Khi phong bế Raas là chưa đủ: Những hiểu biết từ nghiên cứu Baxhtn về tăng huyết áp chưa kiểm soát và tăng huyết áp kháng trị

Ths.BS.CKII Thượng Thanh Phương

Khoa Nội Tim mạch, Bệnh Viện Nhân Dân 115

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

1.1. Gánh nặng tăng huyết áp tại Việt Nam và châu Á:

Tăng huyết áp ảnh hưởng đến khoảng 1,4 tỷ người toàn cầu và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch có thể phòng ngừa được ^[1]. Tại Việt Nam, theo điều tra STEPS quốc gia năm 2021 do Bộ Y tế thực hiện, tỷ lệ tăng huyết áp ở người trưởng thành đã tăng lên 26,2% — tương đương gần 3 trong 10 người lớn bị tăng huyết áp, với tỷ lệ ở nam (33,3%) cao hơn đáng kể so với nữ (19,1%). Đáng lo ngại, chỉ 40,2% người mắc biết tình trạng bệnh của mình, và chỉ 24,7% đang được điều trị và theo dõi tại các cơ sở y tế ^[2]. Tỷ lệ kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu còn rất thấp: chỉ 10,7% trong điều tra quốc gia 2001–2008 ^[3], và 42,6% trong số bệnh nhân đang điều trị theo dữ liệu MMM 2021 ^[4]. Theo Hội Tim mạch học Việt Nam (2022), hơn 50% người THA vẫn chưa kiểm soát được huyết áp ^[5].

Tại châu Á, người có nguồn gốc Đông Á và Đông Nam Á có một số đặc điểm sinh lý học liên quan trực tiếp đến bài viết này: (1) Người châu Á có tần suất cao hơn các biến thể gen liên quan đến tăng huyết áp nhạy cảm muối so với người da trắng ^[6], cơ chế có liên quan chặt chẽ đến hoạt tính mineralocorticoid; (2) Thể lực và liều thuốc khác biệt — người châu Á trung bình nhỏ hơn, cần dữ liệu PK/PD riêng (đây là lý do BaxAsia (NCT06344104) được thiết kế riêng cho bệnh nhân chủ yếu từ châu Á ^[7]); (3) Tỷ lệ bệnh thận mạn và đái tháo đường cao — hai yếu tố làm tăng nguy cơ tăng kali máu khi dùng ASI, đòi hỏi phác đồ theo dõi cụ thể cho người châu Á ^[8].

1.2. Khoảng trống không lấp đầy được của phong bế RAAS — Cơ chế phân tử

Hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) được kích hoạt bởi giảm thể tích tuần hoàn, giảm huyết áp động mạch thận, hoặc tăng kích thích giao cảm ^[9]. ACEi ức chế enzyme chuyển angiotensin I → angiotensin II; ARB chặn thụ thể AT1 của angiotensin II. Cả hai đều gián tiếp làm giảm kích thích CYP11B2, enzyme aldosterone synthase, và do đó giảm tổng hợp aldosterone theo con đường angiotensin II. Tuy nhiên, CYP11B2 còn được kích thích độc lập bởi kali huyết thanh (K⁺) và ACTH thông qua các cơ chế tín hiệu canxi và cAMP/PKA ^{[10, 11]}. Hơn nữa, với điều trị mạn tính, nồng độ aldosterone trở về mức nền ở khoảng 30–40% bệnh nhân — hiện tượng gọi là ‘aldosterone breakthrough’ — do kích hoạt các con đường sinh tổng hợp angiotensin II độc lập với ACE (chymase) và tăng kali thứ phát khi ức chế RAAS ^{[12, 13]}. Điều này lý giải tại sao ức chế trực tiếp CYP11B2 bằng ASI như baxdrostat mang lại lợi thế bổ sung vượt trội so với ACEi/ARB đơn thuần ^[14].

