên cứu hạn chế < 100 hoặc có < 10 biến cố tim mạch hay theo dõi < 1 năm.
Từ 4063 nghiên cứu được lựa chọn ban đầu, 30 RCT ban đầu sử dụng TD được xác định là phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn như đã đề cập ở trên. 7 nghiên cứu sau đó bị loại vì không phải tất cả bệnh nhân trong nhóm điều trị được dùng TD như là thuốc bước 1. 3 nghiên cứu không phù hợp do dân số nghiên cứu nhỏ (n < 100) hoặc tỷ lệ biến cố tim mạch thấp (n < 10). Chúng tôi cũng loại 1 nghiên cứu do chỉ báo cáo biến cố tử vong vì có thể gây sai số cho phân tích gộp. Hơn nữa, khi chúng tôi gộp nghiên cứu chỉ báo cáo các biến cố tử vong cỡ mẫu của phân tích gộp không thay đổi. Cuối cùng, 19 RCT thỏa mãn được các tiêu chuẩn nhận và loại trừ được đưa vào phân tích. (Hình 1).
Định nghĩa kết cục
Các kết cục của phân tích gộp này là các biến cố tim mạch, suy tim, bệnh mạch vành và đột quị trong thời gian theo dõi dài hạn. Dữ liệu về biến cố tim mạch và bệnh mạch vành có sẵn trong tất cả các nghiên cứu. Dữ liệu về suy tim không có trong các nghiên cứu EWPHE, MRC, và ACCOMPLISH. Dữ liệu về đột quị không có trong các nghiên cứu VA, Australian, PHSH, và Oslo.
Nhóm nghiên cứu đánh giá tỷ lệ của các kết cục tim mạch trên nhóm được điều trị lợi tiểu thiazide và nhóm đối chứng, đồng thời đánh giá mức giảm nguy cơ tuyệt đối cũng như tương đối của các kết cục này trên các nhóm đối tượng. Vì thời gian theo dõi bệnh nhân là khác nhau giữa các nghiên cứu, chúng tôi quyết định dùng tỉ lệ xuất hiện (incidence rate – IR) của các biến cố nhằm đánh giá mức giảm nguy cơ tuyệt đối các biến cố tim mạch, suy tim, bệnh mạch vành và đột quị. IR được xác định bằng cách lấy số biến cố xuất hiện trong nhóm so sánh chia cho chỉ số bệnh nhân-năm được theo dõi trong nhóm nghiên cứu, bằng cách đó sẽ giảm thiểu được ảnh hưởng của sự khác biệt về thời gian theo dõi trong mỗi nghiên cứu. Chỉ số bệnh nhân-năm của một nghiên cứu được tính bằng tích của số bệnh nhân nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình.
Hình 1: Lược đồ lựa chọn các nghiên cứu vào phân tích gộp.
CÁC KẾT QUẢ
Các đặc điểm nghiên cứu
Có tổng cộng 19 RCT xuất bản từ năm 1997 đến 2009 được đưa vào phân tích. Tổng cộng 112,113 bệnh nhân được theo dõi với thời gian trung bình là 3.91 năm. Mặc dù 15,255 bệnh nhân trong nhánh điều trị CTDN của nghiên cứu ALLHAT (1) (Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial) là trùng lặp với nhánh điều trị CTDN của nghiên cứu ALLHAT (2) (Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihyper-tensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), chúng tôi vẫn phân tích các bệnh nhân này ở cả hai tình huống vì 2 nghiên cứu sử dụng các nhóm chứng khác nhau và thời gian theo dõi khác nhau. Tổng cộng 56,802 bệnh nhân (215,080 bệnh nhân-năm được theo dõi) được phân vào nhóm điều trị TD và 55,311 bệnh nhân (222,836 bệnh nhân-năm được theo dõi) đươc phân vào nhóm chứng. 7 nghiên cứu sử dụng nhóm tương tự thiazide để điều trị, 2 trong số này sử dụng giả dược là nhóm chứng. 12 nghiên cứu sử dụng thiazide truyền thống để điều trị, và 4 trong số này sử dụng giả dược là nhóm chứng.
