Cập nhật điều trị rối loạn Lipid máu – Phần II

Các bước thực hành điều trị statin:

• Đánh giá nguy cơ BTM cho bệnh nhân.

• Xác định mức LDL-C đích.

• Tính tỷ lệ % LDL-C cần giảm để đạt mức LDL-C đích (bảng 4).

Các bước thực hành điều trị statin:

• Đánh giá nguy cơ BTM cho bệnh nhân.

• Xác định mức LDL-C đích.

• Tính tỷ lệ % LDL-C cần giảm để đạt mức LDL-C đích (bảng 4).

• Chọn loại statin mà có thể giảm được tỷ lệ % này.

• Do đáp ứng với statin khác nhau với từng người, cần chỉnh liều tăng dần để đạt mức LDL-C đích.

• Nếu statin không làm LDL-C giảm đạt mục tiêu, xem xét kết hợp thuốc.

• Cần đánh giá tình trạng lâm sàng bệnh nhân, các điều trị kết hợp, dung nạp thuốc để chọn lựa thuốc và liều dùng.

Bảng 4: Mức độ % cần giảm để đạt mức LDL-C đích tùy theo trị số ban đầu^[12]

LDL-C ban đầu		% giảm LDL-C để đạt đích
mmol/L	~mg/dL	<1.8 mmol/L (~70 mg/dL)	<2.5 mmol/ (~100 mg/dL)	<3 mmol/L (~115 mg/dL)
>6,2	>240	>70	>60	>55
5,2-6,2	200-240	65-70	50-60	40-55
4,4-5,2	170-200	60-65	40-50	30-45
3,9-4,4	150-170	55-60	35-40	25-30
3,4-3,9	130-150	45-55	25-35	10-25
2,9-3,4	110-130	35-45	10-25	<10
2,3-2,9	90-110	22-35	<10	–
1,8-2,3	70-90	<22	–	–

Tác dụng phụ:

• Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng creatine kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân. Nguy cơ bị tác dụng phụ này tăng khi phối hợp với gemfibrozil, niacin, erythromycin, kháng nấm azoles (ức chế CYP3A4).

• Nhức đầu, chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón/tiêu chảy, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất).

• Tăng các chỉ số chức năng gan (AST, ALT, CK, phosphatase kiềm, bilirubine toàn phần) – nên kiểm tra khi bắt đầu điều trị và định kỳ mỗi 4-6 tuần vào năm đầu.

Tương tác thuốc

Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin có thể ảnh hưởng đến warfarin. Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin làm tăng nồng độ digoxin máu.

Các loại Statin:

Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin.

III.2.2.  Fibrate

Cơ chế tác dụng:

Ở mức độ tế bào, các fibrate là chất đồng vận cho yếu tố chuyển nhân (hoạt hóa và làm tăng sinh thụ thể alpha peroxisome) làm kích thích sự tổng hợp các men oxid hóa acid béo. Sự oxid hóa acid béo làm giảm triglyceride.

Có 2 nhóm chính: gemfibrozil và fenofibrate.

Thử nghiệm lâm sàng

Lợi ích lâm sàng của fibrate trong đơn trị liệu được 4 thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên tiền cứu Helsinki Heart Study (HHS), Veterans Affairs Highdensity lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)^[13], Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP)^[14], và Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes  (FIELD)^[15]. Những thử nghiệm này cho thấy  giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong, mạnh nhất ở bệnh nhân tăng triglyceride và giảm HDL-C. Tuy nhiên, các tham số kết cục khác lại không rõ ràng. Do đó, hiệu quả cuả fibrates trên dự hậu BTM không mạnh bằng statin

F Gemfibrozil

Tác dụng^[7]:

• Làm giảm triglyceride: 35 – 50%.

• Làm giảm nhẹ LDL-C: 10-15%.

• Tăng HDL: 5 – 20%.

