Hiệu quả và sự dung nạp của Telmisartan kết hợp với Amlodipine trên bệnh nhân tăng huyết áp có nhiều nguy cơ tim mạch

0
300

Những bệnh nhân THA có nhiều nguy cơ tim mạch cùng với các tình trạng bệnh lý đi kèm như ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa thường cần ≥ 2 thuốc hạ áp để đạt được HA mục tiêu. Mục đích của nghiên cứu này nhằm xác định

Robert M. Guthrie
Department of Emergency Medicine, Ohio State University, Columbus, Ohio, USA,
Bjorn Dahlof
Department of Medicine, Sahlgrenska University Hospital/Ostra, Gothenburg, Sweden
Kenneth A. Jamerson
University of Michigan Health Care System, Ann Arbor, MI, USA
Rafael Olvera
Clinica de Estudios Medicos SC, Guadalajara, Jalisco, Mexico
Mary Seeber
Medi-Clinic Heart Hospital, Pretoria, South Africa, Helmut Schumacher
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Germany
Wille Oigman
Department of Medical Science, Rio de Janeiro Sta University, Rio de Janeiro, Brazil

Biên dịch: BS.Nguyễn Xuân Tuấn Anh
                    ĐHYD – Khoa Tim Mạch BV Chợ Rẫy

 

TÓM TẮT
Mục tiêu:
Những bệnh nhân THA có nhiều nguy cơ tim mạch cùng với các tình trạng bệnh lý đi kèm như ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa thường cần ≥ 2 thuốc hạ áp để đạt được HA mục tiêu. Mục đích của nghiên cứu này nhằm xác định tính hiệu quả và tính an toàn của telmisartan 40 hoặc 80mg phối hợp với amlodipine 5 hoặc 10mg trên bệnh nhân THA được phân tầng theo nhiều tiêu chuẩn như có  ĐTĐ type 2 và hội chứng chuyển hóa hay không.
Phương pháp:
Bệnh nhân được điều trị trong 8 tuần với telmisartan 20 – 80mg phối hợp với amlodipine 2.5 – 10mg. Phân tích post-hoc này bao gồm những bệnh nhân được điều trị với liều cao và xếp loại theo từng dân số (tuổi, chủng tộc, ĐTĐ, béo phì, hội chứng chuyển hóa, huyết áp tâm thu cơ bản tăng cao, suy thận).
Kết quả:
Điều trị 8 tuần với telmisartan phối hợp amlodipine làm giảm một cách hằng định huyết áp tâm thu (HATT) / huyết áp tâm trương (HATTr) trung bình ở các dân số khác nhau, cũng như ở dân số chung. Sự giảm HATT/HATTr thay đổi từ  − 13.5 đến – 34.7 / −12.6 đến − 26.1 mmHg và tỷ lệ đạt huyết áp mục tiêu (<140/90 mmHg) thay đổi từ 29.8 đến 100% đối với 4 dạng liều kết hợp giữa telmisartan và amlodipine. Đối với dạng kết hợp liều cao nhất là telmisartan 80 mg + amlodipine 10 mg, mức độ giảm HATT/HATTr thay đổi từ  −19.1 đến − 34.7/ −16.4 đến – 22.8 mmHg và tỷ lệ đạt HA mục tiêu từ 66.7% đến 87%. Đối với các dân số khác, tỷ lệ đáp ứng cao được thấy với việc điều trị kết hợp (83.3% đến 97.7% và 75.0 % đến 95.7%, với telmisartan 80 mg + amlodipine 10 mg). Phối hợp này an toàn và dung nạp tốt cho tất cả dân số và tỷ lệ phù ngoại biên với telmisartan 40 – 80 mg + amlodipine 10 mg thấp hơn so với amlodipine 10 mg đơn trị liệu.
Kết luận:
Mặc dù số lượng bệnh nhân còn ít ở một vài dân số và phân tích post hoc, nghiên cứu này cho thấy việc kết hợp telmisartan + amlodipine là một điều trị hạ áp hiệu quả, an toàn và dung nạp cao.

