Peptide Natri lợi niệu trong bệnh van tim

0
1404
Bệnh lý van tim chiếm một tỷ lệ đáng kể trong các bệnh nhân tim mạch ngoại trú. Theo nghiên cứu năm 2006 của tác giả Nkomo và cộng sự, tỷ lệ hiện mắc bệnh van tim được dự đoán là đã tăng gấp hai lần trong vòng 20 năm do sự gia tăng tuổi thọ trong dân số

TS.BS. ĐỖ QUANG HUÂN*
BS.ThS. NGUYỄN MINH HÀ**
BS. ĐẶNG DUY PHƯƠNG*
*Viện Tim TP.HCM,
**Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch TP.HCM

I. TỔNG QUAN:

Bệnh lý van tim chiếm một tỷ lệ đáng kể trong các bệnh nhân tim mạch ngoại trú. Theo nghiên cứu năm 2006 của tác giả Nkomo và cộng sự, tỷ lệ hiện mắc bệnh van tim được dự đoán là đã tăng gấp hai lần trong vòng 20 năm do sự gia tăng tuổi thọ trong dân số [1]. Việc theo dõi và điều trị các bệnh nhân mắc bệnh van tim bao gồm theo dõi triệu chứng lâm sàng và suy chức năng tim được đánh giá thường xuyên bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, chủ yếu là siêu âm tim qua thành ngực. Một chất chỉ thị sinh học được định nghĩa là một phân tử sinh học đặc trưng cho một bệnh lý cụ thể, giúp đánh giá được độ nặng, tiên lượng và theo dõi đáp ứng điều trị của bệnh lý đó. Sử dụng chất chỉ thị sinh học phù hợp trong bệnh lý van tim giúp giảm chi phí sử dụng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh trong quá trình theo dõi bệnh, giúp đưa ra các quyết định điều trị, đặc biệt là các quyết định về thời điểm tối ưu để can thiệp ngoại khoa hoặc can thiệp qua da. Các peptide natri lợi niệu là các hormone nội sinh của tim, đã được sử dụng làm chất chỉ thị sinh học giúp chẩn đoán, theo dõi, hướng dẫn điều trị bệnh lý suy tim và tiên lượng các biến cố trong bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ [2-4]. Các peptide natri lợi niệu giúp đánh giá tình trạng lâm sàng, độ nặng của bệnh và tiên lượng các biến cố tim mạch. Hiện nay, các peptide natri lợi niệu hứa hẹn là các chất chỉ thị sinh học hữu ích dùng trong các bệnh lý van tim, nhất là trong hai bệnh lý van tim thường gặp nhất : bệnh hẹp van động mạch chủ và hở van 2 lá.

II. PEPTIDE NATRI LỢI NIỆU:

Peptide natri lợi niệu được chia làm ba nhóm: peptide natri lợi niệu tâm nhĩ (ANP), peptide natri lợi niệu nhóm B (BNP), và peptide natri lợi niệu nhóm C (CNP). Cấu trúc của peptide natri lợi niệu nhóm C rất khác biệt so với peptide natri lợi niệu tâm nhĩ và peptide natri lợi niệu nhóm B: phạm vi tác động của peptide natri lợi niệu nhóm C ở hệ thần kinh trung ương và mạch máu rộng hơn nhiều so với ở tim, CNP còn có tác dụng gây dãn mạch, ức chế sự tăng sinh lớp cơ trơn mạch máu và sự di chuyển của các tế bào nội mô [5,6]. Ban đầu, cả BNP và ANP đều được tiết ra dưới dạng tiền hormone (proANP và proBNP), sau đó các phân tử này được phân cắt ra thành các đoạn mang đầu tận amin (gồm N-terminal proBNP [NT-proBNP], N-terminal proANP [NT-proANP]) và các hormon có tác dụng sinh học (gồm BNP, ANP) trước khi được giải phóng vào hệ tuần hoàn. Trong cơ thể: các đoạn mang đầu tận amin bền vững hơn, do đó thường được dùng làm chất chỉ thị thay thế cho các hormone có hoạt tính sinh học. ANP được tiết ra chủ yếu từ tâm nhĩ, còn BNP được tiết chủ yếu bởi tâm thất, mặc dù cả hai peptide natri lợi niệu trên đều được tổng hợp từ cả nhĩ và thất. Sự bài tiết ANP được điều hòa bằng mức độ phóng thích các túi dự trữ chất này, trong khi sự chế tiết BNP được kiểm soát bằng việc biểu hiện gen. Sự biểu hiện của gen mã hóa BNP trong tế bào cơ tim tâm thất có thể tăng lên rất nhanh và nhiều lần khi gặp một kích thích phù hợp, gây phóng thích ồ ạt phân tử BNP [8,9]. Tác nhân gây phóng thích ANP và BNP chủ yếu là sự căng dãn của tế bào cơ tim, ngoài ra còn do một số chất như endothelin-I, nitric oxide và angiotensin II. Dù vậy, nồng độ ANP tương quan chặt chẽ với áp lực nhĩ trái nhiều hơn cũng như nồng độ BNP tương quan chặt chẽ với áp lực thất trái nhiều hơn [9,10]. Ba loại thụ thể của các peptide natri lợi niệu (Natriuretic peptide receptor-NPR) đã được xác định gồm NPR-A, NPR-B và NPR-C giúp điều hòa nồng độ các peptide và thông qua đó là điều hòa các hoạt động sinh lý của chúng [11]. Peptide natri lợi niệu gây lợi niệu, tăng natri niệu, dãn mạch, giảm áp suất máu và tiền tải, ngoài ra BNP còn có tác dụng gây dãn trực tiếp mô cơ tim [12]. Nghiên cứu của tác giả Peltonen tại Phần Lan cho thấy các peptide natri lợi niệu, enzyme phân cắt và thụ thể của chúng cung được tìm thấy ở các tế bào van tim [13]. Đồng thời nhiều nghiên cứu quan trọng về vai trò của peptide natri lợi niệu trong bệnh lý hẹp van động mạch chủ và hở van 2 lá đã được thực hiện.

III. PEPTIDE NATRI LỢI NIỆU TRONG BỆNH HẸP VAN ĐỘNG MẠCH CHỦ (ĐMC)

3.1. Hẹp van ĐMC:

Hẹp van ĐMC là một tổn thương van tim phổ biến nhất và cần phẫu thuật khi bệnh nhân bị hẹp nặng. Khả năng sống của bệnh nhân hẹp van ĐMC có triệu chứng không cao, nhưng tiên lượng sống còn đã được cải thiện rất nhiều nhờ phẫu thuật thay van ĐMC [14]. Tuy nhiên, việc điều trị bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng với độ hẹp trung bình đến nặng vẫn còn đang được bàn cãi và đã trở thành đề tài tranh luận gay gắt giữa các chuyên gia nội tim mạch và phẫu thuật tim trong hơn 40 năm qua [15, 16]. Nguy cơ đột tử do tim ở các bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng chỉ khoảng dưới 1% [17]. Tuy vậy, nếu bệnh nhân không được phẫu thuật thì tỷ lệ tử vong là khoảng 5% mỗi năm [18]. Tác giả Lund và cộng sự nghiên cứu về sự thay đổi tỷ lệ tử vong, tiến triển của bệnh và thời gian sống sau phẫu thuật trong sáu tháng chờ đợi phẫu thuật trên 99 bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng đã được chỉ định phẫu thuật thay van nhận thấy: sáu tháng chờ đợi phẫu thuật là quá dài và ảnh hưởng nghiêm trọng đến dự hậu của bệnh nhân; tỷ lệ tử vong trong khi chờ đợi phẫu thuật rất cao (13,5% ± 5%), đồng thời tiên lượng của một số bệnh nhân sẽ xấu đi mà hậu quả là giảm thời gian sống sau phẫu thuật thay van [19]. Một vài nghiên cứu đoàn hệ quan trọng đã được thực hiện dựa trên bệnh sử của bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng, phối hợp với siêu âm tim đo độ nặng hẹp van, khảo sát chức năng, sự tiến triển của triệu chứng, sự cần thiết thay van ĐMC và nguy cơ tử vong [20,21]. Nghiên cứu của tác giả Das và cộng sự tại bệnh viện St Thomas-London đánh giá độ chính xác của nghiệm pháp gắng sức trên thảm lăn trong việc tiên đoán triệu chứng khởi điểm của bệnh hẹp van ĐMC. Nghiên cứu được tiến hành trong 12 tháng trên 125 bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng với diện tích van ĐMC trung bình 0,9±0,2 cm2. Trong quá trình theo dõi có 36 bệnh nhân (29%) xuất hiện triệu chứng của bệnh lý hẹp van ĐMC: trong 36 bệnh nhân đó thì 26 bệnh nhân (72%) có triệu chứng khi chạy trên thảm lăn và 24 bệnh nhân (67%) bị hẹp van ĐMC nặng với diện tích mở van < 0,8 cm2. Ðộ chính xác của việc tiên đoán dương (gắng sức làm tăng triệu chứng) là 57% trong toàn nghiên cứu và là 79% ở các bệnh nhân <70 tuổi; độ chính xác của việc tiên đoán âm tương ứng lần lượt là 87% và 86%. Bên cạnh đó một đáp ứng huyết áp bất thường hoặc sự chênh xuống của đoạn ST trong quá trình gắng sức không ảnh hưởng đến độ chính xác của kết quả nghiên cứu [20]. Tác giả Lancellotti và cộng sự nghiên cứu vai trò của siêu âm tim Doppler gắng sức trong việc đánh giá nguy cơ lâm sàng đối với bệnh hẹp van ĐMC trên 69 bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng. Các bệnh nhân này được siêu âm tim khi nghỉ và khi gắng sức. Kết quả phân tích đơn biến cho thấy: các bệnh nhân xảy ra các biến cố tim mạch trong quá trình tiến hành nghiên cứu (xuất hiện triệu chứng, phù phổi cấp, được phẫu thuật thay van và tử vong do bệnh tim) có chênh áp đỉnh và trung bình qua van ĐMC tăng hơn so với nhóm chứng (lần lượt là 29±16 mmHg so với 22±14 mmHg; P=0.019 và 23±8mmHg so với 12±7mm Hg; P=0.000003), đồng thời có phân suất tống máu thất trái tại đỉnh gắng sức thấp hơn so với nhóm chứng. Kết quả phân tích hồi quy đa biến Cox cho thấy các yếu tố tiên lượng độc lập cho các biến cố tim mạch độc lập trong nghiên cứu này bao gồm: chênh áp trung bình qua van ĐMC tăng lên = 18 mmHg trong quá trình gắng sức (P = 0.015), đáp ứng gắng sức bất thường (P = 0.0026) và diện tích van ĐMC < 0.75cm2 (P = 0.0031). Tác giả Lancellotti cho th?y siêu âm tim Doppler gắng sức có giá trị tiên lượng bệnh hẹp van ĐMC cao hơn là điện tâm đồ gắng sức hoặc siêu âm tim khi nghỉ [22].

