Lợi ích của Ticagrelor trong hội chứng mạch vành cấp xét theo chiến lược điều trị

0
333

Trong nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp với ST chênh lên, việc tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết hoặc can thiệp mạch vành qua da được khuyến cáo thực hiện sớm.1

 

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

Tuy nhiên trên thực tế không phải bệnh nhân NMCT cấp với ST chênh lên nào cũng được tái thông mạch vành. Phân tích số liệu của điều tra CRUSADE tiến hành từ tháng 9/2004 đến tháng 12/2006 tại 226 bệnh viện ở Hoa Kỳ cho thấy 7% bệnh nhân NMCT cấp với ST chênh lên có chỉ định đã không được tái thông mạch vành.2 Trong hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên, chiến lược điều trị xâm nhập (chụp mạch vành cản quang với ý định tái tưới máu sau đó) chỉ được khuyến cáo thực hiện sớm cho những bệnh nhân có đau ngực kháng trị, có bất ổn huyết động hoặc điện học hoặc có nguy cơ cao bị các biến cố lâm sàng nặng (theo thang điểm TIMI hoặc GRACE).3 Như vậy, trên thực tế có một tỉ lệ khá cao bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (có hoặc không ST chênh lên) được điều trị nội khoa bảo tồn.

  PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) là một nghiên cứu bản lề chứng tỏ ưu điểm vượt trội của thuốc chống tiểu cầu mới ticagrelor so với clopidogrel. PLATO là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn tuyển vào PLATO là hội chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ trước. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ticagrelor hoặc clopidogrel. Ticagrelor được dùng với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg x 2/ngày. Bệnh nhân ở nhóm clopidogrel chưa được dùng liều nạp và không có dùng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng liều nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Những bệnh nhân khác ở nhóm clopidogrel được tiếp tục dùng liều duy trì 75 mg/ngày. Bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da sau phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc bổ sung vào lúc can thiệp: 300 mg clopidogrel hoặc 90 mg ticagrelor cho những người được can thiệp hơn 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên. Ở những bệnh nhân được lên chương trình mổ bắc cầu mạch vành, clopidogrel được ngưng 5 ngày và ticagrelor được ngưng 24-72 giờ trước mổ. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin 75-100 mg/ngày. Bệnh nhân trước đó chưa dùng aspirin được cho uống liều nạp 325 mg. Liều aspirin 325 mg/ngày cũng được dùng trong 6 tháng đầu sau đặt stent. Kết quả PLATO được công bố tháng 8/2009.4 Tổng cộng có 18 624 bệnh nhân được tuyển vào PLATO từ 862 trung tâm ở 43 quốc gia. So với clopidogrel, điều trị bằng ticagrelor giảm 16% (p < 0,001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị), đặc biệt là giảm 22% (p < 0,001) tử vong do mọi nguyên nhân.

  Một câu hỏi được đặt ra là lợi ích của ticagrelor trong hội chứng mạch vành cấp có khác biệt hay giống nhau khi xét theo chiến lược điều trị, điều trị xâm nhập và điều trị nội khoa bảo tồn. Hai phân tích dưới nhóm của PLATO được công bố gần đây đã cung cấp lời giải đáp cho câu hỏi này.

LỢI ÍCH CỦA TICAGRELOR Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ĐƯỢC LÊN KẾ HOẠCH ĐIỀU TRỊ XÂM NHẬP

  Vào lúc phân nhóm ngẫu nhiên, có 13 408 bệnh nhân tham gia PLATO (72%) được lên kế hoạch điều trị xâm nhập (chụp mạch vành cản quang với ý định tái tưới máu sau đó). Trong số này 6732 người được phân cho dùng ticagrelor và 6676 người được phân cho dùng clopidogrel. Đặc điểm của bệnh nhân được nêu trên bảng 1.5 Kết quả nhánh điều trị xâm nhập cho thấy ticagrelor giảm rất có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị), đặc biệt là giảm rõ rệt nhồi máu cơ tim và chết do nguyên nhân mạch máu (bảng 2). Điều trị bằng ticagrelor cũng giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân và huyết khối stent. Hiệu quả giảm huyết khối stent của ticagrelor so với clopidogrel không phụ thuộc vào liều nạp clopidogrel, có nghĩa là bất kể liều nạp clopidogrel bệnh nhân được dùng (từ trước khi phân nhóm ngẫu nhiên cho đến 24 giờ sau khi uống liều đầu thuốc nghiên cứu) là ≥ 600 mg hay < 600 mg, điều trị bằng ticagrelor cũng giảm có ý nghĩa cả huyết khối stent toàn bộ lẫn huyết khối stent được xác nhận (bảng 2 và hình 1).

