Google search engine

Hiệu quả của Dapagliflozin ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm điều trị với Sacubitril/Valsartan: Thử nghiệm Dapa-Hf

Lược dịch theo “Effect of Dapagliflozin in Patients With HFrEF Treated With Sacubitril/Valsartan: The DAPA-HF Trial”.

Solomon SD, Jhund PS, Claggett BL, Dewan P, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Inzucchi SE, Desai AS, Bengtsson O, Lindholm D, Sjostrand M, Langkilde AM, McMurray JJV..

JACC Heart Fail. 2020 Oct;8(10):811-818. doi: 10.1016/j.jchf.2020.04.008. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32653447.

Hiệu đính: TS.BS. HOÀNG VĂN SỸ

 

TÓM TẮT

Mục tiêu

Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở bệnh nhân đang sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan trong thử nghiệm DAPA-HF (Thử nghiệm đánh giá hiệu quả của dapagliflozin trên tỷ lệ suy tim nặng hơn hoặc tử vong do tim mạch ở bệnh nhân suy tim mạn).

Solomon SD, Jhund PS, Claggett BL, Dewan P, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Inzucchi SE, Desai AS, Bengtsson O, Lindholm D, Sjostrand M, Langkilde AM, McMurray JJV. Effect of Dapagliflozin in Patients With HFrEF Treated With Sacubitril/Valsartan: The DAPA-HF Trial. JACC Heart Fail. 2020 Oct;8(10):811-818. doi: 10.1016/j.jchf.2020.04.008. Epub 2020 Jul 8. PMID: 32653447.

Bối cảnh

Cả hai thuốc ức chế thụ thể neprilysin angiotensin sacubitril/valsartan và thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri glucose 2 dapagliflozin đều làm giảm tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF). Ảnh hưởng của nhóm thuốc này trên hiệu quả và an toàn của nhóm thuốc kia vẫn còn chưa rõ.

Phương pháp

DAPA-HF là thử nghiệm trên 4,744 bệnh nhân so sánh dapagliflozin với giả dược ở bệnh nhân HFrEF. Bệnh nhân được phân tích dựa trên phân nhóm ngẫu nhiên có sử dụng sacubitril/valsartan hay không. Hiệu quả của dapagliflozin trên kết cục tổ hợp chính (tử vong do tim mạch hoặc đợt suy tim nặng hơn), các kết cục riêng lẻ và tử vong do mọi nguyên nhân được khảo sát theo sacubitril/valsartan và kiểm định tương tác. Kết cục an toàn định trước được khảo sát dựa trên nhóm sacubitril/valsartan.

Kết quả

Tổng cộng 508 bệnh nhân (10.7%) nghiên cứu trong DAPA-HF được điều trị với sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu. Bệnh nhân được điều trị với sacubitril/valsartan thường từ Bắc Mỹ hoặc Châu Âu, có phân suất tống máu, huyết áp tâm thu và tâm trương thấp hơn nhưng giống nhau về tuổi, phân loại NYHA, tiền sử đái tháo đường và các điều trị suy tim dựa trên chứng cứ khác. Lợi ích của dapagliflozin so với giả dược giống nhau ở bệnh nhân sử dụng sacubitril/valsartan (tỷ số nguy cơ HR = 0.75; khoảng tin cậy (KTC) 95%: 0.5-1.13) so với nhóm không sử dụng sacubitril/valsartan (HR = 0.74, KTC 95%: 0.65-0.86) cho kết cục chính tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn; kết quả tương tự cho các kết cục phụ. Tất cả thông số an toàn, bao gồm các đợt liên quan đến giảm thể tích, giống nhau ở các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên theo dapagliflozin hay giả dược, dù có sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu hay không.

Kết luận

Dapagliflozin giống về hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân đang sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan trong thử nghiệm DAPA-HF, cho thấy việc sử dụng đồng thời cả hai thuốc này có thể giúp làm giảm nhiều hơn bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân HFrEF (DAPA-HF; NCT03036124)

NỘI DUNG

Dù đã có nhiều liệu pháp điều trị dựa trên chứng cứ, bệnh tật và tử vong trong suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF) vẫn còn cao (1). Mặc dù thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin, chẹn beta, đối kháng thụ thể mineralocorticoid vẫn là nền tảng trong điều trị HFrEF trong vài thập niên qua, sacubitril/valsartan, làm giảm tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim so với enalapril trong thử nghiệm PARADIGM-HF (2), là điều trị thuốc mới duy nhất trong 10 năm qua được chứng minh làm giảm bệnh tật và tử vong trong HFrEF và được xếp loại chỉ định Class I trong hầu hết các guideline quốc tế.

Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2) đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường (3, 4, 5). Dapagliflozin gần đây cho thấy giảm tổ hợp tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn ở bệnh nhân HFrEF trong thử nghiệm DAPA-HF (6). Mặc dù dapagliflozin cho thấy hiệu quả trong phân nhóm 508 (11%) bệnh nhân sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu, an toàn của điều trị phối hợp dapagliflozin với sacubitril/valsartan vẫn còn chưa rõ. Chúng tôi báo cáo chi tiết về hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở những bệnh nhân đang sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu và bệnh nhân

Thiết kế nghiên cứu của DAPA-HF đã được công bố trước đây (7). DAPA-HF là nghiên cứu có đối chứng giả dược, mù đôi ngẫu nhiên so sánh dapagliflozin 10 mg với giả dược ở bệnh nhân HFrEF kèm hoặc không kèm đái tháo đường. Bệnh nhân được lựa chọn khi thỏa: ít nhất 18 tuổi, có phân suất tống máu thất trái ≤ 40% và có triệu chứng suy tim (NYHA II đến IV). Bệnh nhân cần có tăng peptide lợi niệu natri tùy thuộc vào bệnh nhân được nhập viện vì suy tim trong vòng 12 tháng qua và có rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ tại thời điểm tuyển chọn hay không. Bệnh nhân được khuyến khích điều trị thuốc và thiết bị hỗ trợ theo hướng dẫn của guideline suy tim. Bệnh nhân đái tháo đường type 2 tiếp tục liệu pháp điều trị giảm đường huyết đang sử dụng. Bệnh nhân đái tháo đường type 1, tiền sử không dung nạp thuốc ức chế SGLT-2, tụt huyết áp (huyết áp tâm thu < 95 mmHg) hoặc độ lọc cầu thận ước đoán < 30 ml/phút/1.73 m2 bị loại trừ.

Sau giai đoạn 14 ngày đánh giá, các bệnh nhân thích hợp được phân ngẫu nhiên thành nhóm sử dụng dapagliflozin 10 mg/ngày và nhóm giả dược. Giảm liều dapagliflozin 5 mg hoặc giả dược tương ứng, hoặc tạm ngưng sử dụng với tăng liều sau đó hoặc khởi đầu lại điều trị được chấp nhận.

Thử nghiệm được chấp thuận tại mỗi trung tâm nghiên cứu bởi ủy ban đạo đức trung trung tâm hoặc địa phương và tất cả bệnh nhân đều được cung cấp phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu. Tất cả các tác giả đã truy cập vào dữ liệu và chấp thuận bài báo này.

Kết cục

Kết cục chính của nghiên cứu là tổ hợp suy tim nặng hơn, được định nghĩa là nhập viện vì suy tim ngoài kế hoạch hoặc khám khẩn cấp vì suy tim cần điều trị lợi tiểu đường tĩnh mạch hoặc dẫn đến tử vong do tim mạch. Kết cục phụ bao gồm tổ hợp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim, tổng số lần nhập viện vì suy tim và tử vong do tim mạch, thay đổi tổng điểm số triệu chứng của bộ câu hỏi Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ-TSS), chức năng thận xấu hơn và tử vong do mọi nguyên nhân. Các phân tích an toàn được định trước bao gồm: 1) biến cố bất lợi nghiêm trọng; 2) biến cố bất lợi liên quan đến ngưng điều trị thử nghiệm; và 3) các biến cố bất lợi quan tâm (như thiếu dịch, các biến cố thận, các biến cố hạ đường huyết nặng, gãy xương, nhiễm toan ceton do đái tháo đường, đoạn chi, hoại tử Fournier và các xét nghiệm lưu ý). Các biến cố bất lợi khác không được thu thập thường quy theo dữ liệu an toàn được báo cáo trước đó của dapagliflozin. Các phân tích an toàn được thực hiện ở những bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên và sử dụng ít nhất 1 liều dapagliflozin hoặc giả dược.