Tác giả Otto và cộng sự khảo sát tiến triển huyết động của bệnh hẹp van ĐMC và các yếu tố tiên lượng kết quả bệnh trên 123 bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng trong thời gian theo di 2,5±1,4 năm. Sau thời gian theo dõi, các tác giả nhận thấy gia tốc máu qua van ĐMC tăng lên khoảng 0.32±0.34 m/s một năm và chênh áp trung bình tăng lên khoảng 7±7 mmHg một năm; trong khi đó diện tích van mở ĐMC giảm  0,12±0,19 cm2 một năm. Tiêu chí đánh giá chính là tử vong hoặc được phẫu thuật van ĐMC thì tỷ lệ sống không biến chứng là 93±5% tại thời điểm 1 năm, 62±8% tại thời điểm 3 năm, và 26±10% tại thời điểm 5 năm. Các yếu tố tiên lượng kết quả đơn biến bao gồm gia tốc máu ban đầu, chênh áp trung bình, diện tích mở van và tỷ lệ tăng gia tốc máu (tất cả đều có P = 0.001), không bao gồm tuổi, giới tính và nguyên nhân gây hẹp van ĐMC. Các yếu tố tiên lượng kết quả đa biến gồm có gia tốc máu ban đầu ( P< 0.0001), tỷ lệ thay đổi vận tốc máu (P < 0.0001) và tình trạng chức năng của bệnh nhân (P = 0.002). Tác giả Otto nhận thấy: tỷ lệ tiến triển huyết động và các biến cố lâm sàng ở bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng có thể được tiên lượng bằng gia tốc máu qua van ĐMC, tỷ lệ thay đổi gia tốc máu và tình trạng chức năng [23]. Nhằm làm sáng tỏ điều còn tranh luận là liệu có nên phẫu thuật thay van cho các bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng và không triệu chứng hay không, tác giả Rosenhek và cộng sự khảo sát các yếu tố tiên lượng biến cố trên 128 bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng không có triệu chứng trong thời gian theo dõi là 4 năm. Các phân tích đa biến cho thấy chỉ có sự tiến triển của tình trạng vôi hóa van ĐMC là yếu tố tiên lượng độc lập cho các biến cố tim mạch; còn tuổi, giới tính, sự hiện diện hay không của bệnh cao huyết áp, đái tháo đường hoặc rối loạn lipid máu thì không là yếu tố tiên lượng cho các biến cố tim mạch liên quan đến tiến triển hẹp van ĐMC. Tỷ lệ sống không biến cố ở bệnh nhân không có hoặc có vôi hóa nhẹ van ĐMC là 92 ± 5% tại thời điểm 1 năm, 84 ± 8% tại thời điểm 2 năm và 75 ± 9% tại thời điểm 4 năm, khi so với bệnh nhân có van ĐMC vôi hóa trung bình hoặc nặng, lần lượt là 60±6, 47±6 và 20±5%. Tỷ lệ tiến triển của tình trạng hẹp van, được biểu thị bởi gia tốc phụt qua van ĐMC, ở bệnh nhân có các biến cố tim mạch thì cao hơn nhiều so với nhóm không có biến cố tim mạch (lần lượt là 0.45±0.38 m/s/năm so với 0.14±0.18 m/s/năm, P<0.001). 79% bệnh nhân có van ĐMC vôi hóa trung bình hoặc nặng và có vận tốc máu qua van tăng ³ 0.3 m/s/năm đã phải phẫu thuật hoặc tử vong trong vòng 2 năm. Nghiên cứu này cho thấy sự hiện diện của tình trạng vôi hóa trung bình hoặc nặng van ĐMC, kèm theo sự tăng nhanh của gia tốc máu qua van chứng tỏ tiên lượng bệnh xấu. Những bệnh nhân này nên cân nhắc sớm tiến hành phẫu thuật thay van hơn là trì hoãn để đợi triệu chứng xuất hiện [10].

3.2. Vai trò quan trọng của peptide natri lợi niệu trong bệnh hẹp van ĐMC:

Những nghiên cứu về hẹp van ĐMC không triệu chứng cho thấy mức độ hẹp van, vôi hóa nhiều, có triệu chứng khi làm gắng sức là yếu tố tiên lượng xấu cho bệnh nhân. Tuy nhiên vẫn còn đòi hỏi sự phân tầng nguy cơ tốt hơn cho bệnh nhân hẹp van ĐMC trung bình đến nặng, không triệu chứng. Các chất chỉ thị sinh học rất hữu ích: một chất chỉ thị sinh học tốt sẽ phản ánh được mức độ trầm trọng của bệnh, tăng lên theo tiến triển của bệnh, phản ánh những rối loạn chức năng cơ tim dưới lâm sàng, phân biệt được bệnh nhân nào có hoặc không có triệu chứng sẽ tiến triển trong khoảng thời gian ngắn, đồng thời phải định lượng được dễ dàng, đáng tin cậy. Một chất chỉ thị sinh học lý tưởng sẽ giúp xác định được một bệnh nhân  nặng, nguy cơ cao trước khi xuất hiện và gia tăng triệu chứng, xác định được bệnh nhân nào có thể chịu được cuộc phẫu thuật van tim mà không có tăng nguy cơ tử vong khi phẫu thuật.