ĐẠI CƯƠNG

Việc đạt được mục tiêu HA trên thực hành lâm sàng thường thấp 1, và điều này là một thử thách trong việc quản lý các bệnh nhân THA với nhiều yếu tố nguy cơ và các bệnh lý đi kèm. Bệnh nhân THA với các bệnh lý kèm theo như: ĐTĐ, béo phì và hội chứng chuyển hóa sẽ tăng thêm nguy cơ tim mạch và cần được điều trị mạnh mẽ. Những bệnh nhân THA nhiều nguy cơ này phần lớn cần điều trị phối hợp để kiểm soát huyết áp một cách thích hợp và làm giảm nguy cơ tổn thương cơ quan đích 2 – 4. Những nghiên cứu gần đây cho thấy HA <140/90 mmHg chỉ đạt được ở 34% các bệnh nhân béo phì (chỉ số cơ thể [BMI] ≥ 30 kg /m2 ) so với 46% ở bệnh nhân không béo phì 5.
Hướng dẫn cập nhật của Hội THA châu Âu và Hội Tim Mạch châu Âu (ESH – ESC ) khuyến cáo nên phối hợp sử dụng các thuốc có cơ chế tác dụng bổ sung như thuốc lợi tiểu và chẹn kênh canxi (CCB), thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể AII 4. Hiệu quả hạ áp của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II/chẹn kênh calci đã được xác nhận trong một số nghiên cứu trên bệnh nhân THA không thể kiểm soát được bằng đơn trị liệu và ở những người THA giai đoạn 1 và giai đoạn 2.
Thuốc ức chế thụ thể AT II là telmisartan có hiệu quả hạ áp kéo dài 24h 15, 16 và có hiệu quả phòng ngừa các biến cố tim mạch (TM) ở các bệnh nhân có nguy cơ 17. Dạng kết hợp telmisartan và amlodipine làm gia tăng hiệu quả hạ áp 13, 14. Một nghiên cứu lớn trên 1461 bệnh nhân với thiết kế nghiêm ngặt để đánh giá hiệu quả của việc kết hợp telmisartan 20 – 80 mg (T20 – T80) với amlodipine 2.5 – 10 mg (A2.5 – A10) ở THA giai đoạn 1 và giai đoạn 2 13. Mức độ hạ áp mạnh hơn một cách đáng kể với kết hợp telmisartan + amlodipine so với đơn trị liệu. Mức độ hạ huyết áp lớn nhất được thấy ở phối hợp T80 + A10 (− 26.4/ − 20.1 mmHg ; p < 0.05 so với cả hai đơn trị liệu) và mức độ hạ áp trung bình lên đến – 36.9/ − 27.8 mmHg xếp theo tiêu chuẩn HA cơ bản. Sự kết hợp telmisartan + amlodipine còn cho thấy tỷ lệ phù thấp hơn 90% so với amlodipine đơn trị liệu liều cao (A10 mg) 13. Ở nhóm bệnh nhân THA trung bình đến nặng (HATTr ≥ 100 mmHg), mức độ hạ áp lớn nhất với kết hợp T80 + A10 (− 26.5/ − 21.0 mmHg) và gần 90% bệnh nhân đạt được HATTr mục tiêu (<90 mmHg) 14.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi trình bày một phân tích phụ của nghiên cứu lớn nói trên để xác định tính hiệu quả và tính an toàn (bao gồm phù ngoại biên) của telmisartan + amlodipine ở các bệnh nhân được phân loại theo bệnh lý kèm theo như ĐTĐ, chức năng thận, béo phì , chủng tộc và tuồi tác.

CHỌN BỆNH VÀ PHƯƠNG PHÁP
Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu chính (CTR number : NCT00281580) là một nghiên cứu được thiết kế kéo dài 8 tuần, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát với placebo, chia nhóm song song, thiết kế 4 x 4 nhằm đánh giá tính hiệu quả và tính an toàn của T 20 – T 80 mg phối hợp với A 2.5 – A 10 mg trên các bệnh nhân THA giai đoạn 1 giai đoạn 2. Kết quả đã được trình bày ở các bài báo khác 13,14
Mục tiêu của nghiên cứu phụ này nhằm xác định tính hiệu quả và tính an toàn cuả việc kết hợp T40 hoặc T80 + A5 hoặc A10 ở các bệnh nhân được phân nhóm theo tuổi (<65 tuổi so với ≥ 65 tuổi), chủng tộc(không da đen so với da đen), ĐTĐ type 2 (nghiên cứu post hoc) , béo phì hay không bị béo phì (BMI < 30 kg/m2 hay ≥ 30 kg/m2, nghiên cứu  post hoc), hội chứng chuyển hóa ( béo phì kèm ĐTĐ type 2, nghiên cứu  post hoc), HATT cơ bản (< 160 mmHg so với ≥ 160mmHg), suy thận (độ lọc vi cầu eGFR ≥ 60 ml/mn/1.73 m2  so với <60ml/mn/1.73 m2).