Phân tích thống kê

Chúng tôi so sánh các đặc điểm cơ bản giữa nhóm đang sử dụng và không sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu với phép kiểm t-test nếu biến liên tục và phép kiểm chi bình phương hoặc Fisher chính xác nếu biến phân loại. Kết cục lâm sàng được phân tích bằng cách sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox trong phân tích theo dự định điều trị và các thuật ngữ tương tác được dùng để đánh giá sự thay đổi hiệu quả dựa trên việc sử dụng sacubitril/valsartan ban đầu. Tỷ lệ bệnh nhân với kết cục an toàn cụ thể được so sánh giữa nhóm đang sử dụng và không sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu bằng phép kiểm Fisher chính xác.

KẾT QUẢ

Tổng cộng 508 bệnh nhân (10.7%) sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu. So với nhóm không sử dụng sacubitril/valsartan, nhóm sử dụng thuốc này thường từ Châu Âu hoặc Bắc Mỹ, có huyết áp tâm thu và tâm trương thấp hơn, tần số tim thấp hơn, ít nhập viện vì suy tim trước đó hơn, có phân suất tống máu thất trái thấp hơn, nồng độ NT-proBNP thấp hơn nhẹ và được điều trị bằng liệu pháp tái đồng bộ tim hoặc máy khử rung tim cấy được nhiều hơn (Bảng 1). Những bệnh nhân đang sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan giống nhau về phương diện tuổi, KCCQ-TSS, phân loại NYHA, tiền sử đái tháo đường hoặc rung nhĩ và sử dụng thuốc lợi tiểu, chẹn beta, đối kháng thụ thể mineralocorticoid, thuốc điều trị đái tháo đường.

Tỷ lệ biến cố thô đối với tổ hợp chính và suy tim nặng hơn (nhập viện hoặc khám khẩn cấp vì suy tim) cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng sacubitril/valsartan, trong khi tỷ lệ tử vong do tim mạch là tương tự giữa nhóm đang dùng và không dùng sacubitril/valsartan.

Bảng 1. Đặc điểm cơ bản ở bệnh nhân đang dùng hoặc không dùng Sacubitril/Valsartan

Bệnh nhân đang dùng Sacubitril/Valsartan

(n = 508)

Bệnh nhân  không dùng Sacubitril/Valsartan

(n = 4,236)

Trị số p
Tuổi (năm) 66.2 ± 11.0 66.4 ± 10.9 0.72
Giới nữ 96 (18.9) 1,013 (23.9) 0.012
Khu vực
 Châu Âu 177 (34.8) 1,977 (46.7) <0.001
 Châu Á/Thái Bình Dương 57 (11.2) 1,039 (24.5)
 Bắc Mỹ 219 (43.1) 458 (10.8)
 Mỹ Latin 55 (10.8) 762 (18.0)
Chủng tộc <0.001
 Da trắng 397 (78.1) 2,936 (69.3)
 Da đen 45 (8.9) 181 (4.3)
 Châu Á 63 (12.4) 1,053 (24.9)
 Khác 3 (0.6) 66 (1.6)
Tần số tim (lần/phút) 70.0 ± 11.7 71.7 ± 11.7 0.003
HA tâm thu (mmHg) 115.1 ± 16.2 122.6 ± 16.2 <0.001
HA tâm trương (mmHg) 70.1 ± 10.7 73.9 ± 10.4 <0.001
BMI (kg/m2) 29.8 ± 6.5 28.0 ± 5.9 <0.001
Tiền sử  nội khoa
 Tăng huyết áp 358 (70.5) 3,165 (74.7) 0.040
 Đái tháo đường 212 (41.7) 1,771 (41.8) 0.97
 Rung nhĩ 208 (40.9) 1,610 (38.0) 0.20
Đặc điểm suy tim
 Nguyên nhân suy tim 0.025
  Thiếu máu cục bộ cơ tim 260 (51.2) 2,414 (57.0)
  Không do thiếu máu cục  bộ cơ tim 208 (40.9) 1,479 (34.9)
  Không rõ 40 (7.9) 343 (8.1)
 Tiền sử nhập viện vì suy tim 210 (41.3) 2,041 (48.2) 0.004
 KCCQ-TSS 78 (58−93) 77 (58−92) 0.90
 LVEF (%) 28.4 ± 7.3 31.4 ± 6.7 <0.001
 Phân loại NYHA 0.32
  II 353 (69.5) 2,850 (67.3)
  III/IV 155 (30.5) 1,386 (32.7)
 NT-proBNP (pmol/l) 1,309 (836−2,335) 1,457 (863−2,694) 0.020
 eGFR (ml/phút/1.73 m2) 64.1 ± 18.8 66.0 ± 19.5 0.038
 Creatinine (μmol/l) 108.8 ± 30.4 103.9 ± 30.4 <0.001
 Hemoglobin (g/l) 135.8 ± 16.1 135.5 ± 16.2 0.67
Điều trị
 Lợi tiểu 472 (92.9) 3,961 (93.5) 0.61
 Ức chế men chuyển 4 (0.8) 2,657 (62.7) <0.001
 Chẹn thụ thể angiotensin 15 (3.0) 1,292 (30.5) <0.001
 Chẹn beta 485 (95.5) 4,073 (96.2) 0.46
 Kháng thụ thể mineralocorticoid 342 (67.3) 3,028 (71.5) 0.051
 Digoxin 88 (17.3) 799 (18.9) 0.40
 Ivabradine 33 (6.5) 195 (4.6) 0.06
 Điều trị tái đồng bộ tim 75 (14.8) 279 (6.6) <0.001
 Máy khử rung tim cấy được 198 (39.0) 755 (17.8) <0.001
Thuốc giảm đường huyết
 Biguanide 100 (47.2) 916 (51.7) 0.21
 Ức chế DPP-4 41 (19.3) 269 (15.2) 0.12
 Đồng vận GLP-1 2 (0.9) 19 (1.1) 0.86
 Sulfonylyurea 42 (19.8) 396 (22.4) 0.40
 Insulin 60 (28.3) 480 (27.1) 0.71

