Lời Tòa soạn: Ngày 21 tháng 12 năm 2013, tại Thành Phố Hồ Chí Minh đã diễn ra Hội nghị chuyên gia về vai trò của thuốc chẹn bêta giao cảm thế hệ mới trong điều trị các bệnh lý tim mạch: chuyên đề về Nebivolol. Để phục vụ nhu cầu thông tin của các bác sỹ hội viên, Chuyên đề Tim mạch học đăng toàn văn tài liệu đồng thuận các chuyên gia của Hội thảo.
Chủ tọa:
GS. TS. Phạm Gia Khải, GS. TS. Đặng Vạn Phước
GS. TS. Nguyễn Lân Việt, PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh
Các báo cáo viên và chuyên gia:
PGS. TS. Trương Quang Bình, PGS. TS. Nguyễn Thị Bích Đào, PGS. TS. Đỗ Doãn Lợi
PGS. TS. Nguyễn Đức Công, TS. Nguyễn Thanh Hiền, PGS. TS. Châu Ngọc Hoa
PGS. TS. Đỗ Quang Huân, TS. Trần Văn Huy, GS. TS. Huỳnh Văn Minh, PGS. TS. Võ Thành Nhân
PGS. TS. Nguyễn Quang Tuấn, TS. Hồ Huỳnh Quang Trí, PGS. TS. Nguyễn Văn Trí
Thư ký:
ThS. Phan Đình Phong
{article 1097}• {link}{title}{/link}{/article}
GIỚI THIỆU
Các thuốc chẹn bêta (ß) giao cảm được coi là một trong những thành tựu về dược lý học tiêu biểu nhất của thế kỷ 20. Sự ra đời của thuốc chẹn ß đã góp phần hết sức quan trọng trong điều trị các bệnh lý tim mạch. Từ khi được phát minh vào những năm 1960 của thế kỷ trước, ba thế hệ thuốc chẹn ß giao cảm đã lần lượt ra đời với các phân tử khác nhau về mức độ chọn lọc trên từng loại thụ thể ß cũng như khác nhau về tác động trên sự co giãn mạch máu. Ưu việt hơn những thuốc thế hệ trước, các thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba được chứng minh hiệu quả hạ huyết áp tốt hơn, rất ít hoặc không ảnh hưởng tới các quá trình chuyển hóa glucose và lipid, có tác dụng giãn mạch và hiệu quả lâm sàng trong điều trị suy tim.
Trong số các thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba, nebivolol là thuốc có mức độ ức chế chọn lọc trên thụ thể ß1 cao nhất và có tác dụng tăng cường sản xuất nitric oxide (NO) từ tế bào nội mạc mạch máu. NO là chất truyền tin sinh học dạng khí độc đáo, tham gia vào nhiều hoạt động sinh lý khác nhau của cơ thể. Trên hệ tim mạch, NO có tác dụng giãn mạch và do vậy đem lại lợi ích cho các bệnh nhân tăng huyết áp và suy tim [1, 2].
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh nebivolol với một liều duy nhất trong ngày có khả năng kiểm soát tốt cả huyết áp tâm thu và tâm trương trên các bệnh nhân tăng huyết áp mức độ nhẹ đến vừa và được dung nạp tốt. Khi so sánh với các thuốc chẹn ß và các nhóm thuốc hạ huyết áp khác trong các thử nghiệm đối đầu, nebivolol được chứng minh khả năng hạ huyết áp tương đương và giảm được các biến cố tim mạch. Nebivolol cũng được chứng minh làm giảm tử suất và bệnh suất trên một số lượng lớn bệnh nhân cao tuổi bị suy tim mạn tính. Đến nay, nebivolol (biệt dược là Nebilet tại Việt Nam) đã có mặt trong các khuyến cáo về xử trí tăng huyết áp và suy tim tại châu Âu và Hoa Kỳ.
