Cập nhật liệu pháp kháng tiểu cầu kép ở bệnh nhân bệnh động mạch vành

1.      ĐẠI CƯƠNG

Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (KTCK) với aspirin và một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đóng vai trò quan trọng trong việc giảm các biến cố thiếu máu cục bộ, cải thiện tiên lượng, giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân bệnh động mạch vành.

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY ¹

TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN ^1,2

¹Giảng Viên Bộ Môn Nội Tổng Quát

²Chủ Nhiệm Bộ Môn Dược Lý

Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Các đối tượng được xem xét sử dụng KTCK bao gồm bệnh nhân với hội chứng động mạch vành cấp (điều trị nội khoa đơn thuần, sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, can thiệp động mạch vành qua da, hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành) và bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định được can thiệp động mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Việc tăng cường điều trị chống ngưng tập tiểu cầu bằng cách phối hợp một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 với aspirin cũng như kéo dài thời gian điều trị KTCK cần cân bằng giữa giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ và tăng nguy cơ xuất huyết.

Các khuyến cáo trước đây về thời gian điều trị KTCK ở bệnh nhân được điều trị stent phủ thuốc dựa vào dữ liệu từ stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất. Stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất hiện nay ít được sử dụng trong thực hành lâm sàng. So với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất, stent thế hệ mới đã cải thiện tính an toàn và có nguy cơ huyết khối trong stent thấp hơn. Các khuyến cáo mới trong hướng dẫn của Hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association – AHA) và Trường Môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiology – ACC) năm 2016 [1] được cập nhật áp dụng cho các stent phủ thuốc thế hệ mới.

Các khuyến cáo về thời gian điều trị KTCK tương tự nhau đối với bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không có ST chênh lên và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên. Mức độ khuyến cáo I trong hầu hết tình trạng lâm sàng là ít nhất 6-12 tháng với KTCK (phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng), và mức độ khuyến cáo IIb dành cho KTCK kéo dài hơn khoảng thời gian 6 đến 12 tháng [1].

Bài báo này sẽ cập nhật những điểm quan trọng của liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép ở bệnh nhân bệnh động mạch vành theo hướng dẫn của ACC/AHA 2016 dựa trên kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đến các ý kiến chuyên gia với mức độ khuyến cáo và mức độ chứng cứ rõ ràng.

2.      CÁC YÊU TỐ LIÊN QUAN NGUY CƠ THIẾU MÁU CỤC BỘ VÀ XUẤT HUYẾT

Các yếu tố liên quan tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ (bao gồm tăng nguy cơ huyết khối trong stent) và tăng nguy cơ xuất huyết được liệt kê ở bảng 1 [1]. Một số bệnh nhân có thể có các yếu tố làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ lẫn nguy cơ xuất huyết, và một số yếu tố có liên quan với cả tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ và nguy cơ xuất huyết làm cho việc đánh giá tỉ số lợi ích – nguy cơ của điều trị KTKC kéo dài trở nên khó khăn.

Thang điểm nguy cơ mới (thang điểm DAPT), bắt nguồn từ nghiên cứu Dual Antiplatelet Therapy [2], có thể hữu ích để đưa ra quyết định tiếp tục kéo dài KTCK ở bệnh nhân được đặt stent động mạch vành. Phân tích các dữ liệu nghiên cứu cho thấy bệnh nhân được điều trị 1 năm KTCK mà không có biến cố xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ, tỉ số lợi ích – nguy cơ của KTCK dài hạn có thể thiên về những người có điểm số DAPT cao (≥ 2) bởi vì KTCK kéo dài làm giảm biến cố thiếu máu cục bộ cộng xuất huyết khi so với không kéo dài KTCK [2]. Ngược lại, ở bệnh nhân với điểm số DAPT thấp (< 2), tỉ số lợi ích – nguy cơ của KTCK kéo dài không được ủng hộ (tăng xuất huyết mà không giảm biến cố thiếu máu cục bộ). Các yếu tố góp phần vào điểm số DAPT cao bao gồm đái tháo đường, hiện tại hút thuốc lá, tiền sử can thiệp động mạch vành qua da hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết hoặc phân suất tống máu thất trái < 30%, nhồi máu cơ tim cấp, can thiệp mạch vành qua da cầu tĩnh mạch hiển và đường kính stent < 3 mm; lớn tuổi góp phần vào điểm số DAPT thấp. Các yếu tố được sử dụng để tính điểm số DAPT được trình bày ở bảng 2 [1].