Bệnh nhân
     Nam hoặc nữ ≥ 18 tuổi bị THA giai đoạn 1 hoặc 2 được tuyển từ 150 trung tâm ở Argentina, Brazil, Mexico, Nam Phi và Hoa Kỳ 14.

 Đánh giá tính hiệu quả và tính an toàn
Đo HA “đáy” (trough) ở tư thế ngồi trước khi phân nhóm, vào thời điểm 2 tuần sau điều trị và theo dõi định kỳ cho đến cuối nghiên cứu ; đạt ít nhất là 7 lần thăm khám HA được đo 3 lần ở mỗi lần thăm khám.
Ghi nhận lại sự thay đổi HATT/HATTr sau 8 tuần điều trị với telmisartan + amlodipine. HA “đáy” được định nghĩa là HA đo 20 – 30h sau liều thuốc cuối cùng. Ghi nhận tỷ lệ % bệnh nhân đạt được đáp ứng (response) về HATTr sau khi điều trị (HATTr <90 mmHg hoặc giảm ≥ 10 mmHg so với cơ bản) hoặc đáp ứng về HATT (HATT<140 mmHg hoặc giảm ≥ 15 mmHg so với mức cơ bản) ; xác định tỷ lệ % bệnh nhân đạt được HATTr muc tiêu ( HATTr < 90 mmHg), HATT mục tiêu ( HATT< 140 mmHg) và đạt được HA mục tiêu ( HATT/HATTr <140/90 mmHg).
Tác dụng phụ của amlodipine đơn trị liệu được ghi nhận và so sánh với 4 dạng kết hợp telmisartan + amlodipine.

Thống kê
    Phân tích hiệu quả điều trị ở tất cả các bệnh nhân đạt đến liều đích. Ở các bệnh nhân ngưng điều trị thì sử dụng số liệu ghi nhận sau cùng. Sử dụng thống kê mô tả trên mọi dân số nghiên cứu.

KẾT QUẢ
Dân số nghiên cứu
Tổng cộng 2607 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu; 1461 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên và điều trị cho đến 8 tuần và có 1423 bệnh nhân được đưa vào để phân tích về tính hiệu quả. Ở nhóm được phân ngẫu nhiên HATT/HATTr trung bình cơ bản ± độ lệch chuẩn là 153.2 ± 12.1/ 101.7 ± 4.3 mmHg; 50.4 % là nam; 21% không được điều trị hạ áp trước đó; 36.3% được dùng một thuốc hạ áp trước đó và 42.6% được dùng ≥ 2 thuốc. Tổng số 1344 (92%) bệnh nhân hoàn thành thử nghiệm sau 8 tuần và mức độ tuân trị với các thuốc dùng trong nghiên cứu là 98.4% không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị. Bảng chi tiết dân số xin xem thêm 14
Về cơ bản, 14.2% (202/1423) ≥ 65 tuổi; 16.3% ( 232/1423) là da đen; 16.2% (231/1423) bị ĐTĐ type 2; 9.7% (138/1423) có hội chứng chuyển hóa; 54% (768/1423) bị béo phì; 31.9% (454/1423) có HATT cơ bản ≥ 160mmHg ; và 4.8% (68/1423) có rối loạn chức năng thận từ trung bình đến nặng. HA trung bình và các tính chất dân số được trình bày ở Bảng 1.

Bảng 1: Dân số nghiên cứu ban đầu

851-1

 851-2

 851-3

 

Hình 1: Thay đổi HATT và HATr trung bình “đáy” tư thế ngồi (mmHg) khi điều trị phối hợp so với trị số ban đầu ở các phân nhóm bệnh nhân : tuổi (A), chủng tộc (B), ĐTĐ (C), béo phì (D), H/C chuyển hóa (E), mức HATT cơ bản (F), và suy thận (G).
T 40 : telmisartan 40 mg; T 80 : telmisartan 80 mg ; A 5 : amlodipine 5 mg ; A 10 : amlodipine 10 mg; DBP : HATTr ; SBP : HATT.