3.3. Các tương quan cơ bản:

a/ So sánh với nhóm chứng: Khi so sánh những bệnh nhân hẹp van ĐMC với nhóm chứng thì tình trạng hẹp van ĐMC có tương quan với sự tăng nồng độ của các peptide natri lợi niệu [10,24,25]. Nghiên cứu của tác giả Talwar và cộng sự so sánh nồng độ NT-proBNP trong huyết tương trên 15 bệnh nhân hẹp van ĐMC (có chênh áp qua van ĐMC trung bình là 39,3 mmHg) và 10 người bình thường cho thấy nồng độ NT-proBNP của nhóm hẹp van ĐMC là 252,9 fmol/ml (79,2-541,8 fmol/ml) khi so với nhóm chứng là 157,2 fmol/ml (104,7-236,9 fmol/ml) với P < 0.005. Đồng thời, nồng độ NT-proBNP cũng tương quan với chênh áp qua van ĐMC với hệ số tương quan r = 0,53 (P< 0.05) [25]. Thậm chí cả trong trường hợp hẹp van ĐMC nhẹ, không triệu chứng thì sự tăng nồng độ của các peptide natri lợi niệu cũng có tương quan với tình trạng hẹp van [26,28]. Tác giả Cemri và cộng sự tiến hành so sánh nồng độ NT-proBNP trong huyết tương của 37 bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng và 40 người bình thường. Kết quả cho thấy nồng độ NT-proBNP tăng lên ở các bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng (686 [449-855] pg/mL) khi so với nhóm chứng (140 [116-150] pg/mL) với P < 0.001. Bên cạnh đó, trong nhóm bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng, nồng độ NT-proBNP tương quan với các thông số: chênh áp qua van trung bình (r=0.38, P = 0.026), chỉ số diện tích van ĐMC (r=-0.46, P =0.008 ), chỉ số co bóp cơ tim  (r=0.19, P =0,049), tỷ số E m /A m (r=-0.22, P =0.04), chỉ số khối lượng thất trái (=0.49, P =0.003) và tỷ số E/E m (r=0.53, P <0.001). Qua đó, tác giả Cemri đã kết luận rằng nồng độ NT-proBNP tăng lên ở cả các bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng và nồng độ peptide natri lợi niệu tương quan với  các thông số biểu thị cho độ nặng của tình trạng hẹp van, cũng như mức độ rối loạn chức năng tâm trương. Tác giả Cemri đề nghị sử dụng nồng độ NT-proBNP trong huyết tương để theo dõi tiến triển bệnh hẹp van ĐMC nhẹ, không triệu chứng [26]. Kết luận này được hỗ trợ bởi nghiên cứu của tác giả Nordmeyer khi sử dụng kỹ thuật realtime PCR để định sự biểu hiện của gen mã hóa estrogen receptor (ER) và một số protein liên quan đến tình trạng phì đại của tế nào cơ tim, trong đó có gen mã hóa BNP ở bệnh nhân hẹp van ĐMC. Kết quả cho thấy lượng ER-mRNA và protein đã tăng lên 2,6 lần (P=0,003) và 1,7 lần (P=0,026) ở mẫu mô cơ tim của bệnh nhân hẹp van động mạch chủ khi so với nhóm chứng, đồng thời có mối tương quan giữa lượng ER-mRNA và BNP-mRNA [27]. Tác giả Ikeda và cộng sự nghiên cứu nồng độ BNP và ANP trong huyết tương 13 bệnh nhân hẹp van ĐMC đang chuẩn bị làm phẫu thuật tim. Nghiên cứu cho thấy nồng độ BNP và ANP khác biệt giữa các bệnh nhân hẹp van ĐMC và bệnh mạch vành được phẫu thuật tim, trong đó BNP là chất giúp phân biệt tốt hơn. Nồng độ BNP và ANP trước phẫu thuật tương quan mạnh với sức căng thành thất trái cuối tâm thu trước phẫu thuật, hệ số tương quan lần lượt là r = 0.96, P < 0.0001 và r = 0.95, P < 0.0001 [28].

b/ Độ nặng của bệnh van tim: Trong nhiều nghiên cứu, khi khảo sát bằng siêu âm qua thành ngực, nồng độ các peptide natri lợi niệu tương quan thuận với độ nặng của hẹp van ĐMC, với chênh áp trung bình và chênh áp đỉnh qua van, tương quan nghịch vừa với diện tích van ĐMC.

c/ Cấu trúc và chức năng tim: Có mối liên hệ giữa chỉ số khối lượng thất trái và nồng độ BNP [10,24,29-31] và NT-proBNP [10,26,45,31,32]. Các kết quả về ANP rất khác nhau, một vài nghiên cứu kết luận nồng độ ANP có tương quan với chỉ số khối lượng thất trái [10,31], một số khác thì không [25,28]. Nghiên cứu của tác giả Qi và cộng sự cho thấy trong vùng tứ phân vị thấp nhất của chỉ số khối lượng thất trái (78 – 139 g/m2), nồng độ NT-proBNP tăng lên đáng kể khi so với nhóm chứng. Trong khi đó, nồng độ NT-proANP chỉ tăng hơn nhóm chứng bắt đầu từ vùng tứ phân vị thứ hai (141 – 180 g/m2) trở lên [10].

Cũng trong nghiên cứu của tác giả Qi: khi sử dụng phương tiện không xâm lấn, đường cong ROC cho thấy nồng độ BNP và NT-proBNP là hai yếu tố chính xác nhất giúp phát hiện ra sự tăng chỉ số khối lượng thất trái, trong khi NT-proANP là chất tốt nhất giúp phát hiện sự gia tăng áp suất nhĩ trái [10]. Do đó, nồng độ BNP/NT-proBNP tăng lên trong máu, có kèm theo tăng nhẹ nồng độ ANP/NT-proANP hay không, phản ánh giai đoạn sớm của bệnh hẹp van ĐMC:  là thời điểm mà tình trạng phì đại thất trái còn bù được cho sự tăng hậu tải không kèm tăng tiền tải. Sự tăng nồng độ cả hai loại peptide natri lợi niệu trên  phản ánh bệnh ở giai đoạn muộn hơn. Áp suất thất phải tâm thu cũng tương quan với nồng độ của BNP, NT-proBNP và ANP [31]. Cần lưu ý rằng tình trạng dầy lệch tâm thất trái tương quan với nồng độ BNP trong huyết thanh cao hơn đáng kể so với tình trạng dày đồng tâm thất trái [29]. Hơn nữa, tình trạng dày lệch tâm thất trái liên quan với sự suy giảm chức năng tâm thu thất trái nặng nhất và tình trạng lâm sàng nặng nhất. Điều này cho thấy tình trạng dày lệch tâm thất trái chính là giai đoạn cuối của việc quá tải áp suất [32].

Các peptide natri lợi niệu tương quan với các chỉ số thể hiện chức năng tâm thu là BNP, ANP và các phân tử chứa đầu tận amin tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái [31-34]. Các peptide natri lợi niệu còn tương quan với chức năng tâm trương đo qua siêu âm tim [31]. Tác giả Galema và cộng sự đã sử dụng siêu âm Doppler mô để xác định các thông số: vận tốc máu qua van 2 lá tâm thu (Sm), đầu tâm trương (Em), cuối tâm trương (Am) và tỷ lệ E/Em; đồng thời định lượng nồng độ NT-proBNP bằng phương pháp hóa mô miễn dịch trên 29 bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng có phân suất tống máu thất trái bình thường. Kết quả nghiên cứu cho thấy tình trạng rối loạn chức năng tâm trương tương quan mạnh mẽ với nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng có phân suất tống máu thất trái bình thường [36]. Bên cạnh đó, tình trạng rối loạn chức năng tâm trương tương quan với nồng độ NT-proBNP nhiều hơn là với diện tích van ĐMC trong bệnh hẹp van ĐMC nhẹ và trung bình  trung bình [37]. Nghiên cứu của tác giả Cermi và cộng sự còn cho thấy tương quan giữa nồng độ NT-proBNP và tình trạng rối loạn chức năng tâm trương là tương quan mạnh nhất trong nhóm bệnh nhân hẹp van ĐMC nhẹ và trung bình, không triệu chứng (r = 0.53 , P = 0.001) [26].

Sức căng thành là yếu tố kích thích bài tiết peptide natri lợi niệu quan trọng. Các nghiên cứu của các tác giả Grossman, Ikeda, Vanderheyden, Gerber cho thấy sức căng thành thất trái cuối tâm thu và cuối tâm trương tương quan mạnh với nồng độ BNP (r = 0.96, P < 0.0001) ANP và NT-proBNP [28,30,31,37]. Nồng độ NT-proBNP còn tương quan mạnh với sức căng thất trái trung bình (r = 0,61 , P < 0.001) [32].

d/ Tình trạng lâm sàng : Nồng độ BNP, NT-proBNP và ANP ở nhóm bệnh nhân hẹp van ĐMC có triệu chứng đều cao hơn ở nhóm bệnh nhân không triệu chứng. Nghiên cứu của tác giả Lim và cộng sự năm 2004, xây dựng mô hình hồi quy đa biến gồm thông số nồng độ BNP và diện tích van ĐMC, kết luận rằng nồng độ BNP là có giá trị tiên lượng cho bệnh hẹp van ĐMC có triệu chứng (tỷ số chênh OR=3,4; khoảng tin cậy 95% CI=1,6 – 7,3 ; P < 0.01) [39]. Kết quả nghiên cứu của tác giả Garner, sau khi đã hiệu chỉnh với các thông số khác như tuổi, giới tính, nồng độ creatinine, diện tích van ĐMC cho thấy nồng độ NT-proBNP có giá trị tiên lượng cao hơn BNP trung bình 1,78 lần (95% CI = 1,12 – 2,69, P = 0.014). Kết quả này vẫn đúng ngay cả khi diện tích van ĐMC còn < 1 cm2 [20].

e/ Đáp ứng với tình trạng gắng sức: Nghiên cứu của tác giả Van Pelt trn nhóm bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng trung bình và nặng cĩ phân suất tống máu thất trái > 50% cho th?y nồng độ BNP tương quan với vận tốc đỉnh qua van ĐMC khi gắng sức và giảm khả năng gắng sức khi so với nhóm chứng [40].  Nghiên cứu này kết luận rằng nồng độ BNP tăng lên phản ánh dự trữ chức năng cơ tim giảm, và do đó nồng độ BNP có thể làm yếu tố chỉ thị cho tình trạng rối loạn chức năng thất trái khi gắng sức mặc dù các bệnh nhân hẹp van ĐMC này có chức năng tâm thu thất trái bình thường khi nghỉ.