Tác dụng phụ: Khó tiêu, đau bụng, tiêu chảy.

Tương tác thuốc: tăng hoạt tính của warfarin

F Fenofibrate

Tác dụng^[7]:

• Làm giảm triglyceride: 41 – 53%.

• Làm tăng HDL: 5 – 20%

• Làm giảm LDL-C: 6 – 20%

Tác dụng phụ: Khó tiêu, đau bụng, mẩn đỏ, sỏi mật, tiêu chảy.

Tương tác thuốc: tăng độc tính của cyclosporine; tương tác warfarin, có thể làm tăng hoạt tính kháng đông

III.2.3.  Tách acid mật

Cơ chế tác dụng: cholesterol là tiền chất chính của acid mật. Thuốc kết hợp với acid mật trong ruột tạo thành phức hợp không hòa tan và thải qua phân. Thuốc làm tăng mất acid mật, do đó làm tăng tạo acid mật bằng tăng oxy hóa cholesterol, cuối cùng làm giảm cholesterol máu.

Tác dụng^[7]

• Làm giảm LDL-C: 15 – 30%

• Không ảnh hưởng lên triglyceride

• Không hay tăng nhẹ HDL-C

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng cho thấy tách acid mật làm giảm LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu, giảm biến chứng BTM theo mức độ hạ LDL-C^[2].

Tác dụng phụ: táo bón, chướng bụng, đầy hơi, buồn nôn, đau thượng vị.

Tương tác quan trọng với amiodarone, digoxin, warfarin, statin, thiazides, ức chế beta, thyroxine, phenobarbital. Có thể làm kém hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K). Có thể tăng khuynh hướng chảy máu. Có thể làm giảm hấp thu nhiều thuốc khác, nên dùng thuốc khác 1 giờ trước hay 4 giờ sau

Các loại thuốc tách acid mật

Cholestyramine, Colesevelam, Colestipol.

III.2.4.  Acid nicotinic

Cơ chế tác dụng:

• Ức chế ly giải mỡ ở mô mỡ.

• Giảm ester hóa triglyceride tại gan.

• Tăng hoạt lipoprotein lipase.

Tác dụng^[7]:

• Làm tăng HDL (tác dụng rõ nhất của nhóm này): 15 – 35%

• Làm giảm LDL-C: 10 – 25%

• Giảm triglyceride: 25 – 30%.

Thử nghiệm lâm sàng

Acid nicotinic có nhiều ảnh hưởng có lợi lên lipid và lipoprotein máu. Acid nicotinic không chỉ giảm hiệu quả triglyceride mà còn giảm tốt LDL-C, ảnh hưởng đến tất cả các lipoprotein có apo B. Acid nicotinic còn làm tăng các lipoprotein chứa apo A1, biểu hiện tăng HDL-C và apo A1. Nghiên cứu Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) và HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)^[16] cho thấy acid nicotinic có lợi trên bằng chứng chụp mạch vành đồng thời giảm thành động mạch cảnh đo bằng MRI. Thử nghiệm Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis (ARBITER-6 HALTS) chứng minh acid nicotinic hiệu quả hơn ezetimibe trong giảm độ dầy thành động mạch cảnh ở bệnh nhân đang dùng statin có LDL-C  < 2,5 mmol/L^[17].

Tác dụng phụ:

• Đỏ bừng da: ấm, ngứa, nhột phần trên cơ thể và nhức đầu có thể xảy ra với liều khởi đầu.

• Có thể cải thiện tác dụng đỏ bừng da bằng cách cho aspirin hay laropiprant. Aspirin 325mg được cho nửa giờ trước khi dùng acid nicotinic, khởi đầu liều thấp và định chuẩn liều tăng lên. Trường hợp không dung nạp aspirin, có thể dùng laropiprant, là thuốc đối kháng chọn lọc cao receptor 1 prostaglandin D2. Laropiprant được sử dụng ở nhiều quốc gia, nhưng chưa được chấp thuận ở Hoa Kỳ^[18].