TÍNH HIỆU QUẢ

Tuổi
Những bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi) có mức độ hạ áp nhiều hơn tính về giá trị so với bệnh nhân trẻ hơn (< 65 tuổi) khi điều trị với T80 + A10 (−27.2/−22.8 mmHg so với −25.5/−18.9 mmHg (Hình 1A). HA mục tiêu dưới 140 mmHg đạt được ở 72.7% các bệnh nhân lớn tuổi và ở 77.2% các bệnh nhân trẻ hơn điều trị với kết hợp T80 + A10 (Bảng 2). Đáp ứng về HATT/HATTr (HATT khi ngồi < 140 mmHg hoặc giảm >15mmHg so với mức cơ bản; HATTr khi ngồi < 90 mmHg hoặc giảm > 10mmHg so với mức cơ bản) đạt được ở 86.4%/95.5% ở các bệnh nhân lớn tuổi và ở 91.2%/90.4% ở bệnh nhân trẻ hơn điều với T80 + A10 (Bảng 3).

Chủng tộc
Sau 8 tuần điều trị với telmisartan + amlodipine mức giảm HA so với mức HA ban đầu đều cao ở cả người da đen và không da đen. Mức giảm HA là −21.5/−16.4mmHg ở người da đen và – 26.7/−20.3mmHg ở người không da đen (Hình 1B). HA mục tiêu dưới 140/90mmHg đạt được ở 66.7% bệnh nhân da đen và 78.6% bệnh nhân không da đen với phối hợp T80 + A10 (Bảng 2). Đáp ứng về HATT/HATTr đạt được 83.3%/75% ở bệnh nhân da đen và ở 92%/94.6% ở bệnh nhân không da đen điều trị với T80 + A10 (Bảng 3).

Đái Tháo Đường
Ở bệnh nhân ĐTĐ, mức giảm HATT và HATTr trung bình là từ −29.1/−20.2mmHg ở bệnh nhân điều trị với T80 + A10. Ở bệnh nhân không bị ĐTĐ mức độ hạ áp là −25.1/−19.4mmHg với T80 + A10 (hình 1C). HA mục tiêu dưới 140/90mmHg đạt được ở 87% bệnh nhân ĐT Đ và 74.3% bệnh nhân không ĐT Đ với điều trị T80 + A10 (Bảng 2). Mục tiêu HA khắt khe hơn < 130/80mmHg đạt được ở 30.4% đối với bệnh nhân ĐT Đ và 25.7% bệnh nhân không ĐT Đ sử dụng T80+A10. Đáp ứng về HATT/HATTr đạt được ở 95.7%/95.7% ở bệnh nhân ĐT Đ và ở 89.4%/90.3% ở bệnh nhân không ĐTĐ điều trị với T80+A10 (Bảng 3).

Béo phì
Sau 8 tuần điều trị với telmisartan + amlodipine HATT và HATTr trung bình “đáy” tư thế ngồi giảm ở cả 2 nhóm bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2) và không báo phì (BMI <30 kg/m2) (Hình 1D). Mức giảm HA HATT/HATTr trung bình với phối hợp T80 + A10 là −24.6/−19.9mmHg (bệnh nhân béo phì) so với − 27.1/− 19.2mmHg (bệnh nhân không béo phì). HA mục tiêu dưới 140/90mmHg đạt được với tỷ lệ tương đương nhau giữa 2 nhóm khi sử dụng T80 + A10 (76.1% ở bệnh nhân béo phì so với 76.9% ở bệnh nhân không béo phì) và đáp ứng của HATT/HATTr cũng tương tự nhau bất kể tình trạng BMI (Bảng 2 và 3).

851-4

Bảng 2 : Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu về  HA, HATT và HATTr ( HA <140/90 mmHg, HATT < 140/ mmHg, HATTr < 90 mmHg) (%) theo từng nhóm dân số.

851-5

Bảng  3: Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng về HATTr a  và HATTb(%) theo tùng nhóm dân số

a HATTr ngồi < 90 mmHg hay giảm so với trị số ban đầu ≥ 10 mmHg
b HATT ngồi < 140 mHg hay giảm so với trị số ban đầu ≥ 15 mmHg

T 40 : telmisartan 40 mg; T 80 : telmisartan 80 mg ; A 5 : amlodipine 5 mg ; A 10 : amlodipine 10 mg; DBP : HATTr ; SBP : HATT.