Đặc điểm của bệnh nhân
Tính trung bình, 99.7% bệnh nhân có tăng huyết áp. Tuổi trung bình là 66.4 (44.4-84.6 tuổi). Tỷ lệ nam trung bình là 48.2% (30.7-80.0%), huyết áp tâm thu trung bình trước nghiên cứu là 155 mm Hg (145-185 mm Hg), và huyết áp tâm trương trung bình trước nghiên cứu là 87 mm Hg (75-107 mm Hg).
Các biến cố tim mạch
Trong thời gian theo dõi trung bình 3.91 năm, 7,382 bệnh nhân trong nhóm điều trị TD (19 nghiên cứu, 215,080 bệnh nhân-năm) xuất hiện biến cố tim mạch với IR là 34.3 biến cố cho mỗi 1000 bệnh nhân-năm, và 8,413 bệnh nhân (19 nghiên cứu, 222,836 bệnh nhân-năm) trong nhóm chứng xuất hiện biến cố tim mạch với IR là 37.8 biến cố cho mỗi 1000 bệnh nhân-năm. Nhóm TD có mức IR biến cố thấp hơn nhóm chứng.
Điều trị TD giúp giảm 14% nguy cơ biến cố tim mạch (OR: 0.86, 95% CI: 0.77–0.96, P = 0.007). Mức độ không đồng nhất của hiệu quả điều trị là I2: 78.6% và P < 0.001. Không có bằng chứng của sai số xuất bản được tìm thấy trên kiểm tra quan sát qua biểu đồ phễu, kiểm định Egger (P = 0.873) và kiểm định Begg (P = 0.624).
Bệnh mạch vành
2,717 bệnh nhân phân bố vào nhóm điều trị TD (19 nghiên cứu, 215,080 bệnh nhân – năm) xuất hiện biến cố bệnh mạch vành với IR là 12.6 cho mỗi 1000 bệnh nhân – năm và 2,898 bệnh nhân phân bố trong nhóm chứng (19 nghiên cứu, 222,836 bệnh nhân – năm) tiến triển bệnh mạch vành với IR là 13 cho mỗi 1000 bệnh nhân – năm. Giá trị IR của 2 nhóm khác nhau không có ý nghĩa thống kê do vậy không có sự khác biệt ý nghĩa đối với biến cố bệnh mạch vành (OR: 0.95, 95% CI: 0.85–1.06, P = 0.378). Mức độ không đồng nhất là I2: 43.3% và P = 0.024. Không có sai số xuất bản với kiểm định Egger (P = 0.510) và kiểm định Begg (P = 0.88).
Suy tim
Ba nghiên cứu bị loại ra khỏi phân tích về suy tim vì không có dữ liệu về biến cố này. Dựa trên 180,091 bệnh nhân-năm được theo dõi trong 16 nghiên cứu còn lại, 1,511 bệnh nhân (190,103 bệnh nhân – năm) trong nhóm TD tiến triển suy tim với IR là 7.95 cho mỗi 1000 bệnh nhân–năm, và 2,143 bệnh nhân (185,060 bệnh nhân – năm) trong nhóm chứng tiến triển đến suy tim với IR là 11.58 cho mỗi 1000 bệnh nhân-năm. Có sự giảm ý nghĩa về nguy cơ suy tim trong nhóm điều trị TD (OR: 0.62, 95% CI: 0.49–0.79, P < 0.001). Mức độ không đồng nhất là I2: 73.3% và P < 0.001. Không có sai số do xuất bản được tìm thấy qua kiểm định Egger (P = 0.466) và kiểm định Begg (P = 0.964).