ACEi/ARB chỉ chặn được một trong bốn con đường kích thích CYP11B2 — con đường angiotensin II. Hai con đường còn lại (K⁺, ACTH) vốn đã tồn tại song song, và nghịch lý là chính ACEi/ARB tạo ra K⁺ tăng thứ phát, vô tình khuếch đại con đường K⁺ → CYP11B2 trong điều trị mạn tính — cơ sở phân tử của hiện tượng aldosterone breakthrough xảy ra ở ~30–40% bệnh nhân ^[13]. Thêm vào đó, con đường leptin — hoàn toàn độc lập với RAAS — làm tăng CYP11B2 ở bệnh nhân béo phì/ĐTĐ châu Á dù RAAS đã bị ức chế tối đa ^[19]. Các chất ức chế tổng hợp aldosterone trực tiếp ví dụ như baxdrostat, bằng cách ức chế trực tiếp và chọn lọc CYP11B2 (>100 lần so với CYP11B1), chặn đồng thời cả bốn con đường tại điểm hội tụ duy nhất — lý giải lợi thế cơ học mà không có nhóm thuốc RAAS nào đạt được ^{[20, 25]}.

1.3. Hành trình 30 năm phát triển ASI — Bài học từ thất bại đến thành công

Lịch sử phát triển ASI là một câu chuyện khoa học về độ chọn lọc enzyme — thách thức phải mất hơn ba thập kỷ mới giải quyết được. Trước 2000 & Thế hệ 1 (Thất bại): Các nỗ lực ban đầu (như fadrozole) và LCI699 thất bại trong chỉ định tăng huyết áp. Nguyên nhân là do CYP11B2 và CYP11B1 giống nhau 100% tại vị trí xúc tác, dẫn đến ức chế nhầm làm giảm cortisol (LCI699 sau này trở thành thuốc trị Cushing) ^{[21, 22, 23]}. Thế hệ 2 (Đột phá Baxdrostat): Nhờ nhắm vào khác biệt cấu trúc ngoài vị trí xúc tác, Baxdrostat đạt độ chọn lọc CYP11B2 >100 lần. Dữ liệu từ tiền lâm sàng đến Phase 3 (BaxHTN) chứng minh thuốc giảm mạnh aldosterone và hạ huyết áp mà hoàn toàn không ảnh hưởng đến cortisol ^{[24, 25]}. Bài học: Sự thất bại của ASI thế hệ 1 không phải do sinh học mục tiêu sai, mà do rào cản kỹ thuật: sự tương đồng 93% trình tự amino acid giữa CYP11B2 và CYP11B1 — hệ quả của một sự kiện nhân đôi gen trên nhiễm sắc thể 8 — tạo ra thách thức thiết kế phân tử đặc biệt khó ở mức cấu trúc nguyên tử. Baxdrostat minh chứng rằng khi bằng chứng sinh học phân tử đủ mạnh và hiểu biết cấu trúc đủ sâu, ngành dược học có thể quay lại tái thiết kế phân tử để vượt qua rào cản kỹ thuật tưởng như không thể — dù phải mất hơn ba thập kỷ.

1.4. Cơ chế phân tử sâu — CYP11B2 và tính chọn lọc của baxdrostat

Thách thức cốt lõi nằm ở việc CYP11B2 (enzyme tổng hợp aldosterone) và CYP11B1 (enzyme tổng hợp cortisol) có độ tương đồng trình tự amino acid lên đến 93%, khiến việc phát triển thuốc ức chế chọn lọc CYP11B2 gặp rất nhiều khó khăn. Baxdrostat đã tạo ra bước đột phá khi giải quyết được rào cản cấu trúc này, đạt độ chọn lọc ức chế CYP11B2 cao gấp hơn 100 lần so với CYP11B1. Các dữ liệu lâm sàng từ Phase 1 đến Phase 3 cho thấy thuốc phù hợp với phác đồ uống một lần mỗi ngày, giúp giảm aldosterone và hạ huyết áp hiệu quả theo tỷ lệ thuận với liều dùng mà hoàn toàn không làm giảm cortisol hay gây suy thượng thận ^{[21, 24, 25, 26]}.