Hội chứng chuyển hóa
Bệnh nhân với hội chứng chuyển hóa, được định nghĩa như những người có cả ĐTĐ và béo phì cũng cho thấy giảm HATT và HATTr “đáy” trung bình tư thế ngồi sau 8 tuần điều trị. Mức giảm HATT/HATTr là −28.9/−21.4mmHg so với -25.5/-19.4mmHg ở bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa (Hình 1E). Sau 8 tuần, 84.6% bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa điều trị với T80+A10 đạt được HA mục tiêu < 140/90mmHg so với 75.5 % ở bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa và 38.5% bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa đạt được mức kiểm soát gắt gao hơn là <130/80mmHg so với 25.2% các bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa. Đáp ứng HATT/HATTr đạt được ở 92.3%/92.3% ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và 90.2%/91.1% ở bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa được điều trị với sự kết hợp T80+A10.

Huyết áp tâm thu cơ bản tăng cao (≥ 160mmHg)
Bệnh nhân với HATT ban đầu cao (≥ 160mmHg) có mức giảm HATT “đáy” trung bình tư thế ngồi sau 8 tuần điều trị với telmisartan + amlodipine nhiều hơn so với bệnh nhân có HATT ban đầu thấp hơn ( <160mmHg), phần lớn ở liều kết hợp cao nhất là T80+A10 ( − 34.7mmHg so với − 21.5mmHg) ( hình 1F).
Sự giảm HATTr “đáy” trung bình sau 8 tuần điều trị thì tương tự ở cả 2 nhóm ( Hình 1F). HA mục tiêu < 140/90mmHg đạt được ở 68.2% ở bệnh nhân với HATT tăng cao so với 80.4% ở bệnh nhân có HATT thấp hơn (<160mmHg) với kết hợp T80+A10 (Bảng 2). Đáp ứng HATT/HATTr đạt được ở 97.7%/90.9% ở bệnh nhân có HATT cơ bản tăng cao và 87%/91.3% ở bệnh nhân không có HATT cơ bản thấp hơn được điều trị với kết hợp T80+A10

Rối loạn chức năng thận
Sau 8 tuần điều trị với telmisartan + amlodipine, mức độ giảm HA bền vững được duy trì bất kể mức độ suy thận (Hình 1G). Điều trị với T80+A10 làm giảm HATT/HATTr “đáy” trung bình −25.7/−19.5mmHg ở bệnh nhân suy thận nhẹ (e GFR ≥  60ml/min/1.73m2) và −26.5/−20.8mmHg ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến trầm trọng (e GFR ≥ 60ml/min/1.73m2) ( hình 1G). HA mục tiêu < 140/90mmHg đạt được ở 76% bệnh nhân có suy thận nhẹ và 75.0 % bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (Bảng 2). Mục tiêu nghiêm ngặt hơn < 130/80mmHg đạt được ở 25.8% bệnh nhân suy thận nhẹ và 37.5% ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng dùng T80+A10. Đáp ứng HATT/HATTr đạt được ở 90.6%/91.4% ở bệnh nhân suy thận nhẹ và 87.5%.87.5% ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (Bảng 3)

TÍNH AN TOÀN

Ở mọi liều điều trị, tất cả dân số bệnh nhân nghiên cứu tỏ ra dung nạp tốt mà không có khác biệt đáng kể về tỷ lệ tác dụng phụ, tác dụng phụ thường gặp nhất và tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến thuốc (do thầy thuốc xác nhận) (Bảng 4). Nói chung tác dụng phụ thường gặp nhất là chóng mặt, nhức đầu, rối loạn tiêu hóa và phù ngoại biên. Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị vì tác dụng phụ liên quan đến thuốc tương tự nhau ở tất cả các nhóm (Bảng 4). Tỷ lệ phù ngoại biên thấp tương tự nhau ở tất cả các nhóm và thấp hơn về số lượng với phối hợp T40-80 + A 10 so với A 10 đơn trị liệu (Bảng 5).

Tuổi
Tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi ( ≥ 65 tuổi) so với nhóm trẻ hơn (< 65 tuổi) (28.3% so với 38.8%) (Bảng 4). Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến thuốc (9.8% so với 11.7%) và tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do thuốc (1.5% so với 2.5%) tương tự nhau ở bất cứ nhóm tuổi nào (Bảng 4). Tỷ lệ bệnh nhân bị phù ở người lớn tuổi cao hơn (tính theo trị số) các bệnh nhân trẻ tuổi hơn (18.2% so với 10% khi dùng T80 + A 10), nhưng tỷ lệ phù ngoại biên lại thấp hơn nhóm dùng đơn độc A10 (22.2% so với 17.1%) (Bảng 5).