Bảng 1. Yếu tố lâm sàng và thủ thuật liên quan với tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ (bao gồm huyết khối trong stent) hoặc tăng nguy cơ xuất huyết

Bảng 2. Các yếu tố được sử dụng để tính thang điểm DAPT

3.      KHUYẾN CÁO CỦA ACC/AHA 2016 VỀ LIỆU PHÁP KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU KÉP

3.1  Aspirin

Kết quả của phân tích gộp trên 287 nghiên cứu với hơn 200.000 người cho thấy với liều thấp aspirin (≤ 100 mg mỗi ngày) cũng có liên quan với xuất huyết nặng, xuất huyết đe dọa tính mạng và tổng số ca xuất huyết ít hơn khi so với liều aspirin > 100mg/ ngày [3], [4]. Các liều aspirin thấp hơn từ 30 đến 50 mg mỗi ngày có thể bất hoạt men cyclo-oxygenase-1 của tiểu cầu và ức chế sản xuất thromboxane. Các nghiên cứu so sánh liều thấp aspirin (75 – 150 mg) với liều cao hơn cho thấy tỉ lệ biến cố thiếu máu cục bộ tương đương khi đơn trị hoặc phối hợp với ức chế P2Y12 clopidogrel [3],[4],[5]. Hiệu quả của ticagrelor có vẻ giảm ở bệnh nhân được điều trị liều aspirin cao (≥ 300 mg mỗi ngày) so với liều thấp aspirin (≤ 100 mg mỗi ngày) [6]. Dựa vào dữ liệu sẵn có, khoảng liều tối ưu của aspirin ở bệnh nhân được điều trị KTCK cung cấp bảo vệ tối đa khỏi các biến cố thiếu máu cục bộ và giảm thiểu nguy cơ xuất huyết là từ 75 đến 100 mg. Về mục đích thực hành, vì liều aspirin thích hợp sẵn có ở Hoa Kỳ là 81 mg nên liều này được khuyến cáo ở bệnh nhân bệnh mạch vành được điều trị KTCK. Thử nghiệm ADAPTABLE (Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-term Effectiveness) đang tiến hành được mong đợi sẽ cung cấp thêm thông tin về liều aspirin tối ưu ở bệnh nhân bệnh tim mạch do xơ vữa [7]. (KC 1)

3.2   Ức chế thụ thể P2Y12

Trong thử nghiệm PLATO (Platetlet Inhibition and Patient Outcomes) [8], các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp được điều trị nội khoa đơn thuần hoặc điều trị nội khoa và can thiệp động mạch vành qua da. Điều trị ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày dẫn đến ít biến chứng thiếu máu cục bộ hơn so với clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày nhưng xuất huyết không liên quan phẫu thuật bắc cầu động mạch vành nhiều hơn.

Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 (Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) [9], bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp trải qua can thiệp động mạch vành qua da chương trình được điều trị với prasugrel 10 mg/ngày so với clopidogrel 75 mg/ngày. Kết quả nghiên cứu cho thấy điều trị prasugrel mang lại ít biến chứng thiếu máu cục bộ và huyết khối trong stent hơn nhưng xuất huyết thường gặp hơn bao gồm xuất huyết đe dọa tính mạng và gây tử vong. Vì prasugrel làm tăng tỉ lệ xuất huyết nặng hơn clopidogrel nên không có lợi ích điều trị prasugrel ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi và < 60 kg, và có hại (tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ) ở bệnh nhân với tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não.