1.5. Tại sao MRA vẫn chưa đủ

Nhóm MRA (cả 3 thế hệ) mắc chung nghịch lý “reactive hyperaldosteronism”: việc chặn thụ thể MR gây mất phản hồi âm, khiến cơ thể bù trừ bằng cách tăng vọt nồng độ aldosterone ^{[28, 29, 30]}. Lượng aldosterone dư thừa này tiếp tục gây viêm, xơ hóa và stress oxy hóa qua các con đường không phụ thuộc thụ thể (như ROS, trục Rho/ROCK, Rac1) ^{[31, 32, 33]}, bên cạnh nguy cơ làm tăng kali máu gấp 3,06 lần ^[34]. Ngược lại, nhóm ASI (như baxdrostat) giải quyết triệt để rào cản này bằng cách ức chế trực tiếp chọn lọc enzyme CYP11B2 tại nguồn tuyến thượng thận, giúp giảm tuyệt đối nồng độ aldosterone trong huyết tương mà không chặn thụ thể ở cơ quan đích, từ đó hoàn toàn không kích hoạt vòng lặp phản hồi âm và loại bỏ được hiện tượng tăng aldosterone dội ngược ^[35].

2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ^[29]

2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

 ≥18 tuổi, huyết áp tâm thu (HATT) ngồi trung bình ≥140 và <170 mmHg tại thời điểm sàng lọc. Thỏa mãn 1 trong các điều kiện sau: uHTN (Tăng huyết áp chưa kiểm soát) – Đang dùng phác đồ ổn định gồm 2 thuốc hạ áp, rHTN (Tăng huyết áp kháng trị) – phác đồ ổn định gồm ≥3 thuốc hạ áp thuộc các nhóm khác nhau, trong đó có 1 thuốc lợi tiểu. eGFR ≥45 mL/phút/1,73 m² tại thời điểm sàng lọc. Kali huyết thanh ≥3,5 & <5,0 mmol/L tại thời điểm sàng lọc.

2.2. Tiêu chuẩn loại trừ

HATT ngồi trung bình ≥170 mmHg hoặc Huyết áp tâm trương (HATTr) ≥110 mmHg. Đang sử dụng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MRA) hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali. Đái tháo đường không kiểm soát tại thời điểm sàng lọc. Tăng huyết áp thứ phát do các nguyên nhân: hẹp động mạch thận, suy giáp hoặc cường giáp không được kiểm soát/chưa điều trị, u tủy thượng thận, hội chứng Cushing, hẹp eo động mạch chủ. Rung nhĩ dai dẳng (Persistent AF). Suy tim độ IV theo NYHA tại thời điểm sàng lọc. Natri huyết thanh <135 mmol/L tại thời điểm sàng lọc.

2.3. Địa điểm, thời gian và đăng ký thử nghiệm

214 trung tâm tại Bắc Mỹ (Hoa Kỳ, Canada), Châu Âu (Anh, Đức, Pháp, Ý, Tây Ban Nha, Ba Lan, Hà Lan), châu Á-TBD (Nhật Bản, Hàn Quốc, Úc) và Đông Âu. Tuyển bệnh nhân 2023–2024. Kết quả báo cáo tại ESC Congress 2025 (Madrid, tháng 8/2025) và đăng trên NEJM tập 393, số 14, tháng 10/2025. Đăng ký: ClinicalTrials.gov NCT06034743.

2.4. Thiết kế nghiên cứu 3 giai đoạn

2.5. Biến số kết cục

Tiêu chí chính: ΔHATT ngồi từ nền tảng đến tuần 12 (LS mean, MMRM, FAS/ITT).

Tiêu chí phụ (phân cấp): (1) Δ HATTr ngồi T12; (2) tỷ lệ đạt HATT <140 mmHg T12; (3) Δhuyết áp tại nhà; (4) Δ aldosterone huyết tương; (5) HATT trong giai đoạn rút thuốc ngẫu nhiên; (6) an toàn toàn diện.

2.6. Đo huyết áp, xét nghiệm và thống kê

Huyết áp phòng khám: Đo tự động sau nghỉ ≥5 phút, trung bình 3 lần. Huyết áp tại nhà: thiết bị chuẩn hóa, đo sáng và tối 7 ngày trước mỗi thăm khám. Aldosterone, renin, cortisol: LC-MS/MS tại phòng xét nghiệm trung tâm. Phân tích thống kê: MMRM trên FAS; kiểm soát lỗi type I theo Bonferroni-Holm; SAS v9.4.