1.4. Dự đoán kết quả ở những trường hợp không phẫu thuật:

a/ Khởi điểm của bệnh: Các bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng tăng dần độ nặng của bệnh trong quá trình theo dõi có nồng độ BNP, NT-proBNP và NT-proANP cao hơn vào lúc đầu. Tác giả Gerber nghiên cứu trên 124 bệnh nhân hẹp van ĐMC với diện tích mở van < 1,2cm2: các bệnh nhân được siêu âm Doppler, đo nồng độ BNP, và theo dõi tình trạng lâm sàng. Trong thời gian theo dõi, các bệnh nhân được coi là có triệu chứng khi có cơn ngất, đau ngực khi gắng sức hoặc suy tim. 24 bệnh nhân không có triệu chứng có nồng độ BNP thấp hơn 100 bệnh nhân có triệu chứng (187±193 pg/ml so với 930±928 pg/ml). Theo nghiên cứu của Gerber thì khi nồng độ BNP tăng lên > 190 pg/ml thì xuất hiện triệu chứng của hẹp van ĐMC. Các bệnh nhân có nồng độ BNP càng cao thì tỷ lệ tử vong trong thời gian 2 năm theo dõi nếu không được phẫu thuật càng cao: 6% đối với BNP <296 pg/ml, 34% với từ  296 đến 819 pg/ml, và 60% với BNP >819 pg/ml. Không có bệnh nhân nào tử vong với BNP < 100pg/ml [41]. Tác giả Bergler nhận thấy với trường hợp hẹp van ĐMC nặng, tỷ lệ sống không triệu chứng có nồng độ NT-proBNP < 80 pmol/L và > 80 pmol/L lần lượt là 100% và 92% vào tháng thứ 3; 88% và 58% vào tháng thứ 6; 88% và 35% vào tháng thứ 9 và 69% và 18% tháng thứ 12. Tác giả Bergler nhận thấy không có sự khác biệt đáng kể về tuổi, chênh áp qua van trung bình và đỉnh cũng như sự hiện diện của bệnh động mạch vành ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển nặng. Những bệnh nhân nặng có diện tích van ĐMC nhỏ hơn và phân suất tống máu thất trái hơi thấp hơn các bệnh nhân không triệu chứng. Khi phân tích đa biến, tác giả Bergler thấy chỉ có nồng độ NT-proBNP (P< 0,05) và phân suất tống máu thất trái (P<0,05) là yếu tố tiên lượng độc lập cho tình trạng sống không triệu chứng trong quá trình theo dõi [34].

b/ Những biến cố tim mạch chính: Trong nghiên cứu đoàn hệ của tác giả Nessmith và cộng sự trên 124 bệnh nhân bị hẹp van ĐMC trung bình và nặng không phẫu thuật, khả năng sống chịu ảnh hưởng đáng kể bởi triệu chứng (nguy cơ tương đối RR = 7,5 ; P < 0,01) và tam phân vị nồng độ BNP (nguy cơ tương đối RR = 2,9 ; P < 0,001). Tỷ lệ tử vong sau 1 năm không phẫu thuật là 6%, 34% và 60% theo thứ tự tăng dần từng tam phân vị, và không có bệnh nhân nào có nồng độ BNP < 100 pg/ml tử vong. Kết hợp giữa triệu chứng và nồng độ BNP giúp dự đoán khả năng sống tốt hơn là triệu chứng đơn thuần (chi bình phương 13,6; P < 0,001). Nồng độ BNP ảnh hưởng đáng kể đến khả năng sống (nguy cơ tương đối RR = 2,8 ; P < 0,01), sau khi đã hiệu chỉnh với các công cụ tiên lượng đơn biến khác: bệnh động mạch vành, triệu chứng, phân độ chức năng tim theo NYHA, phân suất tống máu thất trái và diện tích van ĐMC [38]. Trong nghiên cứu của tác giả Weber năm 2006 và Antonini-Canterin năm 2008 với mẫu là bệnh nhân hẹp van ĐMC với độ nặng khác nhau, nhiều bệnh nhân có triệu chứng hoặc triệu chứng tiến triển mà vẫn kiểm soát được, cho thấy tỷ lệ tử vong hoặc tỷ lệ nhập viện vì suy tim tăng lên ở nhóm có tăng nồng độ BNP [42] hoặc NT-proBNP [43].

c/ Dự đoán biến cố tim mạch bao gồm cả việc thay van ĐMC: Ba nghiên cứu trên các trường hợp hẹp van ĐMC từ nhẹ đến nặng, không triệu chứng, cho thấy những bệnh nhân có tăng nồng độ NT-proBNP có khuynh hướng tử vong, phải nhập viện hoặc phải thay van ĐMC do triệu chứng phát triển nặng dần [44]. Nghiên cứu của tác giả Weber và cộng sự năm 2004 về sự liên quan giữa nồng độ NT-proBNP và độ nặng của hẹp van ĐMC đã cho thấy: nồng độ NT-proBNP với điểm cắt tối ưu 550 pg/mL là một yếu tố chỉ điểm tốt (độ chính xác 85%) cho quyết định thay van ĐMC ở 105 bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng, 84 bệnh nhân trong số đó có chỉ định phẫu thuật (theo hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ). Các tác giả tại Vienna cho thấy: nồng độ BNP/NT-proBNP/NT-proANP thấp giúp dự đoán khả năng sống ngắn hạn không triệu chứng ở 43 bệnh nhân hẹp van ĐMC không triệu chứng [34], trong đó nồng độ NT-proBNP có giá trị nhất. Tác giả Monin và cộng sự đã đề nghị rằng nên cho  nồng độ BNP thang điểm nguy cơ để dự đoán biến cố tim mạch trên những bệnh nhân hẹp van ĐMC [45]. Mô hình này được xây dựng trên 107 bệnh nhân hẹp van ĐMC độ trung bình và nặng, được tính là [gia tốc đỉnh (m/s)x2] + (logarithm nồng độ BNP x 1.5) + 1,5 (nếu là nữ). Công thức này sau đó đã được áp dụng kiểm tra trên một nhóm 107 bệnh nhân khác ở Bỉ. Biến cố tim mạch được tầm soát rộng rãi bằng các nghiệm pháp gắng sức dương tính dẫn đến chỉ định thay van ĐMC dù bệnh nhân vẫn không có triệu chứng. Tuy nhiên, dù đã kết luận rõ ràng rằng BNP/NT-proBNP là yếu tố tiên lượng hữu ích trong bệnh hẹp van ĐMC không triệu chứng, các nghiên cứu này không cung cấp được bằng chứng chứng minh việc phẫu thuật cho các bệnh nhân không triệu chứng có nồng độ peptide natri lợi niệu cao sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong hoặc làm chức năng tim tốt hơn.