Các khuyến cáo IIa về ưa thích sử dụng ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày và prasugrel 10 mg 1 lần/ngày (so với clopidogrel) trong hướng dẫn điều trị hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên 2014 đã được tiếp tục khuyến cáo điều trị trong hướng dẫn của ACC/AHA 2016 cũng như các khuyến cáo về can thiệp động mạch vành qua da và nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên.

Trong nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim [10], cả hai liều ticagrelor 60 mg và 90 mg mỗi ngày được khảo sát. Tỉ số lợi ích – nguy cơ có vẻ thiên về liều 60 mg mặc dù không có so sánh thống kê chính thức giữa kết quả của hai liều điều trị này. Liều 60 mg 2 lần/ngày đã được Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ chấp thuận để giảm biến cố thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim. (KC 2)

3.3   Hội chứng động mạch vành cấp

Aspirin vẫn là hòn đá tảng của điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Ức chế thụ thể P2Y12 sẽ làm ức chế tiểu cầu thêm và giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ. Trong thử nghiệm CURE ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên, việc thêm clopidogrel (đến 1 năm) vào đơn trị aspirin dẫn đến giảm 2,1% nguy cơ  tuyệt đối của biến cố thiếu máu cục bộ nhưng tăng 1% nguy cơ tuyệt đối của xuất huyết nặng [11]. Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu này không được tái thông động mạch vành mặc dù lợi ích được quan sát ở cả những bệnh nhân được tái thông động mạch vành (can thiệp động mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành) và những bệnh nhân được điều trị nội khoa đơn thuần. Chứng cứ từ thử nghiệm này cũng như PLATO và TRITON-TIMI 38 ủng hộ sử dụng KTCK ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên [8],[9].

 Các kết quả của thử nghiệm CURE [11] và phân tích PCI-CURE của thử nghiệm CURE [12] được ngoại suy cho các bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên dựa vào cơ sở rằng hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên và nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên đều là thể lâm sàng của hội chứng động mạch vành cấp và thường gây ra do vỡ mảng xơ vữa động mạch vành. Dựa vào quan niệm này cũng như kết quả từ thử nghiệm PLATO và TRITON-TIMI 38, bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên được đặt stent động mạch vành hoặc điều trị nội khoa đơn thuần được khuyến cáo điều trị KTCK ít nhất 12 tháng. Ticagrelor được xem là chọn lựa điều trị ức chế P2Y12 ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không được tái thông động mạch vành hoặc điều trị tái tưới máu dựa vào kết quả của bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp trong thử nghiệm PLATO. Dựa vào các thử nghiệm CURE, PCI-CURE, PLATO và TRITON-TIMI 38, clopidogrel, prasugrel và ticagrelor là các chọn lựa điều trị ức chế P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da [8,9,11,12].

Trong thử nghiệm CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis  In Myocardial Infarction 28), điều trị ngắn hạn (đến 8 ngày) clopidogrel (thêm vào aspirin) ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được điều trị tiêu sợi huyết cải thiện mức độ dòng máu TIMI ở động mạch vành thủ phạm và giảm kết cục gộp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, tái nhồi máu hoặc nhu cầu tái thông mạch vành khẩn [13]. Trong thử nghiệm COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) (93% bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên không được can thiệp động mạch vành qua da tiên phát), điều trị khoảng 2 tuần clopidogrel (thêm vào aspirin 162 mg) dẫn đến giảm tuyệt đối 0,9% kết cục gộp 28 ngày của tử vong, tái nhồi máu hoặc đột quỵ và giảm tuyệt đối 0,6% tử vong [14]. Nguy cơ tuyệt đối của kết cục gộp giảm 1,1% ở phân nhóm bệnh nhân được điều trị tiêu sợi huyết. Dựa vào các thử nghiệm này và ngoại suy kết quả của thử nghiệm CURE, KTCK với asprin và clopidogrel được khuyến cáo tối thiểu 14 ngày và lý tưởng là ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên được điều trị tiêu sợi huyết.