• Rối loạn tiêu hóa.

• Độc gan, tăng đường huyết, tăng acid uric huyết.

Tương tác warfarin (có thể làm tăng kháng đông).

III.2.5. Thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol

Ezetimibe

Cơ chế tác dụng: Ezetimibe định vị tại bờ bàn chải của tế bào ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol. Thuốc này hỗ trợ rất tốt cho statin. Ezetimibe có thể dùng điều trị cùng với statin khi bệnh nhân đã dùng liều statin dung nạp tối đa nhưng không đạt mục tiêu, hay bệnh nhân không dung nạp statin.

Tác dụng^[7]:

• Giảm LDL-C: 17%.

• Không đổi triglyceride và HDL-C.

Thử nghiệm lâm sàng

Trong nghiên cứu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) giảm 17% biến cố BTM ở nhóm simvastatin và ezetimibe so với chứng^[19].

III.2.6. Acid béo không bão hòa đa  n-3 (acid béo omega 3)

Cơ chế tác dụng

Những acid béo n-3 [eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA)] là thành phần chính của dầu cá, được dùng để giảm triglyceride. Những acid béo n-3 với liều điều trị (>2 g/ngày) ảnh hưởng lên các lipid và lipoprotein máu, đặc biệt VLDL. Cơ chế vẫn còn chưa được hiểu rõ.

Tác dụng^[7]:

• Làm tăng LDL: 4 – 49%

• Làm tăng HDL: 5 – 9%

• Giảm triglyceride: 29 – 45%.

Thử nghiệm lâm sàng

Khuyến cáo ESC/EAS dùng EPA và DHA để giảm triglyceride với liều 2-4 g/ngày. Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận cho dùng những acid béo n-3 (sản phẩm kê đơn) là điều trị thêm vào chế độ ăn nếu triglyceride > 5,6 mmol/L (496 mg/dL).

Tương tác aspirin, clopidogrel

III.2.7. Thuốc ức chế protein chuyển cholesteryl ester

Thuốc ức chế trực tiếp protein chuyển cholesteryl ester (cholesteryl ester transfer protein (CETP)) có thể làm tăng HDL-C ≥ 100%. Trong số các thuốc này (torcetrapib, dalcetrapib, và anacetrapib), thuốc torcetrapib đã bị cấm do tác động có hại đến hệ  renin-angiotensin-aldosterone. Hiện, dalcetrapib và anacetrapib còn đang được nghiên cứu.

IV. Chiến lược dùng thuốc điều trị RLLM

IV.1. Chiến lược dùng thuốc điều trị tăng cholesterol máu

Khuyến cáo dùng statin liều cao nhất, hay khuyến cáo liều dung nạp cao nhất để đạt mức LDL-C đích [ESC/EAS: IA]

Nếu không dung nạp statin:

• Tách acid mật hay acid nicotinic [ESC/EAS: IIa/B]

• Thuốc ức chế hấp thu cholesterol, đơn độc hay phối hợp với tách acid mật [ESC/EAS: IIb/C]. Ezetimibe và thuốc tách acid mật làm giảm thêm LDL-C mà không tăng thêm tác dụng phụ so với tách acid mật đơn thuần

Nếu không đạt đích:

• Kết hợp statin với thuốc ức chế hấp thu cholesterol hay tách acid mật hay acid nicotinic

• Thuốc ức chế hấp thu cholesterol và statin: ezetimibe thêm vào statin có thể hạ thêm LDL-C 15-20%.

• Tách acid mật và statin: tách acid mật thêm vào statin có thể hạ thêm LDL-C 10-20%. Nhiều nghiên cứu nhận thấy kết hợp này làm giảm xơ vữa mạch máu^[20-22].