Đột quị
Có bốn nghiên cứu bị loại khỏi phân tích do không có dữ liệu về biến cố đột quị, 1,489 bệnh nhân (15 nghiên cứu, 203,618 bệnh nhân – năm) trong nhóm điều trị lợi tiểu thiazide xuất hiện đột quị với IR là 1.73 cho mỗi 1000 bệnh nhân – năm, và 1,681 bệnh nhân (15 nghiên cứu, 211,581 bệnh nhân – năm) trong nhóm chứng tiến triển đột quị với IR là 7.94 cho mỗi 1000 bệnh nhân – năm. Không có sự khác biệt ý nghĩa về nguy cơ đột quị (OR: 0.92, 95% CI: 0.75–1.13, P = 0.438). Mức độ không đồng nhất lá I2: 83% và P < 0.001. Không có sai số do xuất bản được tìm thấy qua kiểm định Egger (P = 0.648) và kiểm định Begg (P = 0.921).
SO SÁNH LỢI TIỂU DẠNG TƯƠNG TỰ THIAZIDE VỚI LỢI TIỂU THIAZIDE TRUYỀN THỐNG
Các biến cố tim mạch
Lợi tiểu dạng tương tự thiazide làm giảm 22% nguy cơ biến cố tim mạch (7 nghiên cứu; IR: 41.0 so với 49.0 cho mỗi 1,000 bệnh nhân – năm; OR: 0.78, 95% CI: 0.68–0.90, P < 0.001). Trong khi đó, không thấy sự giảm nguy cơ có ý nghĩa trên các nghiên cứu về thiazide truyền thống (12 nghiên cứu; IR: 21.1 so với 19.5; OR: 0.92, 95% CI: 0.79–1.07, P = 0.278). Sự khác biệt trong phân tích dưới nhóm giữa lợi tiểu dạng tương tự thiazide và thiazide truyền thống là có ý nghĩa thống kê (P < 0.001). Các kết quả này gợi ý các ích lợi trên bảo vệ tim chủ yếu giới hạn trong nhóm lợi tiểu dạng tương tự thiazide.
Bệnh động mạch vành
Không có sự giảm ý nghĩa về nguy cơ bệnh động mạch vành trên các bệnh nhân được điều trị lợi tiểu dạng tương tự thiazide (7 nghiên cứu, IR 14.9 vs. 15.6; OR: 0.98, 95% CI: 0.91–1.05, P = 0.565) cũng như ở các bệnh nhân được điều trị bằng thiazide truyền thống (12 nghiên cứu, IR 8.0 vs. 8.7; OR: 0.96, 95% CI: 0.78–1.19, P = 0.725). Kiểm định về tính không đồng nhất về hiệu quả trên bệnh động mạch vành giữa 2 phân nhóm không có ý nghĩa thống kê (P = 0.919).
Suy tim
Lợi tiểu dạng tương tự thiazide giúp giảm 43% nguy cơ suy tim (7 nghiên cứu; IR: 9.7 vs. 14.5; OR: 0.57, 95% CI: 0.43–0.76, P < 0.001) trong khi các thiazide truyền thống không làm giảm nguy cơ suy tim một cách có ý nghĩa (9 nghiên cứu; IR: 2.51 vs. 2.99; OR: 0.71, 95% CI: 0.44–1.15, P = 0.161). Kiểm định tính không đồng nhất về hiệu quả trên suy tim giữa 2 phân nhóm là có ý nghĩa thống kê (P = 0.039).
Đột quị
Lợi tiểu dạng tương tự thiazide giúp giảm 18% nguy cơ đột quị (7 nghiên cứu; IR: 8.6 so với 9.8; OR: 0.82, 95% CI: 0.70–0.96, P = 0.016) trong khi các thiazide truyền thống không chứng minh được lợi ích này (8 nghiên cứu; IR: 2.51 so với 2.99; OR: 1.03, 95% CI: 0.67–1.56, P = 0.907).
Kiểm định tính không đồng nhất về hiệu quả trên đột quị là có ý nghĩa thống kê giữa 2 phân nhóm (P < 0.001). Phân tích sâu hơn theo loại nhóm chứng được sử dụng cho thấy lợi tiểu dạng tương tự thiazide giúp giảm 35% nguy cơ đột quị so với giả dược trong các nghiên cứu đối chứng (OR: 0.65, 95% CI: 0.53–0.80, P < 0.001). Phân tích cũng cho thấy lợi ích của lợi tiểu dạng tương tự thiazide trên phòng ngừa đột quị chủ yếu đến từ tác dụng hạ huyết áp.