  Xét về tính an toàn, tần suất các biến cố chảy máu nặng, chảy máu đe dọa tính mạng hoặc chảy máu gây chết của 2 nhóm ticagrelor và clopidogrel tương đương nhau. Tỉ lệ phải truyền hồng cầu lắng hoặc truyền tiểu cầu của 2 nhóm cũng không khác biệt.

  Theo ước tính của nhóm nghiên cứu, việc dùng ticagrelor thay cho clopidogrel ngay từ đầu trong 1 năm cho 1000 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được lên kế hoạch điều trị xâm nhập sẽ giúp giảm được 11 ca chết, 13 ca nhồi máu cơ tim và 6 ca huyết khối stent mà không tăng nguy cơ chảy máu hoặc truyền máu.

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân tham gia PLATO được lên kế hoạch điều trị xâm nhập

 

      Ticagrelor         

      (n = 6732)

     Clopidogrel

      (n = 6676)

Tuổi (trung vị, tứ phân vị)

    61,0 (53-59)

   61,0 (53-70)

Tuổi ≥ 75

     843 (12,5%)

    927 (13,9%)

Giới nữ

  1694 (25,2%)

  1688 (25,3%)

Hội chứng mạch vành cấp

  NMCT ST chênh lên

  NMCT không ST chênh lên

  Đau thắt ngực không ổn định

 

  3278 (48,8%)

  2564 (38,2%)

    873 (13,0%)

 

  3297 (49,5%)

  2481 (37,2%)

    887 (13,3%)

Tổng liều clopidogrel sau 24 giờ

  < 600 mg

  ≥ 600 mg

 

  4889 (72,6%)

  1842 (27,4%)

 

  4882 (73,1%)

  1792 (26,8%)

Thủ thuật xâm nhập sau nhập viện

  Chụp mạch vành cản quang

  CTMVQD tiên phát

  CTMVQD toàn bộ

  Mổ bắc cầu trước khi xuất viện 

 

  6511 (96,7%)

  2986 (44,4%)

  5159 (76,6%)

    372 (5,5%)

 

  6476 (97,0%)

  2984 (44,7%)

  5139 (77,0%)

    410 (6,1%)

Ghi chú:NMCT = nhồi máu cơ tim; CTMVQD: can thiệp mạch vành qua da.

Bảng 2: Kết quả PLATO nhánh điều trị xâm nhập

Biến cố

     Ticagrelor

     (n = 6732)

    Clopidogrel

     (n = 6676)

HR (KTC 95%)

Trị số p

TCĐG chính (chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị)

   569 (9,0%)

   668 (10,7%)

0,84 (0,75-0,94)

 0,0025

TCĐG phụ

  NMCT

  Chết do mạch máu

  Đột quị

    Thiếu máu cục bộ

    Xuất huyết

    Không rõ loại

 

   328 (5,3%)

   221 (3,4%)

    75 (1,2%)

    59 (0,9%)

    12 (0,2%)

      5 (0,07%)

 

   406 (6,6%)

   269 (5,3%)

     69 (1,1%)

     59 (0,9%)

       9 (0,1%)

       1 (0,01%)

 

0,80 (0,69-0,92)

0,82 (0,68-0,98)

1,08 (0,78-1,50)

 

 

 0,0023

 0,0250

 0,6460

 1,0000

 0,6634

 0,2187

Chết mọi nguyên nhân

  252 (3,9%)

  311 (5,0%)

0,81 (0,68-0,95)

 0,0103

Huyết khối stent toàn bộ

  132 (2,8%)

  179 (3,8%)

0,73 (0,59-0,92)

 0,0068

Hình 1: Tần suất dồn huyết khối stent toàn bộ trong 30 ngày đầu ở nhánh điều trị xâm nhập của PLATO.

LỢI ÍCH CỦA TICAGRELOR Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ĐƯỢC LÊN KẾ HOẠCH ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA BẢO TỒN 

  5216 bệnh nhân tham gia PLATO (28%) được lên kế hoạch điều trị nội khoa bảo tồn. 2601 người được phân cho dùng ticagrelor và 2615 người được phân cho dùng clopidogrel. Đặc điểm của những người này được nêu trên bảng 3.6 Trong lần nhập viện ban đầu, 2183 người (41,9%) đã được chụp mạch vành cản quang, 1065 người (20,4%) đã được can thiệp mạch vành qua da và 208 người (4,0%) đã được mổ bắc cầu mạch vành. Đến lúc chấm dứt thời gian theo dõi có 3143 người (60,3%) được điều trị nội khoa bảo tồn hoàn toàn. Kết quả nhánh điều trị nội khoa bảo tồn cho thấy ticagrelor giảm rất có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị), đặc biệt là giảm rõ rệt chết do nguyên nhân mạch máu (bảng 4). Điều trị bằng ticagrelor cũng giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân. Xét về tính an toàn, tần suất các biến cố chảy máu nặng, chảy máu đe dọa tính mạng hoặc chảy máu gây chết của 2 nhóm ticagrelor và clopidogrel khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Bảng 3: Đặc điểm bệnh nhân tham gia PLATO được lên kế hoạch điều trị nội khoa