1.5. Tiên lượng kết quả sau phẫu thuật:

a/ Chức năng tim: Nồng độ BNP và ANP tăng lên trong những giờ sau phẫu thuật thay van ĐMC. Sau đó BNP giảm xuống ngoạn mục vào tháng thứ 6 và tháng 12 sau phẫu thuật nhưng không xuống mức bình thường [29]. Nồng độ BNP giảm xuống song song với độ giảm của áp lực trung bình qua van ĐMC và khối lượng thất trái [46]. Bệnh nhân có chỉ số diện tích van sau phẫu thuật càng lớn thì có mức nồng độ NT-proBNP giảm càng nhiều [47]. Sức căng thành cơ tim trung bình thì tâm thu tăng lên sau phẫu thuật thay van, song song với độ giảm của chỉ số khối thất trái: cả hai yếu tố này đều liên quan với sự thay đổi của nồng độ NT-proBNP (r = -0,67, P < 0,001 ; r =-0,71, P < 0,001) trong 12 tháng theo dõi sau phẫu thuật thay van ĐMC [32]. Sau phẫu thuật, nồng độ ANP phản ánh các thay đổi về thể tích nhĩ trái, còn nồng độ NT-proANP phản ánh các thay đổi về áp suất nhĩ trái. Nồng độ NT-proANP cao kéo dài sau phẫu thuật dự đoán cho tình trạng rung nhĩ muộn sau phẫu thuật, phù hợp với việc áp lực nhĩ trái cao là yếu tố quan trọng cho tình trạng rung nhĩ [48].

b/ Triệu chứng: Ba nghiên cứu của tác giả Vanderheyden, Bergler-Klein và Weber cho thấy nồng độ BNP/NT-proBNP cao trước phẫu thuật và giảm sau phẫu thuật tương quan với sự cải thiện triệu chứng ở các bệnh nhân hẹp van ĐMC [34,46]. Những bệnh nhân không cải thiện được triệu chứng sau phẫu thuật có nồng độ NT-proBNP và chỉ số khối thất trái giảm không đáng kể dù độ chênh áp qua van ĐMC có giảm xuống [46]. Tác giả Vanderheyden nhận thấy 17 trong số 40 bệnh nhân hẹp van ĐMC có triệu chứng và đã thay van có dấu hiệu suy tim trái, suy tim phải hoặc huyết áp thấp trong thời gian nằm viện, đều có nồng độ BNP trước phẫu thuật cao đáng kể hơn nhóm bệnh nhân không suy tim (399 ± 82 pg/ml  so với 124 ± 41 pg/ml, P= 0,011) [30].

1.6. Hẹp van ĐMC lưu lượng thấp, chênh áp qua van thấp:

Theo tác giả Bergler-Klein, các bệnh nhân hẹp van ĐMC nặng có nồng độ BNP cao hơn các trường hợp không nặng thực sự và peptide natri lợi niệu này tương quan với độ nặng của bệnh hẹp van ĐMC cũng như phân suất tống máu thất trái. Bergler-Klein  cũng nhận thấy BNP là một yếu tố tiên lượng mạnh các kết quả bệnh hẹp van ĐMC: tương ứng với nồng độ BNP ³ 550 pg/ml và nồng độ BNP < 550 pg/ml, tỷ lệ sống tích lũy sau 1 năm là 47 ± 9% và 97 ± 3% (P < 0,0001), tỷ lệ sống sau phẫu thuật là 53 ±13% và 92±7% [49]. Tuy khi chia nhỏ thêm thành các nhóm nặng và không nặng thực sự, các cỡ mẫu trở nên quá nhỏ để có thể áp dụng các biện pháp phân tích thống kê, tỷ lệ tử vong luôn cao hơn ở những trường hợp có nồng độ BNP ³ 550 pg/ml. Tỷ lệ sống thấp ở những bệnh nhân có nồng độ BNP/NT-proBNP cao đã tiến hành thay van ĐMC cho thấy : các bệnh nhân này có nhiều rối loạn chức năng cơ tim không thể đảo ngược có liên quan trực tiếp đến cơ tim bị sợi hóa [50].

IV. PEPTIDE NATRI LỢI NIỆU TRONG BỆNH HỞ VAN 2 LÁ

1. Quyết định lâm sàng trong bệnh lý hở van 2 lá:

Hở van 2 lá là bệnh lý van tim thường gặp, hở van 2 lá được chia thành hai loại là cơ năng và thực thể dựa vào tình trạng lá van và dây chằng cơ nhú có bất thường không. Ở các nước phát triển, các bệnh lý thoái hóa van 2 lá là nguyên nhân thường gặp nhất gây ra hở van 2 lá trung bình và nặng, trong khi đó tại các nước đang phát triển thì bệnh van tim hậu thấp chiếm đa số. Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ là nguyên nhân hàng đầu của tình trạng hở van 2 lá cơ năng. Hở van 2 lá mạn: nếu nặng có thể gây quá tải thể tích thất trái dẫn đến dãn nở buồng tim và phì đại lệch tâm để bù trừ. Cơ chế diễn tiến đến tình trạng mất bù là do tăng từ từ thể tích máu dội ngược về, do giảm khả năng co dãn của cơ tim, do tăng hậu tải hoặc do kết hợp tất cả các yếu tố trên. Tình trạng mất bù biểu hiện bởi sự dãn buồng thất, tăng áp suất tâm trương, tăng sức căng thành tâm thu và giảm phân suất tống máu xuống < 60%. Trong hầu hết các trường hợp, kiểm soát bệnh hở van 2 lá cơ năng bằng cách điều trị các bệnh nguyên nhân, còn trong bệnh hở van 2 lá thực thể thì điều trị chính xác các bất thường van tim. Các khuyến cáo hiện tại về kiểm soát bệnh hở van 2 lá thực thể nặng đều đưa ra chứng cứ rằng can thiệp ngoại khoa là biện pháp tối ưu trước khi xuất hiện các triệu chứng nặng hay trước khi phân suất tống máu thất trái giảm nhẹ [51,52]. Sửa van 2 lá lúc nào cũng tốt hơn là thay van 2 lá vì kết quả sau phẫu thuật và theo dõi tốt hơn [53]. Việc phẫu thuật trên những bệnh nhân không triệu chứng với phân suất tống máu thất trái bình thường thì chưa rõ ràng. Một hướng giải quyết là khuyến cáo phẫu thuật những bệnh nhân bị hở van 2 lá thực thể nặng vì triệu chứng và tình trạng rối loạn chức năng thất trái sẽ tiến triển không sớm thì muộn. Cách giải quyết thứ hai là chỉ định can thiệp ngoại khoa ngay khi có triệu chứng đầu tiên, khi chức năng thất trái giảm, xuất hiện rung nhĩ hoặc khi có tăng áp động mạch phổi [54]. Sự tư vấn không chính xác của thầy thuốc đối với vấn đề phẫu thuật sớm có thể đẩy những bệnh nhân chưa đủ tiêu chuẩn phẫu thuật vào những rủi ro khi phẫu thuật và phải đối mặt với những nguy cơ thất bại của phẫu thuật sửa van hoặc thay van cơ học. Những khuyến cáo hiện tại của Hiệp Hội Tim mạch Hoa Kỳ đều đề nghị rằng việc sửa van 2 lá ở bệnh nhân chưa có triệu chứng chỉ nên tiến hành khi ước tính khả năng thành công 90%, nguy cơ tử vong khi phẫu thuật < 1% và tỷ lệ tái phát sau 5 năm < 5% [55]. Mặc dù điều này có thể thực hiện được ở những trung tâm tim mạch lớn, chuyên sâu, vẫn chưa có bằng chứng rõ ràng để có thể áp dụng rộng rãi. Chưa có bằng chứng nào chứng minh rằng dùng phương pháp điều trị ngoại khoa cho bệnh hở van 2 lá cơ năng sẽ đem lại lợi ích trong tương lai cho người bệnh.

2.2. Các tương quan cơ bản:

a/ So sánh với nhóm chứng: Trong nghiên cứu của Sutton và cộng sự trên 49 bệnh nhân với nhiều mức độ hở van 2 lá thực thể có phân suất tống máu thất trái > 55%, nồng độ BNP ở bệnh nhân hở van 2 lá có triệu chứng cao hơn nồng độ các peptid natri lợi niệu này ở bệnh nhân hở van 2 lá không có triệu chứng và nhóm chứng (nồng độ BNP lần lượt là 16,9 pmol/l , 7,1 pmol/l và 5,3 pmol/l, P < 0,001). Cũng trong nghiên cứu này, ANP và NT-proBNP cũng cho kết quả tương tự (P < 0,05) sau khi đã hiệu chỉnh yếu tố tuổi, giới tính và diện tích da cơ thể [56]. Còn nghiên cứu của Detaint và cộng sự trên 78 bệnh nhân với nhiều mức độ hở van 2 lá thực thể lẫn cơ năng cũng cho thấy nồng độ ANP và BNP đều cao hơn so với nhóm chứng [57].