Chủng tộc
Tỷ lệ tác dụng phụ (36.3% so với 37.5%), tác dụng phụ liên quan đến thuốc (11% so với 11.5%) và ngưng thuốc do tác dụng phụ (2.1 % so với 2.3%) tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân da đen và không phải da đen (Bảng 5). Tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt trị số ở nhóm dùng T 80 + A 10 so với A 10 đơn độc bất kể màu da (Bảng 5).

851-6

Bảng 4 : Tỷ lệ tác dụng phụ (%) trên các phân nhóm bệnh nhân

851-7

 

Bảng 5 : Tỷ lệ bị phù ngoại biên (%) theo dân số và theo nhóm điều trị

ĐTĐ
Tỷ lệ tác dụng phụ (41.2% so với 36.5%), tác dụng phụ liên quan đến thuốc (13% so với 11.1%) và ngưng thuốc do tác dụng phụ (3.8 % so với 2.0%) tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân ĐTĐ và không ĐTĐ (Bảng 4). Tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt trị số ở nhóm dùng T 80 + A 10 so với A 10 đơn độc bất kể có ĐTĐ hay không (Bảng 5).

Béo phì
Tỷ lệ tác dụng phụ (37.9% so với 38.2%), tác dụng phụ liên quan đến thuốc (10.9% so với 12%) và ngưng thuốc do tác dụng phụ (2.3 % so với 2.2%) tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2) và không béo phì (BMI < 30 kg/m2) (Bảng 4). Không có khác biệt về tỷ lệ phù ngoại biên ở người béo phì và không béo phì. Ở nhóm béo phì, tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt trị số ở nhóm dùng T 80 + A 10 so với dùng A 10 đơn độc (7.9% so với 21.4%) (Bảng 5).

Hội chứng chuyển hóa
Tỷ lệ tác dụng phụ (40.1% so với 37.0%), tác dụng phụ liên quan đến thuốc (12.0% so với 11.4%) và ngưng thuốc do tác dụng phụ (3.5 % so với 2.1%) tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân có H/C chyển hóa và không có H/C chuyển hóa. Tỷ lệ bị phù ngoại biên cao hơn ở nhóm bệnh nhân có H/C chuyển hóa (7.0% so với 4.2%). Ở nhóm có H/C chuyển hóa, tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt trị số ở nhóm dùng T 80 + A 10 so với A 10 đơn độc (15.4% so với 33.3%) .

Mức HATT ban đầu tăng cao (≥ 160 mmHg)
Tỷ lệ tác dụng phụ (35.1% so với 38.3%), tác dụng phụ liên quan đến thuốc (11.1% so với 11.6%) và ngưng thuốc do tác dụng phụ (1.9 % so với 24%) tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân có HATT ban đầu cao (≥ 160 mmHg) và nhóm HATT < 160 mmHg (Bảng 4). Nói chung tỷ lệ phù ngoại biên tương tự nhau ở mọi trị số HATT cơ bản. Bệnh nhân vớ HATT cơ bản cao (≥ 160 mmHg) có tỷ lệ phù tính về mặt trị số cao hơn nhóm có HATT <160 mmHg khi dùng dạng liều phối hợp cao nhất. Tuy nhiên, ở các bệnh nhân có HA ban đầu thấp hơn , tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt trị số ở nhóm dùng T 80 + A 10 so với A 10 đơn độc (7.2 % so với 21.4%) (Bảng 5).

Suy thận
Tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn về mặt trị số ở nhóm bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (eGFR < 60 ml/mn/1.73m2) so với những bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR ≥  60 ml/mn/1.73m2) (32.9% so với 37.5%), trong khi tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến thuốc thì tương tự nhau (14.3% so với 11.3%). Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do tác dụng phụ liên quan đến thuốc cũng thấp và tương tự nhau ở cả hai nhóm (2.9% so với 2.2%) (bảng 4). Không có bệnh nhân nào bị phù ngoại biên ở nhóm suy thận vừa đến nặng dùng telmisartan + amlodipine (Bảng 5). Tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt trị số ở nhóm bệnh nhân suy thận nhẹ dùng T 80 + A 10 so với A 10 đơn độc (12.5 % so với 17.2%) (Bảng 5).