2.7. Đạo đức nghiên cứu

Tuân thủ Tuyên ngôn Helsinki và ICH E6(R2) GCP. IRB/Ethics Committee phê duyệt tại tất cả trung tâm. Informed consent bằng văn bản từ mỗi bệnh nhân. DSMB độc lập giám sát an toàn. Tài trợ AstraZeneca; phân tích và báo cáo độc lập với nhà tài trợ.

3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ^[29]

3.1. Đặc điểm dân số — tính đại diện lâm sàng:

Bảng 1. Đặc điểm nền tảng của dân số nghiên cứu BaxHTN (Nguồn: Flack JM et al., NEJM 2025)

TB: trung bình; SD: độ lệch chuẩn; IQR: khoảng tứ phân vị; eGFR: mức lọc cầu thận ước tính.

3.2. Tiêu chí chính — Baxdrostat vượt qua giới hạn của phong bế RAAS ^[29]

Bảng 2. Thay đổi HATT ngồi tại tuần 12 — Tiêu chí chính

Thay đổi so với ban đầu của huyết áp tâm thu đo ở tư thế ngồi tại tuần 12 theo từng phân nhóm đối với baxdrostat 2 mg so với giả dược

Ý nghĩa lâm sàng của mức giảm ~9–10 mmHg HATT: Phân tích tổng hợp Ettehad và cộng sự (Lancet 2016, N>613.000): mỗi 10 mmHg giảm HATT → giảm 17% MACE, 27% đột quỵ, 28% suy tim và 13% tử vong mọi nguyên nhân ^[37]. Mức giảm hiệu chỉnh giả dược −9,8 mmHg (2mg) và −8,7 mmHg (1mg) của baxdrostat trên nền đang dùng ≥2–3 thuốc hạ áp bao gồm ACEi/ARB là có ý nghĩa lâm sàng thực sự về mặt chỉ số mmHg và trực tiếp chứng minh giới hạn của phong bế RAAS đơn thuần.

3.3. Tiêu chí phụ — Hiệu quả toàn diện ^[29]

HATTr ngồi: Baxdrostat 2mg và 1mg giảm HATTr ngồi lần lượt ~5,4 và ~4,2 mmHg so với giả dược (p<0,001 cả hai). Kiểm soát toàn diện cả tâm thu và tâm trương là cần thiết để giảm tải thất trái và giảm tổn thương mạch máu nhỏ.

Tỷ lệ kiểm soát huyết áp: Đạt HATT <140 mmHg: baxdrostat 2mg 52,1%, 1mg 47,4%, giả dược 27,5% (OR lần lượt 2,85 và 2,40, p<0,001). Trên thực tế, điều trị baxdrostat 2mg giúp 1 trong mỗi ~4 bệnh nhân bổ sung đạt mục tiêu so với tối ưu hóa thuốc hiện có (NNT ≈ 4).

Huyết áp tại nhà: Nhất quán với đo tại phòng khám, xác nhận không phải hiệu ứng áo trắng. Đặc biệt quan trọng vì huyết áp tại nhà tiên đoán biến cố tim mạch tốt hơn đo tại phòng khám, đặc biệt trong tăng huyết áp kháng trị.

Aldosterone huyết tương: Giảm 55–65% ở nhóm 2mg và 40–50% ở nhóm 1mg. Renin tăng bù trừ (dự đoán được). Cortisol không thay đổi ở cả hai liều — bằng chứng in vivo về tính chọn lọc CYP11B2 vs. CYP11B1 trong điều kiện thực tế lâm sàng, không chỉ in vitro.

3.4. Giai đoạn rút thuốc — Bằng chứng nhân quả mạnh nhất ^[29]

Tại tuần 24, HATT trung bình nhóm baxdrostat kiểm soát tốt (~133 mmHg). Sau 8 tuần rút thuốc ngẫu nhiên (T24→32), nhóm chuyển sang giả dược có HATT tăng +1,4 mmHg trong khi nhóm tiếp tục baxdrostat 2mg giảm thêm −3,7 mmHg. Chênh lệch giữa hai nhóm: ΔLS mean = −5,1 mmHg (95% CI −8,3 đến −1,9; p=0,002) ^[21]. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong giai đoạn rút thuốc này đã khẳng định đóng góp độc lập của baxdrostat, mang lại hiệu quả hạ áp thực sự và duy trì bền vững ngay cả khi ngưng thuốc.