b/ Cấu trúc và chức năng tim: Một số nghiên cứu cho thấy cho thấy có mối tương quan nghịch yếu giữa nồng độ NT-proBNP và phân suất tống máu thất trái. Potocki và cộng sự nghiên cứu trên 144 bệnh nhân hở van 2 lá thực thể, từ độ trung bình đến nặng, đã cho thấy có mối tương quan nghịch yếu giữa nồng độ NT-proBNP và phân suất tống máu thất trái (r = -0,25) [58]. Nghiên cứu của Shimamoto và cộng sự về vai trò của tỷ lệ nồng độ BNP/ANP đối với việc xác định độ nặng của bệnh hở van 2 lá cũng cho kết quả tương tự [59]. Tăng thể tích hoặc kích thước thất trái cuối tâm trương là yếu tố chỉ thị quan trọng cho tình trạng mất bù trong bệnh hở van 2 lá mạn tính, có mối tương quan thuận với nồng độ BNP và NT-proBNP [56,57]. Nồng độ BNP/NT-proBNP cũng tương quan với sự tăng áp suất động mạch phổi tâm thu [57]. BNP/NT-proBNP cũng tương quan với thể tích hoặc kích thước nhĩ trái [56,58]. Detaint và cộng sự tại bệnh viện Mayo Clinic-Hoa Kỳ nghiên cứu trên 124 bệnh nhân hở van 2 lá thực thể mãn tính (tuổi trung bình 63±15, 60% nữ) nhận thấy BNP là yếu tố tiên lượng độc lập cho tình trạng rung nhĩ. BNP cũng tương quan với chỉ số thể tích thất trái cuối tâm thu, thể tích nhĩ trái. Trong thời gian theo dõi, những bệnh nhân có nồng độ BNP cao (> 31 pg/ml) có tỷ lệ sống còn thấp hơn những bệnh nhân có nồng độ BNP thấp (< 31 pg/ml) khi vào nghiên cứu (tỷ lệ sống sau 5 năm theo dõi là 72±10% so với 95±5% [60]. Nồng độ BNP ở bệnh nhân bệnh hở van 2 lá cơ năng cao hơn ở bệnh nhân hở van 2 lá thực thể, điều này phản ánh tình trạng rối loạn chức năng thất trái nặng hơn, thể hiện qua sự gia tăng thể tích cuối tâm thu và sức căng thành của thất [57]. Ý kiến cho rằng kết hợp nồng độ BNP vào trong công thức tính chỉ số tái cấu trúc tim như sự dãn thất trái tâm thu, dãn nhĩ trái và tăng áp động mạch phổi, là một ý kiến hấp dẫn nhưng không được ủng hộ bởi mọi nghiên cứu. Một lần nữa, điều này lại liên quan đến sự không đồng nhất trong quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Bảng 1 tóm tắt các chi tiết trong 4 nghiên cứu có liên quan đến chỉ số thể tích thất trái cuối tâm thu. Phần lớn các nghiên cứu này cho thấy nồng độ BNP là một yếu tố chỉ thị cho sự tăng lên của chỉ số thể tích thất trái cuối tâm thu [57]. Do đó, nồng độ BNP là yếu tố chỉ thị cho tình trạng tái cấu trúc tâm thất thì tâm thu trong bệnh hở van 2 lá mạn trong phạm vi thay đổi rộng của thể tích các tâm thất và vì vậy BNP không giúp phát hiện sớm tình trạng mất bù thất. Tương quan phù hợp giữa nồng độ BNP và kích thước nhĩ trái cho thấy BNP không chỉ được sản xuất bởi nội mạc tâm thất mà còn được tiết ra bởi nội mạc nhĩ trái do sự gia tăng mạn tính sức căng thành tâm nhĩ [61].

BẢNG 1 : Chỉ số thể tích thất trái cuối tâm thu (ml/m2) trong bệnh hở van 2 lá từ 4 nghiên cứu không đồng nhất về quần thể nghiên cứu

Tác giả đầu (tài liệu tham khảo)

Nhóm chứng

Hở van 2 lá thực thể

Hở van 2 lá

cơ năng

Không triệu chứng

Có triệu chứng

Detaint và cộng sự (86)

26 ± 5

 

42 ± 14

96 ± 33

Kerr và cộng sự (92)

16 ± 6

27 ± 7

26 ± 6

 

Yusoff và cộng sự (90)

 

37 ± 9

40 ± 10

 

Dini và cộng sự (87)

 

 

 

87 ± 34

c/ Tình trạng lâm sàng: Trong nghiên cứu của tác giả Sutton và cộng sự, mặc dù đã được hiệu chỉnh với các biến số như độ nặng của tình trạng hở van 2 lá và tái cấu trúc cả tâm thất lẫn tâm nhĩ: nồng độ BNP, NT-proBNP và ANP cao hơn ở các bệnh nhân hở van 2 lá có triệu chứng so với ở bệnh nhân hở van 2 lá không triệu chứng (nồng độ BNP lần lượt là 7,1 pmol/l và 16,9 pmol/l , P < 0,001) [56]. Với điểm cắt của nồng độ BNP là 12 pmol/l, việc tiên lượng sự xuất hiện triệu chứng có độ nhạy 75%, độ đặc hiệu 85% và diện tích dưới đường cong ROC là 0,9. Diện tích dưới đường cong của NT-proBNP và ANP đều là 0,89; liên quan đến kích thước nhĩ trái, kích thước thất trái và mức độ hở van 2 lá. Tương tự, nghiên cứu của Potocki và cộng sự [58] cũng tính ra diện tích dưới đường cong của nồng độ NT-proBNP là 0,8. Nồng độ BNP và NT-proBNP tăng lên song hành với sự tiến triển của triệu chứng bệnh, mặc dù có sự trùng lắp đáng kể [57]. Nghiên cứu của Shimamoto và cộng sự đã tìm ra nồng độ ANP tăng ở những bệnh nhân suy tim độ II theo NYHA nhưng lại giảm xuống khi bệnh nhân tăng lên độ III và IV, trong khi nồng độ BNP và tỷ số BNP/ANP chỉ tăng dần song hành với độ nặng chức năng tim mà không giảm. Đối với những trường hợp suy tim NYHA độ II, III, IV, điểm cắt cho tỷ số BNP/ANP là 1,2 với độ nhạy 88%, độ đặc hiệu 83% và diện tích dưới đường cong là 0,82. Đối với trường hợp suy tim NYHA độ III hoặc IV, điểm cắt cho tỷ số BNP/ANP là 2,97 với độ nhạy 78%, độ đặc hiệu 87% và diện tích dưới đường cong là 0,86 [59].

d/ Đáp ứng với gắng sức: Nghiên cứu của Yusoff và cộng sự trên 38 bệnh nhân bị hở van 2 lá nặng do thoái hóa van cho thấy nồng độ NT-proBNP là yếu tố tiên lượng mạnh và độc lập cho thể tích oxy tối đa cơ thể sử dụng trong một phút, trong khi chỉ có mối tương quan yếu giữa các thông số cơ thể khi gắng sức và các biến số trên siêu âm tim khi nghỉ [62]. Nghiên cứu của Kerr và cộng sự tiến hành siêu âm tim gắng sức cho 33 bệnh nhân hở van 2 lá trung bình và nặng, có phân suất tống máu bảo tồn lúc nghỉ. Kết quả cho thấy: nồng độ BNP tăng lên cùng với độ tăng của áp lực động mạch phổi cả khi nghỉ lẫn khi gắng sức; nồng độ BNP tăng lên cùng với sự gia tăng thể tích nhĩ trái  và sự giảm khả năng gắng sức; nhưng không liên quan gì đến chức năng và kích thước thất trái dù khi nghỉ hay gắng sức. Nghiên cứu này của tác giả Kerr đã kết luận rằng mặc dù nồng độ BNP lúc nghỉ rõ ràng là có tương quan với khả năng gắng sức, BNP không phải là yếu tố chỉ thị cho tình trạng suy chức năng tâm thu thất trái [61].

