Cập nhật về điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bằng Dabigatran

0
482

THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH: CƠ CHẾ BỆNH SINH, DỊCH TỄ HỌC VÀ DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN

  Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (venous thromboembolism) gồm 2 biểu hiện là huyết khối tĩnh mạch sâu (deep venous thrombosis) và thuyên tắc phổi (pulmonary embolism).

 

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

Có thể gọi huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi là 2 biểu hiện của cùng một bệnh vì huyết khối tĩnh mạch sâu hình thành trước trong các tĩnh mạch sâu ở chân, sau đó các phần tử từ huyết khối tĩnh mạch sâu bong ra, đi theo tĩnh mạch chủ dưới vào buồng tim phải và làm tắc một nhánh động mạch phổi gây ra thuyên tắc phổi.1 Các chuyên gia thường xem thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là sát thủ thầm lặng vì hơn 80% bệnh nhân không có triệu chứng.2,3 Khoảng 10% các ca thuyên tắc phổi có triệu chứng chết ngay trong vòng 1 giờ đầu và đa số bệnh nhân chết vì thuyên tắc phổi lại không có triệu chứng của huyết khối tĩnh mạch sâu trước đó.1,3 Ghi nhận trong thập niên 1990 cho thấy hơn 70% các ca tử vong do thuyên tắc phổi chỉ được xác định khi mổ tử thi.2,3 Ở những người sống sót qua giai đoạn cấp, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có thể để lại 2 di chứng. Di chứng thứ nhất là hội chứng sau huyết khối (post-thrombotic syndrome) có biểu hiện ở mức độ nặng là phù, loét và sạm da bên chân bị huyết khối tĩnh mạch sâu. Tần suất hội chứng sau huyết khối mức độ nặng khoảng 5-10%.4,5 Di chứng thứ hai là tăng áp phổi mạn có nguồn gốc thuyên tắc huyết khối (chronic thromboembolic pulmonary hypertension), có tần suất dồn khoảng 4% sau 2 năm.4,6 Đây là một bệnh lý có ảnh hưởng rất xấu trên chất lượng sống và rút ngắn đáng kể tuổi thọ của bệnh nhân.

  Theo thống kê của Hoa Kỳ, mỗi năm có hơn 900.000 ca thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở quốc gia này.7 Tổng hợp số liệu thống kê của 6 nước Châu Âu là Đức, Tây Ban Nha, Pháp, Ý, Anh và Thụy Điển cho thấy mỗi năm có 750.000 ca thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch với hơn 370.000 người chết (số ca chết do bệnh lý này còn nhiều hơn tổng số ca chết vì AIDS, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và tai nạn giao thông cộng lại).8

  Một điều cũng rất đáng lưu ý là nếu không điều trị chống đông cho bệnh nhân sống sót qua giai đoạn cấp, tỉ lệ tái phát rất cao. Nghiên cứu của Prandoni cho thấy tần suất dồn tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là 11,0% sau 1 năm, 19,6% sau 2 năm, 29,1% sau 5 năm và 39,9% sau 10 năm.9

ĐIỀU TRỊ QUI ƯỚC THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

  Điều trị qui ước huyết khối tĩnh mạch sâu trong giai đoạn cấp là dùng thuốc chống đông đường tiêm (heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc fondaparinux) trong 5-7 ngày, sau đó điều trị chống đông tiếp tục bằng thuốc kháng vitamin K uống (INR trong khoảng 2,0-3,0) trong ít nhất 3 tháng.10 Trong thuyên tắc phổi, điều trị trong giai đoạn cấp tùy thuộc vào phân tầng nguy cơ.11 Nếu bệnh nhân bị sốc hay tụt huyết áp (nguy cơ cao), thuốc tiêu sợi huyết được chỉ định. Trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định dùng thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc tiêu sợi huyết thất bại, lấy huyết khối trong động mạch phổi bằng thủ thuật can thiệp qua da hoặc bằng phẫu thuật giúp cải thiện tiên lượng.11 Bệnh nhân có nguy cơ trung gian-cao (không có sốc hay tụt huyết áp nhưng có điểm PESI – Pulmonary Embolism Severity Index – lớn hơn 85) cần được điều trị chống đông bằng thuốc tiêm và theo dõi sát, nếu tình trạng trở nặng thì có chỉ định dùng thuốc tiêu sợi huyết. Tất cả bệnh nhân còn lại cần được điều trị chống đông bằng thuốc tiêm trong 5-10 ngày.11

  Hiện nay y giới đã đồng thuận về việc dùng thuốc chống đông uống trong ít nhất 3 tháng sau khi đã qua giai đoạn cấp của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.10,11 Tổng hợp số liệu của nhiều nghiên cứu cho thấy kéo dài thời gian điều trị chống đông bằng thuốc kháng vitamin K hơn 3 tháng giúp giảm có ý nghĩa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (từ 30% xuống 4%) tuy là có tăng nguy cơ chảy máu nặng (từ 2% lên 5%).10 Nhiều chuyên gia đã đề cập đến sự cần thiết của điều trị dự phòng thứ cấp mở rộng (extended secondary prevention), tức là điều trị chống đông kể từ thời điểm sau 3 tháng (cho đến vô hạn định) cho một số đối tượng như bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch lần đầu không rõ nguyên nhân hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát và có nguy cơ chảy máu thấp-vừa.10