PHÂN LOẠI THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM
Các thuốc chẹn ß giao cảm khác nhau về các đặc tính dược lý học, bao gồm: tỉ lệ ức chế chọn lọc thụ thể ß1/ß2, hoạt tính giao cảm nội tại (ISA) và khả năng giãn mạch. Các thụ thể thần kinh giao cảm trên hệ tim mạch ở người bao gồm thụ thể ß1, ß2 và thụ thể α1. Trên mô cơ tim khỏe mạnh, thụ thể ß1 chiếm ưu thế và tỉ lệ ß1/ ß2 là 70:30, trong khi đó, thụ thể ß2 lại chiếm ưu thế hơn ở hệ thống phế quản. Thụ thể α1 có vai trò điều hòa chức năng nội mạc và co mạch máu ngoại vi, điều hòa dòng máu đến thận và được cho là có liên quan đến bệnh phì đại cơ tim và phì đại lành tính tuyến tiền liệt. Trong các bệnh lý tim mạch, sự hoạt hóa quá mức kéo dài hệ thống thần kinh giao cảm sẽ dẫn đến hậu quả giảm số thụ thể ß1 ở mô tim, trong khi thụ thể ß2 giữ nguyên và thụ thể α1 tăng nhẹ, kết quả là tương quan giữa các thụ thể thay đổi. Trong suy tim giai đoạn cuối, tỉ lệ ß1:ß2:α1 giảm xuống chỉ còn 2:1:1. Ý nghĩa của cơ chế điều hòa này còn chưa thật rõ ràng, có thể là nhằm điều chỉnh tác động của norepinephrine lên các thụ thể thần kinh giao cảm trong tình trạng suy tim. Thông thường, norepinephrine có ái lực với thụ thể ß1 gấp 20 lần ß2 và gấp 10 lần so với α1.
Hình 1: Mức độ chọn lọc ß1/ß2 của một số thuốc chẹn ß giao cảm [14]
Có ba thế hệ thuốc chẹn ß giao cảm. Thế hệ thứ nhất, đại diện là propranolol, có tác dụng ức chế đồng đều trên thụ thể ß1 và ß2 và được xem là nhóm có tác dụng không chọn lọc. Đến thế hệ thứ hai, các thuốc ức chế nhiều hơn trên thụ thể ß1 và được coi là nhóm thuốc có tác dụng chọn lọc. Tuy nhiên, mức độ chọn lọc trên thụ thể ß1 là rất khác nhau giữa các thuốc như metoprolol, bisoprolol và atenolol. Ở liều cao, các thuốc thế hệ thứ hai vẫn có tác dụng ức chế nhất định trên thụ thể ß2. Càng chọn lọc trên thụ thể ß1, các thuốc chẹn ß sẽ có tác dụng mạnh hơn trên tim và hạn chế được tác dụng phụ trên phổi (gây co thắt phế quản).
Thế hệ chẹn ß giao cảm thứ ba, khác biệt với hai thế hệ trước ở khả năng giãn mạch. Trong số các thuốc thuộc nhóm này, labetalol được coi là không chọn lọc, có ái lực với thụ thể α1 nhiều hơn các thụ thể ß1 và ß2. Carvedilol chọn lọc hơn trên ß1 (x7 lần) nhưng đồng thời chẹn cả thụ thể α1. Bucindolol cũng là thuốc ức chế không chọn lọc trên cả thụ thể ß1, 2 và α1. Cả ba thuốc labetalol, carvedilol và bucindolol được cho là có tác dụng giãn mạch thông qua ức chế thụ thể α1. Cuối cùng là nebivolol với nhiều điểm khác biệt, là thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba có đặc tính ức chế chọn lọc rất cao trên thụ thể ß1, cao hơn tất cả các thuốc chẹn ß hiện có. Thêm vào đó, thuốc còn có tác dụng giãn mạch phụ thuộc nội mạc với cơ chế hoạt hóa con đường L-arginine/NO.