• Statin và thực phẩm chức năng: thực phẩm chức năng có phytosterol, hay thuốc chứa sterol có nguồn gốc thực vật làm giảm thêm 5-10% LDL-C, tuy nhiên chưa có thử nghiệm kết hợp sterols thực vật và các thuốc hạ lipid trên các biến cố BTM.

• Nếu không đạt được mức LDL-C đích dù đã phối hợp thuốc, xem xét mục tiêu  giảm ≥ 50% LDL-C ban đầu.

IV.2. Chiến lược dùng thuốc điều trị tăng triglycerid máu

Triglyceride máu quá cao >10 mmol/L (>880 mg/dL) làm tăng nguy cơ viêm tuỵ cấp có ý nghĩa lâm sàng, vì vậy bắt buộc phải điều trị hạ triglyceride khẩn cấp. Tăng triglyceride là nguyên nhân 10% viêm tụy cấp. Khi triglyceride từ 5-10 mmol/L (440-880 mg/dL) vẫn có thể tiến triển viêm tụy cấp. Tiết chế calo và lượng mỡ (khuyến cáo 10%-15%), bỏ rượu và điều trị thuốc tích cực.

Đối với bệnh nhân nguy cơ đặc biệt cao, hạ triglyceride bằng các thuốc:

• Khuyến cáo dùng fibrate [ESC/EAS: I/B]

• Acid nicotinic [ESC/EAS: IIa/B]

• Acid nicotinic kèm laropiprant [ESC/EAS: IIa/C]

• Acid béo n-3 [ESC/EAS: IIa/B]

• Statin kèm acid nicotinic [ESC/EAS: IIa/A]

• Statin kèm fibrate [ESC/EAS: IIa/C]

Kết hợp thuốc:

Statin và fibrate

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy kết hợp statin và fibrate làm giảm mạnh có ý nghĩa LDL-C và triglyceride cũng như tăng HDL-C hơn là đơn trị liệu^[23]. Tuy nhiên nguy cơ bệnh cơ cũng tăng thêm, đặc biệt khi dùng statin liều cao. Kết hợp gemfibrozil và statin tăng nguy cơ bệnh cơ gấp 15 lần so với kết hợp fenofibrate và statin. Do đó, tránh không phối hợp gemfibrozil và statin. Cần thận trọng khi dùng statin và fibrate cùng lúc với các thuốc chuyển hóa qua cytochrome P450. Nên cho fibrate buổi sáng và statin buổi tối để giảm thiểu nồng độ đỉnh.

Các thử nghiệm ACCORD^[24], HHS^[25], BIP^[14], FIELD^[15] cho thấy fenofibrate kết hợp statin có lợi chủ yếu trên các mạch máu nhỏ ở bệnh nhân ĐTĐ có tăng triglyceride cùng với hạ HDL-C.

Statin và acid nicotinic

Kết hợp acid nicotinic và liều trung bình statin cho lợi ích tăng thêm có ý nghĩa HDL-C và giảm triglyceride hơn là liều cao statin hay kết hợp statin và ezetimibe.

IV.3. Chiến lược dùng thuốc điều trị hạ HDL-C máu

Acid nicotinic [ESC/EAS: IIa/A]

V. Điều trị RLLM trong các bệnh cảnh đặc biệt^[2]

V.1. Phụ nữ

Trong số các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị hạ lipid máu trên dự phòng tiên phát và thứ phát bệnh ĐMV, chỉ có một ít nghiên cứu bao gồm phụ nữ, thường với số lượng nhỏ, và kết quả thường không phân tích riêng biệt giới. Tuy nhiên, phân tích gộp CTT gần đây nhất cho thấy tổng lợi ích là tương đương giữa nam và nữ.