DABIGATRAN TRONG ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

  Các thuốc kháng vitamin K có nhiều nhược điểm như bắt đầu tác dụng chậm, tương tác với thức ăn và rất nhiều loại thuốc khác, có hiệu quả chống đông không dự báo được, nhu cầu phải theo dõi xét nghiệm INR một cách định kỳ và cửa sổ trị liệu hẹp (phải luôn giữ INR trong khoảng 2,0-3,0, một điều không dễ đạt được trong thực hành).12 Dabigatran, một thuốc ức chế trực tiếp thrombin, khắc phục được nhiều nhược điểm của thuốc kháng vitamin K. Dabigatran bắt đầu tác dụng nhanh (30 phút đến 2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450 (do đó không bị nhiều tương tác thuốc như warfarin), được dùng với liều cố định và không cần bất kỳ xét nghiệm đông máu nào để theo dõi việc điều trị.

  Nghiên cứu xác lập vị trí của dabigatran trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp là RECOVER. RE-COVER là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi.13 Đối tượng là 2564 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần hoặc thuyên tắc phổi cấp tuổi ≥ 18 (tiêu chuẩn loại trừ: rối loạn huyết động nặng phải dùng thuốc tiêu sợi huyết, thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, có thai). Tất cả bệnh nhân được khởi trị bằng thuốc tiêm (heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc fondaparinux) trong ít nhất 5 ngày, sau đó được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran (150 mg uống 2 lần/ngày) hoặc warfarin (INR đích trong khoảng 2-3) trong 6 tháng. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này. Tiêu chí đánh giá về tính an toàn gồm chảy máu, hội chứng mạch vành cấp, các biến cố ngoại ý khác và xét nghiệm chức năng gan. Kết quả RE-COVER cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm dabigatran và warfarin không khác biệt (2,4% so với 2,1%; HR 1,10 với khoảng tin cậy 95% 0,65 đến 1,84). Tần suất chảy máu nặng của 2 nhóm không khác biệt, tuy nhiên tần suất chảy máu nói chung của nhóm dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm warfarin (16,1% so với 21,9%; HR 0,71 với khoảng tin cậy 95% 0,59 đến 0,85) (xem hình 1). Số ca chết, hội chứng mạch vành cấp và có bất thường xét nghiệm chức năng gan của 2 nhóm tương đương nhau.

Hình 1:Tần suất dồn chảy máu trong nghiên cứu RE-COVER. Đường biểu diễn trên cùng là chảy máu nói chung ở nhóm warfarin, đường biểu diễn kế tiếp là chảy máu nói chung ở nhóm dabigatran, 2 đường dưới cùng là chảy máu nặng ở nhóm dabigatran và chảy máu nặng ở nhóm warfarin.

  Số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính trong RE-COVER tương đối ít, do đó các nhà nghiên cứu tiếp tục thực hiện thử nghiệm lâm sàng RE-COVER II với thiết kế và tiêu chuẩn chọn bệnh giống RE-COVER. Tham gia RE-COVER II có 2589 bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp (20% trong số này là từ các nước Châu Á, tỉ lệ bệnh nhân Châu Á cao hơn so với trong RE-COVER).14 Kết quả RE-COVER II cũng tương tự kết quả RE-COVER: tần suất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này là 2,3% ở nhóm dabigatran và 2,2% ở nhóm warfarin, tần suất chảy máu nặng là 1,2% ở nhóm dabigatran và 1,7% ở nhóm warfarin, tần suất chảy máu nói chung là 15,6% ở nhóm dabigatran và 22,1% ở nhóm warfarin (HR 0,67 với khoảng tin cậy 95% 0,56 đến 0,81). Gộp số liệu của 2 thử nghiệm lâm sàng RE-COVER và RE-COVER II cho kết quả như sau: (1) Tần suất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này của bệnh nhân dùng dabigatran không khác biệt so với bệnh nhân dùng warfarin (HR 1,09 với khoảng tin cậy 95% 0,76 đến 1,57); (2) Tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng dabigatran không khác biệt so với bệnh nhân dùng warfarin (HR 0,73 với khoảng tin cậy 95% 0,48 đến 1,11); (3) Tần suất chảy máu nói chung của bệnh nhân dùng dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng warfarin (HR 0,70 với khoảng tin cậy 95% 0,61 đến 0,79).14