3.5. An toàn và dung nạp — So sánh thực tiễn ^[29]

Bảng 3. So sánh hồ sơ an toàn baxdrostat vs spironolactone

Tăng kali máu là tác dụng phụ cần theo dõi chủ động, đặc biệt ở bệnh nhân eGFR thấp hoặc đang dùng ACEi/ARB. Tuy nhiên, phần lớn các trường hợp xảy ra sớm (2–4 tuần đầu), không gây biến cố tim mạch, và xử trí được bằng điều chỉnh chế độ ăn giảm kali ^{[10, 11, 14]}.

Sự tồn tại song song của hai ASI thế hệ 2 với kết quả nhất quán là bằng chứng mạnh mẽ nhất rằng đây không phải là kết quả của một thử nghiệm duy nhất mà là sự xác nhận của một lớp thuốc mới. Khi hai phân tử khác nhau cùng nhắm một mục tiêu (CYP11B2) đều cho kết quả hiệu quả và an toàn tương đồng, càng khẳng định khả năng kết quả là ngẫu nhiên hoặc do bias gần như bằng không.

4. BÀN LUẬN

Hiệu quả lâm sàng và Cơ chế tác động: Ở bệnh nhân tăng huyết áp (THA) chưa kiểm soát và kháng trị, việc bổ sung baxdrostat (1mg và 2mg/ngày) giúp giảm đáng kể huyết áp tâm thu (HATT) ngồi tương ứng 8,7 và 9,8 mmHg so với giả dược sau 12 tuần ^[21]. Mức giảm này có ý nghĩa lâm sàng trực tiếp, tương đương với các mức hạ áp đã được chứng minh giúp giảm nguy cơ tim mạch và tử vong ^{[36, 37]}. Dữ liệu cho thấy baxdrostat khắc phục hiệu quả hiện tượng “aldosterone breakthrough” (aldosterone tái tăng khi ức chế RAAS) thông qua việc giảm aldosterone và tăng hoạt tính renin (PRA), từ đó thúc đẩy bài tiết natri niệu.

Đặc tính không dội ngược và tác dụng kéo dài: Phân tích giai đoạn rút thuốc ngẫu nhiên (tuần 24–32) xác nhận baxdrostat không gây hiệu ứng dội ngược (rebound). Cụ thể, dù thuốc thải trừ hết trong 1 tuần, HATT ở nhánh ngưng thuốc chỉ tăng nhẹ +1,4 mmHg, trong khi nhánh duy trì liều 2mg tiếp tục giảm thêm −3,7 mmHg. Tác dụng hạ áp kéo dài bền vững này được lý giải bằng khả năng phục hồi cân bằng natri sinh lý, đồng thời đảo ngược các tổn thương cấu trúc do aldosterone trên thành mạch và hệ thần kinh giao cảm.

Tính an toàn và dữ liệu củng cố từ Bax24: Baxdrostat thể hiện hồ sơ dung nạp tốt sau 12 tuần. Tỷ lệ tăng kali máu nghiêm trọng (≥6,0 mmol/L) rất thấp (1,1%) và hiếm khi dẫn đến ngưng trị liệu ^[21]. Sự suy giảm eGFR (−7,0 mL/phút/1,73m²) chủ yếu mang tính chức năng do thay đổi huyết động khi hạ áp và có xu hướng hồi phục sau khi ngưng thuốc. Mặc dù BaxHTN bị giới hạn về dữ liệu đo huyết áp lưu động, khoảng trống này đã được lấp đầy mạnh mẽ bởi thử nghiệm Bax24 (công bố trên The Lancet, tháng 03/2026). Dữ liệu phân tích trên 212 bệnh nhân cho thấy 71% nhóm dùng baxdrostat đạt mục tiêu HATT lưu động 24h <130 mmHg, vượt trội hoàn toàn so với mức 17% của nhóm giả dược (OR 15,2; p<0,0001).