Lợi ích của dapagliflozin giống nhau ở nhóm đang sử dụng và không sử dụng sacubitril/valsartan ở kết cục chính, với tỷ số nguy cơ so sánh giữa dapagliflozin và giả dược cho kết cục chính là 0.75 (KTC 95%: 0.50-1.13) so với 0.74 (KTC 95%: 0.65-0.86) ở nhóm không sử dụng sacubitril/valsartan (Bảng 2). Tương tự, không có sự khác nhau về lợi ích của dapagliflozin so với giả dược trên tử vong do tim mạch, suy tim nặng hơn (nhập viện hoặc khám khẩn cấp vì suy tim), tái nhập viện vì suy tim và tử vong do tim mạch, và tử vong do mọi nguyên nhân (p tương tác > 0.6 cho tất cả) (Bảng 2). Lợi ích ghi nhận từ KCCQ-TSS của dapagliflozin cũng tương tự nhau ở nhóm sử dụng và không sử dụng sacubitril/valsartan.

Bảng 2. Kết cục lâm sàng

Bệnh nhân đang dùng Sacubitril/Valsartan Bệnh nhân không dùng Sacubitril/Valsartan Trị số p tương tác
Giả dược

(n = 258)

Dapagliflozin

(n = 250)

Giả dược

(n = 2,113)

Dapagliflozin

(n = 2,123)