BÀN LUẬN
Các kết quả thu được từ nghiên cứu này cho thấy sự kết hợp giữa telmisartan và amlodipine có hiệu quả trong việc làm giảm và kiểm soát HA trên nhiều dân số THA có nguy cơ  kèm theo như ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa, vốn thường gặp trong thực hành lâm sàng. Điều trị với các phối hợp T40 + A 5, T40 + A10, T80 + A 5 và T80 + A 10 làm giảm một cách có ý nghĩa lâm sàng HATT và HATTr “đáy” trung bình tư thế ngồi, bất kể đến tuổi tác, giới tính, trị số HATT cơ bản hoặc các bệnh lý đi kèm như ĐTĐ, béo phì, hội chứng chuyển hóa hoặc suy thận. Nhìn chung, HA giảm nhiều nhất với kết hợp T40 +A 10 và T80+ A 10.
HA mục tiêu đạt được ở đa số bệnh nhân điều trị với sự kết hợp giữa telmisartan và amlodipine sau 8 tuần. Nói chung, với kết hợp liều cao nhất (T80+ A 10) 66,7% đến 87,0% ở tất cả các dân số nghiên cứu  đạt được HA mục tiêu (< 140/90 mmHg.)
Mức giảm HATT lớn nhất đạt được ở các bệnh nhân có HATT cơ bản ≥ 160mmmHg (− 34,7mm Hg với T80+ A 10). Mức giảm ở phân nhóm này phản ánh một phần là do hiệu ứng “kéo giảm về mức trung bình” (regression to the mean). Tuy nhiên, tỷ lệ đạt HA mục tiêu cao (ở nhóm T 40 + A 10 và T 80 + A 10, tỷ lệ thành công này cũng cao như những bệnh nhân có HA ban đầu ít trầm trọng hơn) rất ấn tượng và gợi ý rằng T 80+ A 10 là một lựa chọn ban đầu có hiệu quả cho các bệnh nhân THA giai đoạn 2.
Tỷ lệ mắc bệnh THA gia tăng ở các bệnh nhân lớn tuổi được ghi nhận qua mức HATT cơ bản trong nghiên cứu này. Sinh lý bệnh của THA cùng với các bệnh lý đi kèm liên quan tới tuổi tác đã tạo nên các hướng dẫn đặc biệt với nhóm dân số này 18. Tuy nhiên, mức giảm trung bình cả HATT và HATTr với telmisartan kết hợp amlodipine ở các bệnh nhân lớn tuổi(≥ 65 tuổi ) thì tương tự với mức giảm HA ở các bệnh nhân  trẻ hơn với độ dung nạp và tính an toàn tương tự như nhau. Dữ liệu của chúng tôi cũng cho thấy telmisartan phối hợp với amlodipine làm giảm HA một cách hiệu quả ở các bệnh nhân THA với các mức độ suy thận khác nhau (một biến chứng thường liên quan đến tuổi). Đường thải trừ chính của telmisartan là qua phân 19, và  khả năng hạ HA cùng tác dụng phụ tương tự nhau ở các bệnh nhân suy thận và không suy thận gợi ý rằng ta không cần phải chỉnh liều .
Chủng tộc được xem là một yếu tố nguy cơ độc lập, người da đen có tỷ lệ THA nhiều hơn người da trắng, da đen có mức HA trung bình cao hơn và tỷ lệ kiểm soát HA thấp hơn 20,21. Các bệnh nhân da đen tham gia nghiên cứu này có mức HA cơ bản tương tự các bệnh nhân không phải da đen.Tuy nhiên, mức giảm HA trung bình và đạt HA mục tiêu cao hơn ở những bệnh nhân không phải da đen. Trước đây, kết quả của nghiên cứu Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) cho thấy tỷ lệ đạt HA mục tiêu( HA< 140/90 mmHg) là 60.2% ở bệnh nhân da đen so với 68.6% ở bệnh nhân không phải da đen sau 4 năm điều trị với các thuốc có amlodipine 22, và điều này phản ánh sự đáp ứng yếu hơn với các thuốc hạ áp ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen, đặc biệt với các thuốc ức chế hệ renin angiotensine (RAS) bởi vì hoạt tính thấp của hệ thống này ở người da đen 23. Trong nghiên cứu này, mức giảm HA nhiều hơn cũng thấy ở bệnh nhân không phải da đen so với bệnh nhân da đen (−26.7 so với −21.5 [ HATT], và −20.3 so với −16.4 mmHg [HATTr] ở các bệnh nhân dùng phối hợp T80 + A 10). HA mục tiêu (< 140/90 mm Hg) đạt được ở 78.6% bệnh nhân không phải