 

      Ticagrelor         

      (n = 2601)

     Clopidogrel

      (n = 2615)

Tuổi (trung vị, tứ phân vị)

       66 (57-73)

      65 (57-73)

Tuổi ≥ 75

     553 (21,3%)

    555 (21,2%)

Giới nữ

    961 (36,9%)

   945 (36,1%)

Hội chứng mạch vành cấp

  NMCT ST chênh lên

  NMCT không ST chênh lên

  Đau thắt ngực không ổn định

 

    218 (8,4%)

  1441 (55,6%)

    935 (36,0%)

 

    233 (8,9%)

  1469 (56,3%)

    906 (34,7%)

Điều trị chống huyết khối

  Aspirin

  Heparin không phân đoạn

  Heparin trọng lượng phân tử thấp

  Fondaparinux

  Bivalirudin

  Ức chế glycoprotein IIb/IIIa  

 

  2475 (95,2%)

    975 (37,5%)

  1668 (64,1%)

    131 (5,0%)

        8 (0,3%)

   145 (5,5%)

 

  2472 (94,7%)

    959 (36,7%)

  1663 (63,6%)

    125 (4,8%)

      10 (0,4%)

    162 (6,2%)

Thủ thuật xâm nhập trước xuất viện

  Chụp mạch vành cản quang

  CTMVQD

  Mổ bắc cầu mạch vành

 

  1088 (41,8%)

    528 (20,3%)

    108 (4,2%)

 

  1095 (41,9%)

    537 (20,5%)

    100 (3,8%)

Ghi chú:NMCT = nhồi máu cơ tim; CTMVQD: can thiệp mạch vành qua da.

Bảng 4: Kết quả PLATO nhánh điều trị nội khoa bảo tồn

Biến cố

     Ticagrelor

     (n = 2601)

    Clopidogrel

     (n = 2615)

HR (KTC 95%)

Trị số p

TCĐG chính (chết do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị)

   295 (12,0%)

   346 (14,3%)

0,85 (0,73-1,00)

  0,045

TCĐG phụ

  NMCT

  Chết do mạch máu

  Đột quị

    Thiếu máu cục bộ

    Xuất huyết

    Không rõ loại

 

   176 (7,2%)

   132 (5,5%)

    50 (2,1%)

    37 (1,5%)

    11 (0,5%)

      5 (0,2%)

 

   187 (7,8%)

   173 (7,2%)

     37 (1,7%)

     32 (1,4%)

       4 (0,2%)

       1 (0,06%)

 

0,94 (0,77-1,15)

0,76 (0,61-0,96)

1,35 (0,89-2,07)

 

 

  0,555

  0,019

  0,162

  0,530

  0,069

  0,124

Chết mọi nguyên nhân

  147 (6,1%)

  195 (8,2%)

0,75 (0,61-0,93)

  0,010

 

  Kết quả các phân tích dưới nhóm từ nghiên cứu PLATO đã cung cấp lời giải đáp cho câu hỏi về lợi ích của ticagrelor (so với clopidogrel) trong hội chứng mạch vành cấp xét theo chiến lược điều trị. Dù bệnh nhân được lên kế hoạch điều trị xâm nhập hay điều trị nội khoa bảo tồn, ticagrelor cũng giảm có ý nghĩa phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim và đột quị và điều quan trọng nhất là giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân so với clopidogrel. Bên cạnh đó, ticagrelor không tăng nguy cơ chảy máu nặng, chảy máu đe doạ tính mạng hay chảy máu gây chết. Các thông tin này cho phép xác lập một chuẩn mực mới trong điều trị chống tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp bất kể chiến lược điều trị ban đầu.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    OGara P, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction. A report from the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;61:e78-140.
2)    Gharacholou SM, Alexander KP, Chen AY, et al. Implications and reasons for the lack of use of reperfusion therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: findings from the CRUSADE initiative. Am Heart J 2010;159:757-763.
3)    Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al. 2011 ACCF/AHA Focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011;57:e215-367.
4)    Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.
5)    Cannon CP, Harrington RA, James S, et al, for the PLATO Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283-293.
6)    James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLAtelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ 2011;342:d3527 doi:10.1136/bmj.d3527