Kết cục chính
 Biến cố 56 (21.7) 41 (16.4) 446 (21.1) 345 (16.3)
 Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm 17.8 (13.7−23.1) 13.1 (9.6−17.7) 15.6 (14.2−17.1) 11.6 (10.4− 12.9)
 HR chưa hiệu chỉnh (KTC 95%) 0.75 (0.50−1.13) 0.74 (0.65−0.86) 1.00
Tử vong do tim mạch
 Biến cố 21 (8.1) 18 (7.2) 252 (11.9) 209 (9.8)
 Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm 6.1 (4.0−9.3) 5.4 (3.4−8.5) 8.2 (7.3−9.3) 6.7 (5.9−7.7)
 HR chưa hiệu chỉnh (KTC 95%) 0.90 (0.48−1.69) 0.82 (0.68−0.98) 0.83
Nhập viện/khám khẩn cấp vì suy tim
 Biến cố 48 (18.6) 30 (12.0) 278 (13.2) 207 (9.8)
 Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm 15.2 (11.5−20.2) 9.6 (6.7−13.7) 9.7 (8.6–10.9) 7.0 (6.1–8.0)
 HR chưa hiệu chỉnh (KTC 95%) 0.64 (0.41−1.02) 0.71 (0.60−0.85) 0. 65
Tái nhập viện vì suy tim/Tử vong do tim mạch
 Biến cố 93 64 649 503
 Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm 27.0 (20.0−37.3) 19.3 (13.9−27.7) 21.3 (19.7−23.7) 16.2 (14.4– 18.3)
 HR chưa hiệu chỉnh (KTC 95%) 0.74 (0.47−1.16) 0.76 (0.65−0.89) 0.85
KCCQ–TSS
 Thay đổi trung bình lúc 8 tháng 3.2 ± 20.4 4.2 ± 18.7 3.3 ± 19.1 6.3 ± 18.6
 Tỷ lệ với tăng điểm ≥ 5 lúc 8 tháng 51.9 60.6 50.8 58.0
 OR (KTC 95%) 1.18 (0.98−1.42) 1.15 (1.08−1.23) 0.78
 Tỷ lệ với giảm điểm ≥ 5 lúc 8 tháng 31.7 26.4 33.0 25.2
 OR (KTC 95%) 0.89 (0.73−1.09) 0.83 (0.77−0.89) 0.54
Kết cục thận tổ hợp
 Biến cố 5 (1.9) 6 (2.4) 34 (1.6) 22 (1.0)
 Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm 1.5 (0.6−3.7) 1.9 (0.8−4.2) 1.2 (0.8−1.6) 0.7 (0.5−1.1)
 HR chưa hiệu chỉnh (KTC 95%) 1.35 (0.41−4.48) 0.64 (0.37−1.09) 0.37
Tử vong do mọi nguyên nhân
 Biến cố 27 (10.5) 24 (9.6) 302 (14.3) 252 (11.9)
 Tỷ lệ biến cố trên 100 bệnh nhân-năm 7.8 (5.4−11.4) 7.1 (4.8−10.7) 9.9 (8.8−11.0) 8.1 (7.1−9.2)
 HR chưa hiệu chỉnh (KTC 95%) 0.91 (0.52−1.57) 0.82 (0.70−0.97) 0.74

Không có sự khác biệt giữa phân nhóm điều trị ngẫu nhiên sacubitril/valsartan về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân ngưng điều trị thử nghiệm vì bất kể lý do hoặc vì biến cố bất lợi và về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân bị biến cố bất lợi do thiếu dịch (bao gồm tụt huyết áp), nguyên nhân thận, gãy xương, đoạn chi hoặc hạ đường huyết nặng (Bảng 3). Tương tự, không có sự khác nhau về biên độ hạ huyết áp tâm thu, thay đổi creatinine huyết thanh, hoặc thay đổi kali huyết thanh do dapagliflozin ở nhóm sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan (Bảng 4).

Bảng 3. Ngưng điều trị và kết cục an toàn ở bệnh nhân đang dùng và không dùng Sacubitril/Valsartan

Biến cố Bệnh nhân đang dùng Sacubitril/Valsartan Trị số p Bệnh nhân không dùng Sacubitril/Valsartan Trị số p
Giả dược

(n = 258)

Dapagliflozin

(n = 250)

Giả dược

(n = 2,110)

Dapagliflozin

(n = 2,118)

Ngưng bất kể lý do 40/258 32/250 0.45 218/2,113 217/2,123 0.96
Ngưng do biến cố bất lợi 19 (7.4) 15 (6.0) 0.60 97 (4.6) 96 (4.5) 0.94
Thiếu dịch 31 (12.0) 27 (10.8) 0.60 131 (6.2) 151 (7.1) 0.24
Biến cố bất lợi trên thận 25 (9.7) 25 (10.0) 1.00 145 (6.9) 128 (6.0) 0.29
Gãy xương 7 (2.7) 6 (2.4) 1.00 43 (2.0) 43 (2.0) 1.00
Đoạn chi 1 (0.4) 2 (0.8) 1.00 11 (0.5) 11 (0.5) 1.00
Hạ đường huyết nặng 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (0.2) 4 (0.2) 1.00

Bảng 4. Thay đổi huyết áp tâm thu, creatinine và kali huyết thanh ở bệnh nhân đang dùng và không dùng Sacubitril/Valsartan

Bệnh nhân đang dùng Sacubitril/Valsartan Bệnh nhân không dùng Sacubitril/Valsartan
Giả dược

(n = 258)

Dapagliflozin

(n = 250)