2.3. Dự đóan các hậu quả:

Tác giả Detaint và cộng sự theo dõi 124 bệnh nhân hở van 2 lá thực thể với thời gian theo dõi 4,4 ± 1,4 năm sau khi được chẩn đoán và theo dõi bằng nồng độ BNP. Tại thời điểm chẩn đoán, 35% bệnh nhân bị hở van 2 lá nặng, 69% được xếp độ I theo NYHA, 21% độ II, 7% độ III hoặc IV. Sau khi hiệu chỉnh với độ tuổi, giới tính, triệu chứng, phân suất tống máu thất trái và độ nặng của hở van, nghiên cứu đã kết luận BNP là yếu tố tiên lượng độc lập cho khả năng sống với tỷ số nguy cơ là 1,23 cho mỗi 10 pg/ml [60]. Trong nghiên cứu của tác giả Pizarro và cộng sự tiến hành trên 269 bệnh nhân hở van 2 lá thực thể nặng có các kết quả gắng sức trên thảm lăn bình thường: 167 bệnh nhân đầu được  xếp vào nhóm theo dõi  bệnh và 102 bệnh còn lại được xếp vào nhóm chứng. BNP được định lượng lúc đầu và sau 1 năm. Bệnh nhân được theo dõi  với tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ tử vong, sự tiến triển của tình trạng rối loạn chức năng tâm thu thất trái (phân suất tống máu < 60%) và sự xuất hiện của tình trạng suy tim (phân độ chức năng III hoặc IV theo NYHA). Phần diện tích dưới đường cong ROC của nồng độ BNP, được sử dụng để tiên lượng tỷ lệ tử vong có gía trị là 0,8 cho nhóm theo dõi bệnh và 0,81 cho nhóm chứng. Việc chia nồng độ BNP ban đầu thành tứ phân vị cho thấy tỷ lệ sống không biến cố vào tháng thứ 48 là 99%, 97%, 93% và 29% lần lượt cho từng tứ phân vị. Các tính toán từ nhóm theo dõi bệnh cung cấp điểm cắt nồng độ BNP là 105 pg/ml. Trong nhóm chứng: tỷ lệ bệnh nhân bị tử vong, suy tim nặng hơn là 66% cho các bệnh nhân có BNP > 105 pg/ml và 4% khi BNP < 105 pg/ml (P < 0,00001), tỷ số nguy cơ là 4,7 theo phân tích Kaplan-Meier (p < 0,0001). Trong nhóm chứng, mức BNP > 105 pg/ml là yếu tố tiên lượng độc lập mạnh nhất cho tỷ lệ tử vong và suy tim tiến triển (tỷ số chênh OR = 4,1), diện tích dòng phụt ngược  > 55 mm2 (OR = 3,7) và đường kính cuối tâm trương/diện tích da cơ thể > 22 mm2 (OR = 3,1)[63]. Nghiên cứu của tác giả Dini và cộng sự trên các bệnh nhân hở van 2 lá cơ năng,  nồng độ NT-proBNP > 1,941 pg/ml cho thấy sự tăng của chỉ số thể tích thất trái cuối tâm thu (> 82 ml/m2) là yếu tố tiên lượng độc lập khả năng tử vong với tỷ số nguy cơ là 2,17, p = 0,026 và là yếu tố tiên lượng mạnh nhất cho khả năng tử vong hoặc nhập viện với tỷ số nguy cơ là 3,19, p < 0,001 [64].

V. KẾT LUẬN

Các peptide natri lợi niệu có mối liên hệ mật thiết với cấu trúc và chức năng tim, phản ánh sức căng thành thất trái và các rối loạn chức năng cơ tim dưới lâm sàng. Trong bệnh van tim, các peptide natri lợi niệu tương quan với độ nặng của bệnh (mặc dù mức độ tin cậy ở bệnh hẹp van ĐMC cao hơn ở bệnh hở van 2 lá) cũng như triệu chứng lâm sàng. Trên những bệnh nhân hẹp van ĐMC, các mức nồng độ thấp cho tiên lượng tốt về khả năng sống không triệu chứng trong khi các mức nồng độ cao dự đoán về khả năng tử vong. Mức nồng độ cao của BNP và NT-proBNP giúp dự đoán mạnh cho khả năng tử vong trước, trong, sau phẫu thuật và trong thời gian theo dõi lâu dài. Trong bệnh hở van 2 lá, nồng độ trong máu của peptide natri lợi niệu tương quan với các biến cố tim mạch và suy tim ở cả trường hợp hở van 2 lá thực thể và cơ năng.

Ở cả hai bệnh hẹp van ĐMC và hở van 2 lá, điều khó khăn là quyết định đúng thời điểm lý tưởng để phẫu thuật cho các bệnh nhân không có triệu chứng. Một chất chỉ thị sinh học đáng tin cậy, giúp phân tầng nguy cơ một cách thích hợp sẽ vô cùng quan trọng trong thực tế lâm sàng. Các peptide natri lợi niệu đã và đang được nghiên cứu rộng rãi trong bệnh van tim, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào kiểm tra giả thuyết rằng can thiệp ngoại khoa sớm ở các bệnh nhân bệnh van tim nặng không triệu chứng có nồng độ peptide natri lợi niệu cao thì sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện các chức năng sinh lý. Tương lai, khi  các nghiên cứu đoàn hệ, ngẫu nhiên, có kiểm soát trên số lượng bệnh nhân lớn về hẹp van ĐMC và hở van 2 lá được thực hiện, thì các peptide natri lợi niệu  hứa hẹn là chất chỉ thị sinh học hữu ích cho quyết định thời điểm điều trị ngoại khoa thích hợp trên những bệnh lý van tim chưa có triệu chứng.

Tài liệu tham khảo

1.  Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN, Gottdiener JS, Scott CG, Enriquez-Sarano M. Burden of valvular heart diseases: a population based sudy. Lancet 2006;368:1005-11.

2.  Nielsen LS, Svanegaard J, Kligaard NA, Egeblad H. N-terminal pro-brain natriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiac dyspnoea. Eur J Heart Fail 2004;6:63-70.

3.  Khan SQ,Dhillon O, Kelly D, et al. Plasma N-terminal B-type natriuretic peptide as an indicator of long-term survival after acute myocardial infarction: the LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide)study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1857-64

4.  Khan SQ, Narayan H, Ng KH, et al. N-terminal pro-Btype natriuretic peptide complements the GRACE risk score in predicting early and late mortality following acute coronary syndrome. Clin Sci (Lond) 2009;117:31-9

5.  de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH B-type natriurectic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362:316-22

6.  Minamino N, Makino Y, Tateyama H, Kangawa K, Matsuo H. Characterization of immunoreactive human C-type natriuretic peptide in brain and heart. Biochem Biophys Res Commun 1991;179:535-42

7.  Sumida H, Yasue H, Yoshimura M, et al. Comparison of secretion pattern between A- type and B type natriuretic peptides in patients with old myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1105-10.

8.  Yasue H,Yoshimura M, Sumida H, et al. Local ization and mechanism of secretion of B type natriuretic peptide in comparison with those of A- type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203

9.  Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;87:464-9.

10. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis. Am Heart J 2001;142:725-32

11. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors. Circulation 1992;86:1081-8.

12. Clarkson PB, Wheeldon NM, MacLeod C, Coutie W, MacDonald TM. Brain natriuretic peptide: effect on left ventricular filling patterns in healthy subjects. Clin Sci (Lond) 1995;88:159-64.

13. Peltonen TO, Taskinen P, Soini Y, et al. Distinct downregulation of C-type natriuretic peptide system in human aortic valve stenosis. Circulation 2007; 116:1283-9.

14. Lindblom D, Lindblom U, Qvist J, Lundstrom H. Long-term relative survival rates after heart valve replacement. J Am Coll Cardiol 1990;15:566-73.

15. Ross J Jr., Braunwald E. Aortic stenosis. Circulation 1968;38:61-7.

16. McGoon DC, Ellis FH Jr., Kirklin JW. Late results of operation for acquired aortic valvular disease. Circulation 1965;31 Suppl:108-16.

17. Rosenhek R, Binder T, Porenta G, et al. Predictors of outcome in serve, asymptomatic aortic stenosis. N Engl J Med 2000;343:611-7.

18. Amato MC, Moffa PJ, Werner KE, KE, Ramires JA. Treatment decision in asymptomatic aortic valve stenosis: role of exercise testing. Heart 2001;86:381-6

19. Lund O, Nielsen TT, Emmertsen K, et al. Mortality and worsening of prognostic profile during waiting time for valve replacement in aortic stenosis. Thorac Cardiovasc Surg 1996;44:289-95.

20. Das P, Rimington H, Chambers J, Exercise testing to stratify risk in aortic stenosis. Eur Heart J2005; 26:1309-13.

21. Pellikka PA, Sarano ME, Nishimura RA, et al. Outcome of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis during prolonged follow- up. Circulation 2005;111:3290-5.

22. Lancellotti P, Lebois F, Simon M, TombuexC, Chauvel C, Pierard LA. Prognostic importance of quantitative exercise Doppler echocardiography in asymptomatic valvular aortic stenosis. Circulation 2005;112:1377-82

23. Otto CM, Burwash IG, Legget ME, et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical, echocardiographic and exercise predictors of outcome. Circulation 1997;95:2262-70.

24. Prasad N, Bridges AB, Lang CC, et al. Brain natriuretic peptide concentration in patients with aortic stenosis. Am Heart J 1997;133:477-9.

25. Talwar S, Downie PF, Squire IB, Davies JE, Barnett DB, Ng LL. Plasma N – terminal pro-BNP and cardiotrophin- 1 are elevated in aortic stenosis. Eur J Heart Fail 2001;3:15-9.