Dự phòng tiên phát

Hiệu quả hạ lipid máu ở bệnh nhân nam nguy cơ cao và không có bệnh ĐMV đã được chứng minh với bằng chứng rõ ràng. Nhưng, mức độ bằng chứng ở nữ thấp hơn do hạn chế thử nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu JUPITER với số lượng lớn bệnh nhân nữ cho thấy dùng statin giảm 12% nguy cơ tương đối tử vong toàn bộ. Vì vậy, nên xem xét dùng statin để dự phòng tiên phát phụ nữ nguy cơ cao tương tự như nam giới.

Dự phòng thứ phát

Nhiều thử nghiệm lớn đối chứng ngẫu nhiên trong dự phòng thứ phát ở nữ cho thấy hạ lipid máu giảm biến cố BTM nhưng không giảm nguy cơ tử vong toàn bộ. Dù vậy, vẫn nên dùng statin thường quy điều trị hạ lipid máu trong dự phòng thứ phát ở bệnh nhân nữ như bệnh nhân nam.

Hiện vẫn chưa có bằng chứng dự phòng tiên phát và thứ phát các thuốc hạ lipid máu khác ngoại trừ statin ở bệnh nhân nữ.

Điều trị hormone

Nếu cholesterol toàn phần không tăng, thuốc ngừa thai thế hệ thứ 3 với liều oestrogen-progestin thấp không làm tăng biến cố bệnh ĐMV nặng. Ngược lại, khi tăng cholesterol máu, LDL-C >4 mmol/L (~160mg/dL) hay người có nguy cơ cao bị thuyên tắc khuyến cáo không điều trị hormon mà dùng những biện pháp ngừa thai khác. Điều trị hormone thay thế dù có tác động tốt trên lipid máu, nhưng chưa chứng minh được giảm nguy cơ BTM và không khuyến cáo cho dự phòng BTM ở nữ.

Không khuyến cáo dùng thuốc hạ lipid máu cho phụ nữ mang thai và cho con bú do thiếu dữ kiện về độ an toàn của thuốc trên thai nhi.

V.2. Người lớn tuổi

Người lớn tuổi càng ngày càng tăng trong dân số. Hút thuốc, THA, RLLM, và ĐTĐ là YTNC hàng đầu cho BTM ở tất cả lứa tuổi, nhưng nguy cơ BTM sẽ tăng vượt bậc khi càng lớn tuổi.

2/3 đến ¾ trong số người trên 65 tuổi là có bệnh ĐMV lâm sàng hay bệnh xơ vữa mạch máu dưới lâm sàng nên cần giảm nguy cơ BTM. Khoảng 25% nam và 42% nữ trên 65 tuổi có cholesterol >6 mmol/L (>240 mg/dL). Bệnh nhân lớn tuổi nguy cơ cao là đối tượng có lợi quan trọng trong điều trị hạ lipid máu để giảm tử vong và tàn tật do BTM. Do số liệu trên người 80-85 tuổi còn hạn chế, tùy theo đánh giá lâm sàng cần cân nhắc điều trị hạ lipid máu cho đối tượng này.

Dự phòng tiên phát

Lối sống lành mạnh giúp tăng tuổi thọ. Mặc dù không có bằng chứng hạ lipid máu kéo dài tuổi thọ ở người lớn tuổi không có BTM trước đó, nhưng điều trị này làm giảm tỷ lệ BTM ở đối tượng này. Nghiên cứu Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) cho thấy pravastatin giảm LDL-C 34%, giảm triglyceride 13%, giảm nguy cơ tử vong do bệnh ĐMV, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ 15% nhưng không giảm tỷ lệ tử vong, và không cải thiện rối loạn nhận thức . Phân tích gộp CTT không thấy sự khác biệt có ý nghĩa trong RRR giữa người trẻ và người lớn tuổi.

Dự phòng thứ phát

Nhiều thử nghiệm lâm sàng tiền cứu cho thấy dự hậu tốt cho người lớn tuổi có bệnh ĐMV được điều trị hạ lipid máu. Nghiên cứu Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) cho thấy simvastatin giảm tử vong toàn bộ 35% và tử vong do bệnh ĐMV 42% ở cả hai giới và ở người trên 60 tuổi. Thử nghiệm Cholesterol and Recurrent Events (CARE) đánh giá hiệu quả của pravastatin làm giảm biến cố ĐMV nặng 32%, tử vong do bệnh ĐMV 42%, và đột quỵ 40% ở người lớn tuổi sau nhồi máu cơ tim.