Điều trị KTCK kéo dài quá thời gian tối thiểu được khuyến cáo cần cân bằng giữa giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ (như nhồi máu cơ tim và huyết khối stent) và tăng nguy cơ xuất huyết. Ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim, KTCK kéo dài khoảng 18 đến 36 tháng dẫn đến giảm tuyệt đối biến chứng thiếu máu cục bộ khoảng 1-3% và tăng tuyệt đối biến chứng xuất huyết khoảng 1% [10]. Phân tích từ thử nghiệm PEGASUS-TIMI 54 cho thấy giảm biến chứng thiếu máu cục bộ nhiều nhất ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim không ngưng hoặc ngưng ức chế P2Y12 ≤ 30 ngày (giảm tuyệt đối biến cố tim mạch nặng: 1,9 – 2,5%) và không có lợi ích ở bệnh nhân ngưng ức chế P2Y12 > 1 năm trước khi nhận vào nghiên cứu [15]. Quyết định điều trị và thời gian KTCK ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp cần đánh giá cẩn thận tỉ số lợi ích/nguy cơ, phối hợp dữ liệu nghiên cứu và sự ưa thích của bệnh nhân. Ở bệnh nhân được điều trị KTCK có nguy cơ cao xuất huyết (như sử dụng kháng đông đường uống), tăng nguy cơ biến chứng xuất huyết nặng (như phẫu thuật nội sọ) hoặc xuất huyết đáng kể, tỉ số lợi ích/nguy cơ có thể thiên về thời gian KTCK ngắn hơn khuyến cáo.

Các khuyến cáo về KTCK ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp được điều trị nội khoa đơn thuần, tiêu sợi huyết, can thiệp động mạch vành qua da và phẫu thuật bắc cầu động mạch vành được trình bày ở các mục dưới đây.

3.3.1        Bệnh nhân điều trị nội khoa đơn thuần (không tái thông động mạch vành hoặc điều trị tiêu sợi huyết) (KC 3)

3.3.2        Bệnh nhân được điều trị tiêu sợi huyết (KC 4)

3.3.3        Bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da (KC 5)

3.3.4        Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (KC 6)

3.4  Bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định

Các bệnh nhân với tiền sử hội chứng động mạch vành cấp > 1 năm, không có tái phát hội chứng động mạch vành cấp được xem có bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định.

Trong thử nghiệm CHARISMA, bệnh nhân có bệnh xơ vữa động mạch đã được xác định hoặc nguy cơ cao bệnh xơ vữa động  mạch được phân nhóm ngẫu nhiên KTCK (với clopidogrel) hoặc đơn trị aspirin, tác dụng chống thiếu máu cục bộ của KTCK giảm không ý nghĩa với thời gian theo dõi trung vị 28 tháng, nhưng tăng tuyệt đối 0,4% xuất huyết nặng [16]. Trong phân tích hậu kiểm gồm các bệnh nhân trong nghiên cứu với tiền sử nhồi máu cơ tim, kết cục gộp của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ giảm tuyệt đối 1,7% ở nhóm KTCK, nhưng không có lợi ở nhóm bệnh động mạch vành không có tiền sử nhồi máu cơ tim [40].