Bàn luận
Phân tích gộp này bao gồm 19 RC với số lượng 112,113 bệnh nhân nhằm mục đích đánh giá liệu các TD, bao gồm thiazide truyền thống và các dạng tương tự có hiệu quả bảo vệ tim mạch hay không. Trong thời gian theo dõi trung bình là 3.91 năm, nguy cơ biến cố tim mạch giảm được 14% và nguy cơ suy tim giảm được 38% ở nhóm điều trị TD. Phân tích dưới nhóm cho thấy sự giảm có ý nghĩa nguy cơ tim mạch (22%) và nguy cơ suy tim (43%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng lợi tiểu dạng tương tự thiazide trong khi chỉ thấy một xu hướng giảm nhẹ ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng các thiazide truyền thống. Tương tự như vậy, lợi tiểu dạng tương tự thiazide giúp giảm 18% nguy cơ đột quị trong khi các thiazide truyền thống không chứng minh được hiệu quả trong phòng ngừa đột quị. Sự so sánh gián tiếp này có xu hướng tương tự như phân tích đoàn hệ tiến cứu dựa trên MRFIT so sánh giữa lợi tiểu dạng tương tự thiazide và các thiazide truyền thống.
Hiệu quả bảo vệ tim mạch vượt trội hơn của lợi tiểu dạng tương tự thiazide trên các tiêu chí biến cố tim mạch và suy tim là rõ ràng mặc dù mức hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu dạng tương tự thiazide là 14.4/8.3 mm Hg kém hơn so với mức hạ huyết áp của thiazide truyền thống là 22.7/11.8 mmHg. Sự khác biệt về khả năng hạ áp có thể do các thiazide truyền thống được sử dụng với liều cao trong các nghiên cứu. Thật vậy, hầu hết các nghiên cứu chúng tôi phân tích đều sử dụng liều điều trị cao, đặc biệt trong nhóm lợi tiểu thiazide truyền thống. Như vậy, các kết quả nghiên cứu đã chứng minh lợi tiểu dạng tương tự thiazide giúp giảm nguy cơ tim mạch thông qua việc hạ huyết áp nhưng đồng thời cũng có hiệu quả bảo vệ tim mạch bên ngoài việc hạ huyết áp. Tuy nhiên, cần có thêm bằng chứng để khẳng định liệu hiệu quả bảo vệ tim mạch có độc lập với huyết áp hay không.
KẾT LUẬN
Phân tích gộp các RCT cho thấy điều trị TD cho các bệnh nhân tăng huyết áp giúp giảm nguy cơ các biến cố tim mạch (24%), đặc biệt là suy tim (38%). Tuy nhiên, các bằng chứng về lợi ích bảo vệ tim mạch chủ yếu thuộc về lợi tiểu dạng tương tự thiazide hơn là các thiazide truyền thống. Trước tần suất lưu hành cao của tăng huyết áp trên toàn cầu, sử dụng rộng rãi lợi tiểu dạng tương tự thiazide có thể mang lại sự cải thiện về kết cục lâm sàng cũng như tối ưu chi phí chăm sóc. Kết quả của nghiên cứu này cung cấp những bằng chứng vững chắc giúp cải thiện vai trò điều trị lợi tiểu dạng tương tự thiazide trên bệnh tăng huyết áp.
THÔNG ĐIỆP CỦA NGHIÊN CỨU
Các báo cáo trước đây đã cho thấy sự vượt trội của CTDN so với HCTZ trong giảm biến cố tim mạch, nghiên cứu của chúng tôi mở rộng quan sát này. Kết quả của chúng tôi gợi ý điều trị với lợi tiểu dạng tương tự thiazide đem lại mức giảm tốt hơn các biến cố tim mạch, suy tim cũng như đột quị so với lợi tiểu thiazide truyền thống. Các kết luận từ nghiên cứu cho thấy lợi tiểu dạng tương tự thiazide nên được ưu tiên chọn lựa trên các bệnh nhân tăng huyết áp.