Nghiên cứu sổ bộ nhồi máu cơ tim ở Thuỵ Sỹ trên người rất lớn tuổi sau nhồi máu cơ tim chứng minh điều trị statin liên quan đến tử vong do BTM thấp hơn nhưng không làm tăng nguy cơ tiến triển ung thư .

Tác dụng phụ và tương tác thuốc

Tác dụng phụ và độ an toàn của statin là vấn đề đáng quan tâm vì người lớn tuổi thường có nhiều bệnh cùng lúc, phải uống nhiều loại thuốc, kèm theo có sự thay đổi dược lực cũng như dược động của thuốc. Tương tác giữa statin và thuốc khác có thể làm tăng tác dụng phụ liên quan đến statin như đau cơ không tăng CK, bệnh cơ với tăng CK, và hiếm hơn nhưng nghiêm trọng là ly giải cơ vân với tăng đáng kể CK. Thuốc nên bắt đầu liều thấp để tránh tác dụng phụ, sau đó chỉnh liều thích hợp tối ưu để hạ LDL-C.

Tuân thủ điều trị

Người lớn tuổi thường ít được cho điều trị hạ lipid máu cũng như ít tuân thủ điều trị statin. Chi phí, tác dụng phụ, cũng như nhận thức rằng thuốc không hiệu quả do biến cố bệnh ĐMV vẫn xảy ra dù đang điều trị hạ  lipid máu làm hạn chế tuân thủ điều trị. Để tăng tuân thủ điều trị cần cải thiện hiểu biết về nguy cơ BTM, chế độ thuốc, tiềm năng có lợi từ việc dùng statin lâu dài.

Khuyến cáo điều trị RLLM ở người lớn tuổi

• Khuyến cáo điều trị statin cho bệnh nhân lớn tuổi có BTM  theo cùng cách với bệnh nhân trẻ hơn [ESC/EAS: I/B]

• Sử dụng khởi đầu liều thấp để tránh tác dụng phụ và chỉnh liều thích hợp tối ưu để hạ LDL-C [ESC/EAS: I/C]

• Điều trị statin có thể xem xét ở người lớn tuổi không có BTM, đặc biệt khi có tối thiểu một YTNC (ngoại trừ tuổi) [ESC/EAS: IIb/B]

V.3.  Hội chứng chuyển hóa (HCCH) và ĐTĐ

Xem thêm “statin và rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2” của PGS.TS.BS Nguyễn Thy Khuê trong tạp chí tim mạch học T08-T09/11.

V.4. Hội chứng vành cấp và can thiệp mạch vành qua da

Người đã từng có hội chứng vành cấp là đối tượng nguy cơ cao sẽ bị hội chứng vành cấp tiếp sau đó. Điều trị bao gồm điều chỉnh lối sống, điều trị các YTNC, và thuốc bảo vệ tim ở một số nhóm bệnh nhân; lý tưởng nhất là bệnh nhân tham gia vào các chương trình phục hồi chức năng tim mạch.

Điều trị RLLM trong hội chứng vành cấp

Nhiều nghiên cứu và các phân tích gộp cho thấy lợi ích dùng statin tích cực sớm thường quy. Khuyến cáo khởi đầu dùng statin liều cao trong 1-4 ngày đầu nhập viện của hội chứng vành cấp. Nếu đã biết mức LDL-C, cần dùng liều statin đủ để đạt LDL-C đích 1,8 mmol/L(<70mg/dL). Nên dùng liều statin thấp hơn cho những người có nguy cơ bị tác dụng phụ với statin liều cao (người lớn tuổi, rối loạn chức năng gan, thận, hay có thể tương tác thuốc điều trị đi kèm). Đánh giá lại sau 4-6 tuần có hội chứng vành cấp để xem đã đạt mục tiêu và đánh giá tác dụng phụ để điều chỉnh liều statin kế tiếp. Một số nghiên cứu cho thấy acid béo không bão hòa đa n-3, hay dầu cá có thể có lợi ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim. Tuy nhiên, tác dụng này không do tác động lên lipid máu mà lên hiệu quả chống loạn nhịp.