Giả dược

(n = 2,113)

Dapagliflozin

(n = 2,123)

Huyết áp tâm thu
 Thay đổi so với nền lúc 8 tháng −1.09 ± 15.1 −2.87 ± 13.9 −0.29 ± 15.3 −1.81 ± 15.0
 Khác biệt −1.44 (−4.01 to 1.13)
0.27
−1.40 (−2.33 to −0.47)
0.003
Creatinine
 Thay đổi so với nền lúc 8 tháng 0.08 ± 0.3 0.09 ± 0.2 0.04 ± 0.2 0.06 ± 0.2
 Khác biệt 0.02 (−0.04 to 0.07)
0.57
0.02 (0.01 to 0.04)
0.01
Kali
 Thay đổi so với nền lúc 8 tháng 0.06 ± 0.5 0.003 ± 0.5 0.10 ± 0.5 0.08 ± 0.5
 Khác biệt −0.06 (−0.15 to 0.03)
0.20
−0.01 (−0.04 to 0.02)
0.45

 BÀN LUẬN

Chúng tôi nhận thấy ở bệnh nhân HFrEF, lợi ích của dapagliflozin trên các kết cục chính và phụ giống nhau ở nhóm bệnh nhân đang sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu. Ngoài ra, tất cả kết cục an toàn, bao gồm các biến cố bất lợi liên quan đến thiếu dịch, giống nhau ở cả hai nhóm mặc dù thực tế là huyết áp thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng sacubitril/valsartan. Lợi ích của dapagliflozin hầu như đồng nhất, bất kể có sử dụng sacubitril/valsartan ban đầu hay không, cho thấy cả hai liệu pháp điều trị này có cơ chế tác dụng sinh học bổ sung cho nhau.

Một số lượng lớn bằng chứng ủng hộ quan điểm cho rằng thuốc ức chế SGLT-2, như dapagliflozin, và thuốc ức chế neprilysin thụ thể angiotensin sacubitril/valsartan có hiệu quả riêng biệt trong suy tim. Cơ chế chính xác cho lợi ích tim mạch của thuốc ức chế SGLT-2, làm giảm tái hấp thu glucose và natri ở ống lượn gần của thận, vẫn còn chưa rõ mặc dù đặc tính lợi niệu và những thay đổi có lợi trong chuyển hoá tim thông qua thay đổi sử dụng chất nền tim đã được ghi nhận. Sacubitril/valsartan đồng thời ức chế hệ renin-angiotensin thông qua ức chế thụ thể angiotensin 1 và tăng cường hệ thống peptide vận mạch nội sinh thông qua ức chế sự phân hủy các peptide lợi niệu natri có hoạt tính sinh học và các peptide vận mạch khác (9). Mặc dù cả hai liệu pháp điều trị này có thể làm giảm tiền tải và hậu tải và có đặc tính lợi niệu natri, nếu cơ chế tác dụng của các thuốc này trùng lặp nhau về cơ bản, chúng tôi mong đợi một vài mức giảm hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân đang sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu. Sự thiếu tương tác giữa điều trị ngẫu nhiên và sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu trong DAPA-HF cho thấy rằng các cơ chế này có thể hoàn toàn khác biệt hoặc bổ sung cho nhau.

Bởi vì cả hai nhóm thuốc đều có đặc tính lợi niệu và có thể làm giảm huyết áp, việc sử dụng đồng thời cả hai thuốc này gây ra những quan ngại trong giới tim mạch.
Chưa có nghiên cứu nào trước đây về thuốc ức chế SGLT-2 có đủ số lượng bệnh nhân sử dụng sacubitril/valsartan và cũng chưa có nghiên cứu về thuốc sacubitril/valsartan có đủ số lượng bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT-2 để đánh giá xem nhóm thuốc này có làm thay đổi hiệu quả hoặc an toàn của nhóm thuốc kia hay không. Trong DAPA-HF, tất cả các thông số an toàn, bao gồm các biến cố bất lợi liên quan đến thiếu dịch, đều tương tự nhau ở bệnh nhân dùng dapagliflozin hoặc giả dược và cũng tương tự ở nhóm dapagliflozin dù bệnh nhân đang sử dụng sacubitril/valsartan hay không. Những phát hiện này giúp khẳng định rằng hai nhóm thuốc này có thể được sử dụng kết hợp ở những bệnh nhân HFrEF mà không ảnh hưởng đến an toàn.