26. Cemri M,  Arslan U, Kocaman S, Cengel A. Relationship between N-terminal pro-B type natriuretic peptide and extensive echocardiographic parameters in mild to moderate aortic stenosis. J Pastrad Med 2008;54:12-6.

27. Nordmeyer J, Eder S. Mahmoodzadch s, et al. Upregulation of myocardial estrogen receptors in human aortic stenosis. Circulation 2004;110:3270-5.

28. Ikeda T, Matsuda K, Itod H, et al. Plasma levels of brain and atrial natruretic peptides elevate in proportion to left ventricular and systolic wall stress in patients with aortic stenosis. Am Heart J1997;133:307-14.

29. Neverdal NO, Knudsen CW . Husebye T, et al. The effect of aortic valve with aortic valve replacement on plasma B – type natriuretic peptide in patients with severe aortic stenosis – one year follow-up. Eur J Heart Fail 2006;8:257-62.

30. Vanderheyden M, Goethals M, Verstreken S, et al. Wall stress modulates brain natriuretic peptide production in pressure overload cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2004;44:2349-54.

31. Gerber IL, Stewart RA, Legger ME, et al. Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis, Circulation 2003;107:1884-90.

32. Poulsen SH, Sogaard P, Nicken – Kudsk JE, Egeblad H. Recovery of left ventricular systolic longitudinal strain after valve replacement in aortic stenosis and relation to natriuretic peptides. J Am Soc Echocardiogr 2007;20:877-84.

33. Faggaino P, Rusconi C, Ghizzoni G, Sabatini T. Left ventricular remodeling and function in adult aortic stenosis. Angiology 1994;45:1033-8.

34. Bergler- Klein J, Klaar U, Herger M, et al. Natriuretic peptides predict symptoms – free survival and  postoperative outcome in severe aortic stenosis. Circulation 2004;109:2302-8.

35. Pedrazzini GB, Masson S, Latini Rm et al. Comprison of brain natriuretic peptide plasma levels versus logistic EuroSCORE in predicting in – hospital and late postoperative mortality in patients undergoing  aortic valve replacement for symptomatic aortic stenosis. Am J Cardiol 2008;102:749-54.

36. Galema TW, YapSC, Geleijnse ML, et al. Early detection of left ventricular dysfunction by Doppler tissue imaging and N- terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with symptomatic severe aortic stenosis. J Am Soc Echocardiogr 2008;21:257-61.

37. Poh KK, Chan MY, Yong H, Yong QW, Chan YH, Ling LH. Prognostication of valvular aortic stenosis using tissue Doppler echocardiography: underappreciated importance of late diastlolic mitral annular velocity. J Am Soc Echocardiogr 2008;21:475-81.

38. Nessmitn MG, Fukuta H, Brucks S, Little WC. Usefulness of an elevated B-type natriuretic peptide in predicting survival in patients with aortic stenosis treated without surgery. Am J Cardiol 2005;96:1445-8.

39. Lim P, Monin JL, Monchi M, et al. Predictors of outcome in patients with severe aortic stenosis and normal left ventricular function: role of B-type natriuretic peptide. Eur Heart J 2004;25:2048-53.

40. Van Pelt NC, Stewart RA, Legget ME, etal. Longitudinal left ventricular contractile dysfunction after exercise in aortic stenosis. Heart 2007;93:732-8

41. Gerber IL, Legget ME, West TM, Richards AM, Stewart RA. Usefulness of serial measurement of N-terminal pro-brain natriuretic peptide plasma levels in asymptomatic patients with aortic stenosis to predict symptomatic deterioration. Am J Cardiol 2005;95:898-901Weber M, Hausen M, Arnold R, et al. Prognostic value of N-terminal pro-B type natriuretic peptide for conservatively and surgically treated patients with aortic valve stenosis. Heart 2006;92:1639-44.

42. Antonini – Canterin F, Popescu BA, Popescu AC, et al. Heart failure in patients with aortic stenosis: clinical and prognostic significance of carbohydrate antigen 125 and brain natriuretic peptide measurement. Int J Cardiol 2008;128:406-12.

43. Weber M, Hausen M, Arnold R, et al. Prognostic value of N-terminal pro-B type natriuretic peptide for conservatively and surgically treated patients with aortic valve stenosis. Heart 2006;92:1639-44.

44. Feuchtner GM, Muller S, Grander W, et al. Aortic valve calcification as quantified with multislice computed tomography predicts short-term clinical outcome in patients with asymptomatic aortic stenosis. J Heart Valve Dis 2006;15:494-8

45. Monin JL, Lancellotti P, Monchi M, etal. Risk score for predicting outcome in patients with asymptomatic aortic stenosis. Circulation 2009;120:69-75

46. Weber M, Arnold R, Rau M, et al. Relation of N-terminal pro B-type natriuretic peptide to progression of aortic valve disease. Eur Heart J 2005;26:1023-30

47. Qi W, Mathisen P, Kjekshus Jm etal. The effect of aortic valve replacement on N-terminal natriuretic propeptides in patients with aortic stenosis. Clin Cardiol 2002;25:174-80

48. Yilmax MB, Erbay AR, Balci M, et al. Atrial natriuretic peptide predicts impaires atrial remodeling and occurrence of late postoperative atrial fibrillation after surgery foe symptomatic aortic stenosis. Cardiology 2006;105:207-12

49. Bergler-Klein J, Mundigler G, Pibarot P, et al. B-type natriuretic peptide in low-flow, low-gradient aortic stenosis: relationship to hemodynamics and clinical outcome: results from the Multicenter Tryly or Pseudo-Severe Aortic Stenosis (TOPAS) study. Circulation 2007;115:2848-55

50. Weidemann F, Herrmann S, Stork S, et al. Impact of myocardial fibrosis in patients with symptomatic severe aortic stenosis. Circulation 2009;120:577-84.

51. Avierinos JF, Gersh BJ, Melton LJ III, et al. Natural history of asymptomatic mitral valve prolapse in the community. Circulation 2002;106:1355-61.

52. Ling LH, Enriquez-Sarano M, Seward JB, et al. Clinical outcome of mitral regurgitation due to flail leaflet. N Engl J Med 1996;335:1417-23.

53. Shuhaiber J, Anderson RJ. Meta-analysis of clinical outcomes following surgical mitral valve repair or replacement. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:267-82. Enriquez-Sarano M, Avierinos JF, Messika-Zeitoun D, et al Quantitative determinants of the outcome of asymptomatic mitral regurgitation. N Engl J Med 2005;352:875-83.

54. Rosenhek R. Rader F, Klaar U, et al. Outcome ofb watchful waiting in asymptomatic severe mitral regurgitation. Circulation 2006;113:2238-44.

55. Bridgewater B, Hooper T, Munsch C, et al. Mitral repair best practice: proposed standards. Heart 2006;92:939-44.

56. Sutton TM, Stewart RA, Gerber IL, et al. Plasma natriuretic peptide levels increase with symptoms and severity of mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2003;41:2280-7.

57. Detaint D, Messika-Zeitoun D, Chen HH, et al. Association of B-type natriuretic peptide activation to left ventricular end-systolic remodeling in organic and function mitral regurgitation. AM J Cardiol 2006;97:1029-34.

58. Potocki M, Mair J, Weber M, et al. Relation of N-terminal pro -B-type natriuretic peptide to symptoms, severity, and left ventricular remodeling in patients with organic mitral regurgitation. Am J Cardiol 2009;104:559-64.

59. Shimamoto K, Kusumoto M, Sakai R, et al. Usefulness of the brain natriuretic peptide to atrial natriuretic peptide ratio in determining te severity of mitral regurgitation. Can J Cardiol 2007;23:295-300.

60. Detaint D, Messika-Zeitoun D, Avierinos JF, et al. B-type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation: determinants and impact on outcome. Circulation 2005;111:2391-7.

61. Kerr AJ, Raffel OC, Whalley GA, Zeng I, Stewart RA. Elavated B-type natriuretic peptide despite normal left ventricular function on rest and exercise stress echocardiography in mitral regurgitation. Eur Heart J 2008;29:363-70.

62. Detaint D, Messika-Zeitoun D, Avierinos JF, et al. B-type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation: determinants and impact on outcome. Circulation 2005;111:2391-7.

63. Pizarro R, Bazzino OO, Oberti PF, et al Prospective validation of the prognostic usefulness of brain natriuretic peptide in asymptomatic patients with chronic severe mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2009;54:1099-106.

64. Dini FL, Fontanive P, Conti U, Andreini D, Cabani E, De Tommasi SM. Plasma N-terminal protype-B natriuretic peptide levels in risk assessment of patients with mitral regurgitation secondary to ischemic and nosischemic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2008;155:1121-7.