Trong thử nghiệm PEGASUS-TIMI 54 gồm các bệnh nhân ổn định sau nhồi máu cơ tim 1-3 năm với các đặc điểm nguy cơ cao được phân ngẫu nhiên vào nhóm KTCK (với ticagrelor 60 mg hoặc 90 mg 2 lần/ngày) hoặc tiếp tục đơn trị aspirin, thời gian KTCK trung bình 33 tháng dẫn đến giảm tuyệt đối 1,2 – 1,3% biến cố thiếu máu cục bộ và tăng 1,2 – 1,5% xuất huyết nặng [10]. Trong phân tích dưới nhóm, biến cố thiếu máu cục bộ giảm nhiều nhất ở bệnh nhân không ngưng hoặc ngưng ức chế P2Y12 ≤ 30 ngày trước khi nhận vào nghiên cứu (giảm tuyệt đối biến cố tim mạch nặng: 1,9 – 2,5%) và không có lợi ở bệnh nhân ngưng ức chế P2Y12 > 1 năm trước khi tham gia nghiên cứu [15]. Dựa vào tất cả nghiên cứu về KTCK ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim, liệu pháp KTCK kéo dài khoảng 18 đến 36 tháng giảm tuyệt đối khoảng 1% đến 3% biến chứng thiếu máu cục bộ và tăng tuyệt đối khoảng 1% biến chứng xuất huyết.

KTCK không được khuyến cáo ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định không có tiền sử đặt stent và không có tiền sử hội chứng động mạch vành cấp. Quyết định điều trị và thời gian KTCK ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ với tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đặt stent động mạch vành cần đánh giá cẩn thận tỉ số lợi ích – nguy cơ, phối hợp dữ liệu nghiên cứu và xem xét sự ưa thích của bệnh nhân. (KC 7)

4.      KẾT LUẬN

Tóm lại, liệu pháp kháng tiểu cầu kép đóng vai trò thiết yếu trong cải thiện tiên lượng của bệnh nhân bệnh động mạch vành. Quyết định điều trị và thời gian liệu pháp KTCK cần đánh giá cẩn thận tỉ số lợi ích – nguy cơ, phối hợp dữ liệu nghiên cứu và xem xét sự ưa thích của bệnh nhân. Nhìn chung, thời gian KTCK ngắn hơn có thể được xem xét đối với bệnh nhân có nguy cơ thấp thiếu máu cục bộ và nguy cơ cao xuất huyết, trong khi thời gian KTCK kéo dài có thể hợp lý đối với bệnh nhân có nguy cơ cao thiếu máu cục bộ và nguy cơ thấp xuất huyết. Trong các nghiên cứu về KTCK kéo dài sau đặt stent phủ thuốc hoặc sau nhồi máu cơ tim, thời gian điều trị được giới hạn đến vài năm. Do đó, ở các bệnh nhân mà tỉ số lợi ích – nguy cơ thiên về điều trị kéo dài KTCK, thời gian điều trị tối ưu thực sự chưa rõ. Trong tương lai, nhiều thử nghiệm lâm sàng cần được tiến hành để trả lời câu hỏi về thời gian KTCK tối ưu ở nhiều nhóm bệnh nhân bệnh động mạch vành khác nhau.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Levine GN, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. Circulation. 2016;133:000-000. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000404
2.    Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med. 2014;371:2155-66.
3.    Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.
4.    Peters RJG, Mehta SR, Fox KAA, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation. 2003;108:1682-7.
5.    Xian Y, Wang TY, McCoy LA, et al. Association of discharge aspirin dose with outcomes after acute myocardial infarction: insights from the Treatment with ADP Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events After Acute Coronary Syndrome (TRANSLATE-ACS) Study. Circulation. 2015;132:174-81.
6.    Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation. 2011;124:544-54.
7.    National Patient-Centered Clinical Research Network. ADAPTABLE, the Aspirin Study – A Patient-Centered Trial. Available at: http://theaspirinstudy.org. Accessed February 17, 2016.
8.  Wallentin L, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med. 2009; 361: 1045-57.
9.  Wiviott SD, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med. 2007; 357: 2001-15.
10. Bonaca MP, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with  prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015; 372: 1791-800.
11. Yusuf S, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345: 494-502.
12. Mehta SR, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001; 358: 527-33.
13. Sabatine MS, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Eng J Med. 2005; 352: 1179-89.
14. Chen ZM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607-21.
15. Bonaca MP, et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J . Published online before print October 21, 2015. Pii: ehv531.
16. Bhatt DL, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354: 1706-17.