Can thiệp mạch vành qua da

Atorvastatin ngay trước can thiệp làm giảm độ nặng nhồi máu trong can thiệp mạch vành qua da ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và hội chứng vành cấp. Thử nghiệm  Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty (ARMYDA) chứng minh cho lại atorvastatin liều cao ngay cả khi bệnh nhân đang dùng statin trước đó giúp làm giảm tần suất nhồi máu cơ tim quanh thủ thuật điều trị đau thắt ngực ổn định, hay hội chứng vành cấp nguy cơ thấp-trung bình. Tương tự, nghiên cứu của tác giả YUN KH thực hiện tại Hàn Quốc dưới sự hỗ trợ của Tổ Chức Nghiên Cứu Bệnh Tim Mạch Châu Á cho thấy rosuvastatin 40mg trước can thiệp mạch vành qua da ở bệnh nhân châu Á nhồi máu cơ tim ST không chênh lên không những giúp làm giảm tần suất nhồi máu cơ tim quanh thủ thuật mà còn giảm các biến cố tim mạch nặng trong giai đoạn theo dõi tiếp nối 12 tháng sau. Vì vậy, có thể dùng statin liều cao ngay trước can thiệp [ESC/EAS: IIb/B]

V.5. Suy tim

Dự phòng suy tim ở bệnh nhân bệnh ĐMV

Suy tim làm tăng nguy cơ tử vong gấp 3-4 lần. Nhiều thử nghiệm kiểm chứng ngẫu nhiên cho thấy hạ cholesterol bằng statin làm giảm tiến triển suy tim từ 9-45% ở bệnh nhân có bệnh ĐMV.

Dùng statin tích cực làm giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim trung bình 27% ở bệnh nhân bệnh ĐMV cấp và mãn không có suy tim trước đó, và chứng minh điều trị statin tích cực dự phòng tiến triển suy tim . Tuy nhiên, statin không dự phòng tiến triển suy tim ở bệnh nhân bệnh cơ tim không do thiếu máu.

Suy tim mãn

Bệnh nhân suy tim có cholesterol toàn phần và LDL-C thấp hơn so với người không suy tim, cholesterol toàn phần thấp lại là yếu tố tiên lượng xấu ở bệnh nhân suy tim. Statin không có lợi trên suy tim không do nguyên nhân thiếu máu cục bộ. Với suy tim do thiếu máu cục bộ, statin không làm cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh vì statin không thể đảo ngược hoặc ngăn chặn tình trạng suy bơm tim ngày càng xấu hơn (NYHA II-IV). Tuy nhiên, ở bệnh nhân lớn tuổi suy tim, statin có thể làm giảm biến cố tim mạch, đồng thời cũng làm giảm tỷ lệ tái nhập viện do suy tim.

V.6. Bệnh tự miễn

Các bệnh tự miễn gồm viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, vẩy nến, hội chứng antiphospholipid làm tăng nguy cơ xơ vữa, do đó tăng tỷ lệ bệnh tật và tử vong.

Hệ miễn dịch có liên quan đến bệnh căn xơ vữa. Những yếu tố viêm của đáp ứng miễn dịch cũng như các thành phần tự miễn (tự kháng thể, tự kháng nguyên, tự phản ứng của tế bào lympho) gây viêm mạch máu và rối loạn chức năng nội mạc. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng dùng thuốc hạ lipid máu có lợi cho đối tượng này.