Một số thuốc chẹn ß giao cảm có hoạt tính giao cảm nội tại (ISA), đặc trưng bởi chủ vận một phần trên các thụ thể thần kinh giao cảm. Các thuốc này bao gồm: acebutol, penbutolol và pindolol vừa có tác dụng kích thích thụ thể ß vừa ngăn ngừa sự truyền tin của hệ thống thần kinh giao cảm. Sự kết hợp hai thuộc tính đối ngược này giúp giảm bớt các tác dụng không mong muốn liên quan đến các thuốc chẹn ß giao cảm như gây giảm tần số tim, giảm cung lượng tim cũng như tăng trở kháng mạch máu ngoại vi.
ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM
Các thuốc chẹn ß giao cảm đã được chứng minh lợi ích rõ ràng trên các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch [5]. Một phân tích gộp trên 18 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, theo dõi dài hạn trên gần 19000 bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy, điều trị bằng thuốc chẹn ß giao cảm giúp làm giảm 29% nguy cơ đột quỵ,7% bệnh mạch vành và 42% suy tim [3]. Một phân tích gộp khác bao gồm 82 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng trên 54000 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim đã chứng minh rõ ràng thuốc chẹn ß giao cảm nói chung giúp giảm có ý nghĩa bệnh suất và tử suất [4]. Cho dù các thuốc chẹn ß giao cảm được khuyến cáo trên các bệnh nhân suy tim nhưng chỉ có một số thuốc nhất định đã được chứng minh lợi ích thông qua các bằng chứng lâm sàng xác đáng từ những nghiên cứu ngẫu nhiên trên quy mô lớn. Cho đến gần đây, Bisoprolol, carvedilol và metoprolol succinate dạng phóng thích kéo dài được khuyến cáo trong điều trị suy tim với khả năng giảm khoảng 35% nguy cơ tử vong tim mạch khi kết hợp với phác đồ điều trị suy tim tiêu chuẩn [6, 7, 8].
Sự khác biệt giữa các thuốc chẹn ß đã dành được nhiều sự quan tâm của các nhà dược lý và lâm sàng tim mạch. Trên thực tế các thuốc chẹn ß dường như không khác nhau nhiều về khả năng hạ huyết áp cho dù mức độ chọn lọc trên thụ thể ß1 là khác nhau. Các thuốc có hoạt tính giao cảm nội tại (ISA) được chứng minh lợi ích kém hơn trên các bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim và có thể làm nặng thêm suy tim ở những bệnh nhân nguy cơ cao.
Trên các bệnh nhân đái tháo đường, được xem là nhóm có nguy cơ biến cố tim mạch cao, sự khác biệt về lợi ích lâm sàng giữa các thuốc chẹn ß giao cảm có thể trở nên rõ rệt hơn cả. Một số nghiên cứu cho thấy, một số thuốc chẹn ß có thể làm nặng thêm tình trạng kháng insuline và do vậy làm tăng tần suất đái tháo đường mới mắc trên các bệnh nhân dùng thuốc. Bên cạnh đó, một số thuốc chẹn ß cũng được cho là bất lợi đối với tình trạng chuyển hóa lipid máu. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu lớn cho thấy, các thuốc chẹn ß không làm gia tăng bệnh suất hay tử suất trên các bệnh nhân đã mắc đái tháo đường. Trong nghiên cứu UKPDS [9], atenolol đã được chứng minh làm giảm ý nghĩa các biến cố mạch máu lớn và mạch máu nhỏ tương đương với thuốc ức chế men chuyển là captopril. Một phân tích gộp về thuốc chẹn ß trên các đối tượng suy tim cũng cho thấy, thuốc chẹn ß mang lại lợi ích trên cả những bệnh nhân có và không có đái tháo đường. Hiện tại, cho đến cuối năm 2013, các thuốc chẹn ß vẫn được khuyến cáo chỉ định cho các bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường.