  Như vậy RE-COVER và RE-COVER II đã chứng minh dabigatran có hiệu quả tương đương warfarin và an toàn hơn warfarin khi dùng trong giai đoạn cấp của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Tiếp theo kết quả thuận lợi này, các nhà nghiên cứu đã đánh giá lợi ích của dabigatran trong điều trị dự phòng thứ cấp mở rộng qua 2 thử nghiệm lâm sàng mang tên RE-MEDY và RE-SONATE. Cả RE-MEDY lẫn RE-SONATE đều là thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi.15 Đối tượng là những bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được điều trị chống đông ít nhất 3 tháng. Trong RE-MEDY (n = 2856) bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran (150 mg uống 2 lần/ngày) hoặc warfarin (INR đích trong khoảng 2,0-3,0) trong 18 tháng. Trong RE-SONATE (n = 1343) bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran (150 mg uống 2 lần/ngày) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này. Tiêu chí đánh giá về tính an toàn gồm chảy máu nặng và chảy máu có ý nghĩa lâm sàng. Kết quả RE-MEDY cho thấy dabigatran có hiệu quả không thua kém warfarin trong dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (1,8% so với 1,3%; HR 1,44 với khoảng tin cậy 95% 0,78 đến 2,64) và ít gây chảy máu nặng hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng hơn (HR 0,54 với khoảng tin cậy 95% 0,41 đến 0,71). Kết quả RE-SONATE cho thấy dabigatran có hiệu quả cao hơn placebo trong dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (0,4% so với 5,6%; HR 0,08 với khoảng tin cậy 95% 0,02 đến 0,25; P < 0,001). Tần suất chảy máu nặng hoặc hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng của nhóm dabigatran cao hơn so với nhóm placebo (5,3% so với 1,8%; HR 2,92 với khoảng tin cậy 95% từ 1,52 đến 5,60), tuy nhiên tần suất chảy máu nặng xét riêng của 2 nhóm không khác biệt (0,3% ở nhóm dabigatran và 0 ở nhóm placebo).15 Trên hình 2 là tần suất dồn thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết trong nghiên cứu RE-SONATE.

Hình 2:Tần suất dồn thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết trong nghiên cứu RE-SONATE. Đường biểu diễn trên là của nhóm placebo và đường biểu diễn dưới là của nhóm dabigatran.

  Với kết quả thuận lợi của 4 nghiên cứu RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY và RE-SONATE, trong năm 2014 dabigatran đã được cả FDA (Food and Drug Administration – Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) lẫn EMA (European Medicines Agency – Cơ quản quản lý thuốc của Châu Âu) chấp thuận cho dùng trong chỉ định điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp (với điều kiện bệnh nhân phải được điều trị bằng thuốc chống đông tiêm trong 5-10 ngày đầu) cũng như điều trị dự phòng thứ cấp mở rộng.16,17 Ngày 09/9/2015 Cục quản lý Dược thuộc Bộ Y Tế Việt Nam cũng đã chấp thuận cho dùng dabigatran để “điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp và/hoặc thuyên tắc phổi và ngăn ngừa tử vong liên quan”.18 Cách dùng dabigatran để điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và phòng ngừa tái phát rất dễ nhớ và có thể tóm tắt như sau: uống viên 150 mg, 2 lần/ngày (bệnh nhân ≥ 80 tuổi hoặc có dùng đồng thời verapamil được khuyến cáo dùng liều 110 mg, 2 lần/ngày) sau khi đã dùng heparin (không phân đoạn hoặc trọng lượng phân tử thấp) trong ít nhất 5 ngày. Thời gian dùng dabigatran là 3-6 tháng sau biến cố cấp. Thời gian dùng để dự phòng thứ cấp mở rộng là 12-18 tháng. Không được dùng dabigatran nếu thanh thải creatinin của bệnh nhân dưới 30 ml/phút.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Blann AD, Lip GYH. Venous thromboembolism. BMJ 2006;332:215-219.
2)    Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;339:93-104.
3)    Stein PD, Henry JW, Gopalakrishnan D, Relyea B. Asymmetry of the calves in the assessment of patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1995;107:936-939.
4)    Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107:I22-I30.
5)    Kahn SR, Ginsberg JS. Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004;164:17-26.
6)    Konstantinides S. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008;359:2804-2813.
7)    Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012;125:e2-e220.
8)    Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98:756-764.
9)    Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1626 patients. Haematologica 2007;92:199-205.
10)    Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(suppl):e419S-e494S.
11)    Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2014. DOI:10.1093/eurheartj/ehu283.
12)    Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(suppl):e44S-e88S.
13)    Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al, for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-2352.
14)    Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al, for the RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129:764-772.
15)    Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al, for the RE-MEDY and the RE-SONATE Trials Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709-718.
16)    FDA approves dabigatran for treatment of VTE and reducing VTE recurrence. http://www.medscape.com/viewarticle/823159.
17)    EMA approves new dabigatran indications. http://www.medscape.com/viewarticle/826413.  
18)    Công văn số 17104/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược Bộ Y Tế gởi Boehringer Ingelheim International GmbH. Hà Nội, ngày 09/9/2015.