da đen và 66.7% bệnh nhân da đen. Sự giảm HA cũng đạt được ở mức độ tương đương nhau ở các bệnh nhân ĐTĐ và không ĐTĐ. Điều này rất tốt vì những bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ tim mạch cao và đặc biệt khó điều trị . Mức giảm HA lớn nhất đạt được ở các bệnh nhân ĐTĐ khi dùng kết hợp liều cao nhất mức giảm trung bình HATT/HATTr là – 29.1/ −20.2 mmHg với T80 + A 10 và tỷ lệ đạt HA mục tiêu < 140/90 mmHg ở nhóm T 80 + A 5 và T 80 + A 10 thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân có ĐTĐ so với những bệnh nhân không bị ĐTĐ. Như đã dự đoán, tỷ bệnh nhân ĐTĐ đạt được mức HA mục tiêu nghiêm ngặt < 130/80 mmHg sẽ ít hơn (30.4% với kết hợp T80+ A 10). Tuy nhiên, mục tiêu HA thấp hơn này gần đây cần phải xem xét lại sau kết quả của nghiên cứu Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)24 và các phân tích của nghiên cứu International Verapamil SR− Trandolapril (INVEST) 25. Mặc dù cần nhiều bằng chứng hơn, người ta có khuynh hướng đạt đến mức 130/80 mmHg nhưng không cần bắt buộc phải <130/80 mmHg, ít nhất ở các bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương cơ quan đích 4.
Cả sự giảm HA trung bình và đạt HA mục tiêu đều tương tự nhau ở bệnh nhân béo phì và không béo phì. Các bệnh nhân béo phì là một nhóm bệnh nhân quan trọng trong việc điều trị hạ áp vì đa số bệnh nhân THA bị béo phì (BMI ≥ 30 kg/ m2). Mối liên hệ giữa béo phì và THA đã được xác định rõ, với sự hoạt hóa của hệ thần kinh giao cảm và tăng hoạt tính RAS 26. Hơn thế nữa, các bệnh nhân béo phì thường có nguy cơ tim mạch gia tăng, và việc kiểm soát HA thường xuyên là một thành phần quan trọng trong vấn đề quản lý các nguy cơ tim mạch chung.
Hiệu quả tối ưu tùy thuộc vào sự tuân thủ của bệnh nhân với chế độ điều trị. Bởi vì phù ngoại biên có thể làm bệnh nhân ngưng thuốc, do đó nguy cơ và tỷ lệ phù ngoại biên khi sử dụng amlodipine đơn trị liệu là một vấn đề quan trọng. Việc kết hợp với thuốc chẹn thụ thể AT II như telmisartan, có thể làm giảm tỷ lệ phù ngoại biên so với amlodipine đơn trị liệu trong khi lại làm giảm HA mạnh mẽ hơn 13. Nghiên cứu này đã cho thấy tác dụng có lợi này ở mọi dân số. Tỷ lệ các tác dụng phụ khác thấp ở tất cả các nhóm, nghĩa là sự kết hợp này được dung nạp tốt. Do đó, kết hợp với telmisartan nên xem xét ở những bệnh nhân cần được hạ HA mạnh hơn so với mức có thể đạt được khi dùng amlodipine đơn trị liệu. Điều này cần được xem xét đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi vốn thường hay bị phù ngoại biên 27.
Nghiên cứu này cũng có những hạn chế như số lượng bệnh nhân còn ít ở một vài phân nhóm và các bệnh nhân không được phân nhóm ngay ở giai đoạn chia ngẫu nhiên. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy rằng kết hợp telmisartan với amlodipine có hiệu quả hạ áp chắc chắn và an toàn trên nhiều đối tượng dân số khác nhau.

KẾT LUẬN
Nói chung, các kết quả cho thấy rằng phối hợp telmisartan + amlodipine  có hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt ở các bệnh nhân THA kèm theo nhiều yếu tố nguy cơ. Telmisartan đã được chứng minh có hiệu quả ngăn ngừa các biến chứng tim mạch trên các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. Tóm lại, telmisartan phối hợp với amlodipine là một sự phối hợp thuốc hạ áp rất thích hợp trên những bệnh nhân THA có nhiều nguy cơ như ĐTĐ type 2 và hội chứng chuyển hóa.

Tài liệu tham khảo

851-8

851-9