Các thuốc chẹn ß có tác động khác nhau trên tính nhạy cảm insuline. Trên các thử nghiệm riêng rẽ, các thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba như celiprolol, carvedilol được chứng minh cải thiện sự nhạy cảm insuline trên các bệnh nhân nghiên cứu. Trong khi đó, các thuốc thế hệ trước như propranolol, atenolol và metoprolol được chứng minh tác dụng ngược lại. Nguyên nhân của sự khác biệt cũng như cơ chế tác động của thuốc chẹn ß lên sự nhạy cảm insuline đến nay chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, sự khác nhau về khả năng giãn mạch có thể là một nguyên nhân quan trọng. Các thuốc chẹn ß có khả năng giãn mạch sẽ giúp tăng cường tuần hoàn và sự thanh thải ở mô do vậy cải thiện sự nhạy cảm insuline so với các thuốc chẹn ß không có tác dụng giãn mạch.
Nghiên cứu GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) [10] so sánh ảnh hưởng của carvediol và metoprolol tartrate (phóng thích nhanh) trên tình trạng đường máu ở 1235 bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường được chọn vào nghiên cứu. Tất cả các bệnh nhân đều đã được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin. Kết quả nghiên cứu cho thấy, nồng độ HbA1C ở nhóm metoprolol tăng một cách ý nghĩa so với trước điều trị và so với nhóm carvedilol (P=0.004). Mặt khác, tình trạng đề kháng insuline tăng hơn ở nhóm metoprolol và giảm hơn ở nhóm carvedilol (P=0.004). Nghiên cứu GEMINI đã đem lại những bằng chứng rõ ràng về sự khác biệt trên các thông số glucose máu/ đề kháng insuline của các thuốc chẹn ß khác nhau.
NEBIVOLOL: THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM THẾ HỆ MỚI
Cấu trúc hóa học và đặc tính dược lý của nebivolol khác biệt với tất cả các thuốc chẹn ß giao cảm trước đây. Phân tử nebivolol bao gồm 4 nguyên tử carbon không đối xứng với 10 dạng đồng phân lập thể khác nhau. Nebivolol có hai dạng đồng phân quang học d và l với tỉ lệ gần tương đương nhau. Nebivolol được chuyển hóa tại gan. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc có thể đạt tới 96% và thuốc đạt nồng độ hằng định trong huyết tương trong vòng 1 ngày.
Nebivolol có tác dụng ức chế chọn lọc thụ thể ß1 giao cảm rất mạnh và kéo dài. Tác dụng này chủ yếu gây ra bởi đồng phân dạng d. Trong khi đó đồng phân dạng l lại đối kháng với tác dụng giảm co cơ tim của đồng phân d. Tác dụng hạ huyết áp kết hợp của hai dạng đồng phân d và l mạnh hơn đồng phân d đơn độc. Nebivolol được chứng minh chọn lọc trên thụ thể ß1 mạnh hơn 321 lần so với thụ thể ß2, tỉ lệ chọn lọc ß1/ ß2 của nebivolol là cao nhất và gấp 3 lần hơn so với các thuốc chẹn ß khác đang được sử dụng phổ biến hiện nay. Nebivolol không có hoạt tính giao cảm nội tại (ISA). Và điểm đặc biệt là thuốc có khả năng gây giãn mạch bằng cơ chế nội mạc thông qua con đường L-arginine/Nitric oxide [12, 13].
Nebivolol gắn kết với các thụ thể ß ngay cả ở nồng độ thấp của thuốc, gây ra tác dụng phụ thuộc liều và kéo dài. Nebivolol làm giảm trở kháng mạch ngoại biên và cải thiện thể tích nhát bóp của tim. Trên các nghiên cứu, nebivolol được chứng minh có tác dụng làm giảm tần số tim vừa phải hơn so với atenolol, propranolol và pindolol, giúp cải thiện tốt hơn các thông số về chức năng thất trái so với các thuốc chẹn ß khác.