5. BỐI CẢNH VIỆT NAM VÀ ĐỊNH HƯỚNG TƯƠNG LAI

5.1. Tại sao chúng ta cần chuẩn bị ngay từ bây giờ?

Việt Nam đang đứng trước giao điểm của hai xu hướng hội tụ: tỷ lệ tăng huyết áp gia tăng nhanh chóng do đô thị hóa, thay đổi lối sống và già hóa dân số — với tỷ lệ THA ở người trưởng thành tăng từ 1% năm 1960 lên 22–28% vào thập kỷ 2010–2020 ^[39]; và năng lực kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu còn thấp và dao động lớn, ước tính 10,7–42,6% tùy dân số khảo sát ^{[3, 4]} — thấp hơn đáng kể so với các nước thu nhập cao đạt 28–50% ^[40].

Thực tế lâm sàng tại Việt Nam và việc ứng dụng baxdrostat trong tương lai:

Ăn nhiều natri & Nhạy cảm muối: Người Việt tiêu thụ muối rất cao (8,1g/ngày, vượt xa khuyến cáo WHO) ^{[39, 41, 42]}. Tình trạng nhạy cảm muối phổ biến khiến cơ chế tăng huyết áp phụ thuộc aldosterone chiếm ưu thế, làm tăng khả năng đáp ứng với thuốc ASI ^{[42, 43}].

Khoảng trống điều trị ở người châu Á: Thử nghiệm BaxAsia cho thấy thuốc ASI đặc biệt phù hợp với bệnh nhân châu Á do đặc trưng ăn nhiều muối, nhạy cảm muối, rối loạn aldosterone cao và có các đa hình gen CYP11B2 liên quan ^[25].

Thử nghiệm BaxAsia và cơ hội cho Việt Nam: BaxAsia (NCT06344104) là thử nghiệm Phase 3 ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng giả dược, đánh giá hiệu quả và an toàn của baxdrostat 1 mg và 2 mg so với giả dược ở bệnh nhân uHTN hoặc rHTN chủ yếu từ châu Á, với tiêu chí chính là thay đổi HATT tại phòng khám tại tuần 12 ^[25]. Kết quả BaxAsia sẽ cung cấp dữ liệu hiệu quả và an toàn riêng cho dân số châu Á — nơi nhạy cảm muối cao hơn, tỷ lệ CKD và đái tháo đường phổ biến hơn, và nguy cơ rối loạn aldosteron lớn hơn so với phương Tây. Đối với Việt Nam — quốc gia chưa có ASI trong danh mục thuốc hiện hành — dữ liệu từ BaxAsia sẽ là nền tảng bằng chứng cần thiết để cân nhắc đưa baxdrostat vào phác đồ điều trị THA chưa kiểm soát, tăng huyết áp kháng trị trong tương lai, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có hội tụ nguy cơ: chế độ ăn nhiều natri, SSBP cao, CKD và/hoặc đái tháo đường kèm theo.