Vì việc sử dụng sacubitril/valsartan không được phân nhóm ngẫu nhiên trong DAPA-HF, chúng tôi không thể đánh giá trực tiếp giá trị gia tăng có khả năng của việc điều trị phối hợp dapagliflozin và sacubitril/valsartan trong thử nghiệm này. Tuy nhiên, do không quan sát thấy bằng chứng về sự tương tác, chúng tôi có thể ước đoán điều này một cách gián tiếp bằng cách giả định rằng các lợi ích có thể tăng lên và sẽ được quan sát trên nền các điều trị tiêu chuẩn khác, bởi vì lợi ích đã được quan sát thấy trong hai thử nghiệm PARADIGM-HF và DAPA-HF trên nền sử dụng thuốc chẹn beta và đối kháng thụ thể mineralocorticoid.

Hạn chế của nghiên cứu

Tổng số bệnh nhân dùng sacubitril/valsartan trong thử nghiệm này tương đối nhỏ và có sự khác biệt đáng kể theo khu vực trong sử dụng thuốc này. Một số khác biệt cơ bản được quan sát dựa trên việc sử dụng sacubitril/valsartan ban đầu, như sử dụng nhiều hơn liệu pháp tái đồng bộ tim và máy khử rung tim cấy được trong nhóm sacubitril/valsartan, cũng có thể liên quan đến sự khác biệt theo khu vực. Số lượng tương đối nhỏ bệnh nhân sử dụng sacubitril/valsartan đã hạn chế độ chính xác của khoảng tin cậy xung quanh ước tính điểm về hiệu quả của dapagliflozin trong nhóm sacubitril/valsartan. Mặc dù thiếu tương tác điều trị giữa sử dụng sacubitril/valsartan ban đầu và điều trị ngẫu nhiên dapagliflozin cho thấy cơ chế tác dụng riêng biệt rõ ràng và từ đó cho thấy lợi ích của các thuốc này sẽ tăng lên, giả thuyết này không được kiểm tra trực tiếp trong thử nghiệm DAPA-HF.

KẾT LUẬN

Ở những bệnh nhân HFrEF, chúng tôi nhận thấy lợi ích của dapagliflozin giống nhau ở nhóm bệnh nhân đang sử dụng hoặc không sử dụng sacubitril/valsartan tại thời điểm ban đầu. Ngoài ra, chúng tôi quan sát thấy an toàn tương tự nhau ở 2 nhóm, bao gồm cả thiếu dịch, là mối quan ngại khi sử dụng kết hợp các thuốc này. Những dữ liệu này cho thấy tác dụng sinh học của các liệu pháp điều trị này là khác biệt và việc sử dụng đồng thời cả hai thuốc có thể làm giảm đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng trong tử vong do tim mạch, nhập viện vì suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân HFrEF.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Rossignol, A.F. Hernandez, S.D. Solomon, F. Zannad, Heart failure drug treatment. Lancet, 393 (2019), pp. 1034-1044
  2. J. McMurray, M. Packer, A.S. Desai, et al., PARADIGM-HF Investigators and Committees, Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 371 (2014), pp. 993-1004
  3. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin, et al., EMPA-REG OUTCOME Investigators Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 373 (2015), pp. 2117-2128
  4. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey, et al., CANVAS Program Collaborative Group, Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med, 377 (2017), pp. 644-657
  5. D. Wiviott, I. Raz, M.P. Bonaca, et al., DECLARE–TIMI 58 Investigators, Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 380 (2019), pp. 347-357
  6. J.V. McMurray, S.D. Solomon, S.E. Inzucchi, et al., DAPA-HF Trial Committees and Investigators, Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med, 381 (2019), pp. 1995-2008
  7. J.V. McMurray, D.L. DeMets, S.E. Inzucchi, et al., A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail, 21 (2019), pp. 665-675
  8. Verma, J.J.V. McMurray, SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia, 61 (2018), pp. 2108-2117
  9. Vardeny, R. Miller, S.D. Solomon, Combined neprilysin and renin-angiotensin system inhibition for the treatment of heart failure. J Am Coll Cardiol HF, 2 (2014), pp. 663-670
BÀI VIẾT LIÊN QUAN
XEM THÊM

DANH MỤC

THÔNG BÁO