HIỆU QUẢ HẠ HUYẾT ÁP VÀ KHẢ NĂNG DUNG NẠP CỦA NEBIVOLOL
Hiệu quả cũng như tính dung nạp của nebivolol trên các bệnh nhân tăng huyết áp đã được đánh giá qua rất nhiều nghiên cứu lớn tại các nước châu Âu. Các nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của nebivolol với giả dược hoặc các nhóm thuốc hạ huyết áp khác. Đối tượng nghiên cứu chủ yếu là các bệnh nhân tăng huyết áp mức độ từ nhẹ đến vừa.
Nebivolol so với giả dược
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, đa trung tâm nhằm đánh giá hiệu quả sau 4 tuần của nebivolol với các liều khác nhau (từ 0.5 đến 10 mg một lần mỗi ngày) trên 509 bệnh nhân tăng huyết áp (HA tâm trương ≥ 95 mmHg). Nebivolol làm giảm có ý nghĩa (và phụ thuộc liều) huyết áp tâm thu và tâm trương so với giả dược. Mức giảm huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu ở nhóm bệnh nhân điều trị với nebivolol ở các mức liều 2.5 mg, 5 mg, 10 mg vào thời điểm nồng độ đáy (trough) của thuốc trong huyết thanh tương ứng là: -7,1 mmHg và -8,6 mmHg, -9.2 mmHg và -9.2 mmHg, -10.2 mmHg và -8.2 mmHg. Tương tự, ở thời điểm nồng độ đỉnh của thuốc (peak), mức giảm huyết áp tâm trương và tâm thu lần lượt là: -8.8 mmHg và -9.2 mmHg, -11.0 mmHg và -12.6 mmHg, -9.8 mmHg và -9.4 mmHg. Một điểm quan trọng khác là không có sự khác biệt về hiệu quả hạ huyết áp của nebivolol trên các bệnh nhân da trắng và người gốc Phi (chiếm 22% số đối tượng nghiên cứu). Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt với nebivolol liều 5 mg mỗi ngày (giảm được huyết áp tâm trương < 90 mmHg hoặc giảm so với mức trước điều trị ≥ 10 mmHg) ở nhóm người da trắng và da màu là 62% và 58%. Nebivolol được dung nạp tốt, tỉ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn là tương đương giữa nhóm điều trị và giả dược. Nebivolol không có tác động lên cân nặng cũng như các thông số xét nghiệm máu cơ bản ở các bệnh nhân trị liệu [16].
Trên thực tế lâm sàng, hiệu quả và tính dung nạp nebivolol trên bệnh nhân tăng huyết áp cũng được đánh giá đầy đủ qua các nghiên cứu sổ bộ. 6376 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhiều trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Đức đã được điều trị bằng nebivolol (50% là nam giới, tuổi trung bình: 57.6). Trong số này, 55.8% bệnh nhân có bệnh mạch vành, 20.3% có đái tháo đường và 36.5% có rối loạn lipid máu kèm theo. Các bệnh nhân nghiên cứu được điều trị khởi đầu nebivolol với liều 5 mg một lần mỗi ngày. Trong thời gian theo dõi, nebivolol được điều chỉnh liều hoặc được kết hợp thêm thuốc hạ huyết áp khác để đạt được huyết áp mục tiêu. Sau 6 tuần, huyết áp trung bình và huyết áp tâm trương ở các bệnh nhân nghiên cứu đã giảm một cách có ý nghĩa so với trước điều trị, tương ứng với -29 mmHg và -16 mmHg (p<0.001). Nebivolol được dung nạp tốt, tỉ lệ tác dụng phụ rất thấp, khoảng 1.6%. Các triệu chứng như nhịp tim quá chậm, đau đầu, mệt mỏi chỉ thấy ở 0.6%, 0.4% và 0.3%. Bên cạnh đó, sự giảm một cách ý nghĩa nồng độ glucose máu khi đói, cholesterol toàn phần và triglycerides cũng được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị bằng nebivolol (p< 0.001 cho từng chỉ số) [17].
Phần 2 đang cập nhật….