6. KẾT LUẬN

Tiêu đề bài báo cáo này — “Khi phong bế RAAS là chưa đủ” — không phải là sự phủ nhận vai trò không thể thiếu của ACEi/ARB trong điều trị tăng huyết áp. Đó là sự thừa nhận một thực tế lâm sàng mà nhiều bác sĩ đã gặp phải nhưng chưa có đủ công cụ để giải quyết: một phân nhóm bệnh nhân quan trọng thất bại với phong bế RAAS đầy đủ vì cơ chế aldosterone breakthrough — tức aldosterone tái tăng bất chấp đang ức chế hệ renin-angiotensin — và đây có thể là cơ chế góp phần vào sinh lý bệnh của tăng huyết áp chưa kiểm soát và trong phân nhóm đó, cần một chiến lược nhắm mục tiêu khác biệt vào aldosterone.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. World Health Organization (WHO). 2024.
2. Bộ Y tế Việt Nam. Kết quả điều tra quốc gia yếu tố nguy cơ bệnh không lây nhiễm (STEPS) 2021. Hà Nội: Bộ Y tế; 2022.
3. Son PT, et al. J Hum Hypertens. 2012;26:268–280.
4. Tran, et al. PMC. 2024.
5. Van Minh H, et al. J Clin Hypertens. 2022.
6. Katsuya T, et al. Hypertens Res. 2003;26:521–525.
7. Hypertens Res. 2025.
8. Kario K, Okura A, Hoshide S, Mogi M. The WHO Global report 2023 on hypertension warning the emerging hypertension burden in globe and its treatment strategy. Hypertens Res. 2024;47(5):1099-1102. doi: 10.1038/s41440-024-01622-w.
9. Fountain JH, et al. StatPearls. 2025; NBK470410.
10. Clyne CD, et al. Mol Endocrinol. 1997;11:638–649.
11. Bassett MH, et al. Mol Cell Endocrinol. 2004;217:67–74.
12. Struthers AD. Eur J Heart Fail. 2004;6:539–545.
13. Bomback AS, Klemmer PJ. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1827–1831.
14. Connolly C, et al. PMC12400170. 2025.
15. Connolly C, et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2022;16. PMC3930157.
16. Bertherat J, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7. PMC4921457.
17. Lefebvre H, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018.
18. Yamazaki T, et al. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5782.
19. Huby AC, Antonova G, Groenendyk J, et al. Adipocyte-Derived Hormone Leptin Is a Direct Regulator of Aldosterone Secretion, Which Promotes Endothelial Dysfunction and Cardiac Fibrosis. Circulation. 2015;132(22):2134–2145. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018226.
20. Merlo C, et al. J Intern Med. 2026. doi: 10.1111/joim.70061.
21. Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension (BaxHTN). N Engl J Med. 2025;393(14):1363–1374. doi: 10.1056/NEJMoa2507109.
22. Grammatopoulos TN, et al. Hypertension. 2021;78:989–1001. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17615.
23. Bertagna X, et al. (LINC study). J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1375–1383.
24. Bogman K, et al. Hypertension. 2017;69:189–196. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07716.
25. Freeman MW, et al. N Engl J Med. 2025.
26. Clinical Trial D6970C00009. URL: https://www.astrazenecaclinicaltrials.com/study/D6970C00009/
27. Martin RE, et al. J Med Chem. 2015;58(20):8054–8065. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01017.
28. Sica DA. Cardiovasc Ther. 2016;34(4):194–200. PMC4814010.
29. Ferreira JP, et al. Biomedicines. 2021;9(4):441. doi: 10.3390/biomedicines9040441.
30. Cunha FM, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2014;28(5):447–454. doi: 10.1007/s10557-014-6533-x.
31. Briones AM, Touyz RM. In: Harvey B, Jaisser F, eds. Aldosterone-Mineralocorticoid Receptor. InTechOpen; 2019. doi: 10.5772/intechopen.88899.
32. Masawa M, et al. Hypertens Res. 2010;33(4):326–331. doi: 10.1038/hr.2009.222.
33. Nagase M, et al. Hypertension. 2012;59(5):1003–1010. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.185520.
34. Bakris GL, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;26(7):2701–2715. doi: 10.1111/dom.15617.
35. Adler GK, Williams GH. Circulation. 2024;149(4):281–284. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066314.
36. Rahimi K, et al. Lancet. 2021;397:1625–1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0.
37. Ettehad D, et al. Lancet. 2016;387(10022):957–967. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8.
38. Saxena M, et al. (Launch-HTN Investigators). JAMA. 2025;334(1). doi: 10.1001/jama.2025.xxxxx.
39. Webster J, et al. Arch Public Health. 2021;79:18. doi: 10.1186/s13690-021-00540-4.
40. Mills KT, et al. Circulation. 2016;134:441–450. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018226.
41. WHO NCDs Microdata. URL: https://extranet.who.int/ncdsmicrodata/index.php/catalog/948
42. Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2025;48. doi: 10.1038/s41440-024-02089-5.
43. Kario K, et al. Hypertension. HOPE Asia Network; 2024

DANH SÁCH VIẾT TẮT