V.7. Bệnh thận

Giảm chức năng thận là YTNC độc lập BTM. Bệnh nhân từ khi bắt đầu lọc máu có tử vong do BTM cao hơn 38% so với dân số chung.

RLLM càng nặng khi chức năng thận càng giảm. RLLM điển hình là tăng triglyceride và giảm HDL-C. Thay đổi của men và các protein điều hòa gây ra rối loạn phân giải các lipoproretin giàu triglyceride làm tăng triglyceride, non HDL-C và apoB, tăng LDL đậm đặc. Khi suy thận giai đoạn cuối, thời gian phân giải LDL kéo dài gây tăng đáng kể cholesterol toàn phần và LDL-C. Hầu hết bệnh nhân bệnh thận mãn giai đoạn 3-5 có RLLM phối hợp theo cách tăng sinh xơ vữa cùng những thay đổi bất lợi trên tất cả các lipoprotein

Các thử nghiệm cho thấy statin có lợi trên dự hậu BTM ở bệnh nhân bệnh thận mãn giai đoạn 2 và 3. Nghiên cứu Pravastatin Pooling Project (PPP) chứng minh lợi ích statin rõ nhất ở bệnh nhân có cùng lúc bệnh thận và ĐTĐ, giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (RR là 0,81, khoảng tin cậy 95% 0,73-0,89). Nghiên cứu Heart Protection Study (HPS) chứng minh statin giảm nguy cơ tuyệt đối 11% ở bệnh nhân bệnh thận mãn nhẹ. Tuy nhiên, các thử nghiệm trên bệnh thận mãn giai đoạn 4-5 chưa chứng minh được lợi ích của statin.

Khuyến cáo thuốc hạ lipid máu ở bệnh nhân bệnh thận mãn trung bình đến nặng (giai đoạn 2-4, GFR 15-89 mL/phút/ 1,73m²)

• Bệnh thận mãn là nguy cơ tương đương bệnh ĐMV, khuyến cáo giảm LDL-C đạt đích [ESC/EAS: I/A].

• Nên xem xét giảm LDL-C để giảm nguy cơ BTM [ESC/EAS: IIa/B]

• Nên xem xét dùng statin để giảm tốc độ mất chức năng thận [ESC/EAS: IIa/C]

• Do statin có lợi trên tiểu đạm đại thể (>300mg/ngày), nên xem xét statin ở bệnh nhân bệnh thận mãn giai đoạn 2-4 [ESC/EAS: IIa/B]

• Với bệnh thận mãn trung bình đến nặng, nên xem xét statin đơn liệu pháp hay kết hợp với thuốc khác để đạt LDL-C <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) [ESC/EAS: IIa/C]

An toàn điều trị statin trong bệnh thận mãn

Statin thường dung nạp tốt ở người bệnh thận mãn giai đoạn 1-2. Với giai đoạn 3-5, tác dụng phụ thường xảy ra với liều thông dụng do tăng nồng độ thuốc trong máu. Nên chọn lựa các thuốc thải qua gan (atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin). Nhiều bằng chứng cho thấy fibrates làm tăng creatinin và homocystein máu, là các YTNC BTM. Do fibrate làm tăng creatinin máu nhưng lại không ảnh hưởng lên  tiết creatinin ra nước tiểu nên có sai lệch trong đánh giá độ lọc cầu thận, và là vấn đề trong thực hành lâm sàng. Fenofibrate cũng không thải được bằng lọc máu nên không được dùng khi GFR < 50mLphút/1,73 m².

V.8.  Bệnh động mạch ngoại biên

Bệnh động mạch ngoại biên làm tăng nguy cơ bệnh ĐMV. Xơ vữa mạch máu ngoại biên là YTNC độc lập cho nhồi máu cơ tim và tử vong do BTM.

Tắc nghẽn động mạch chi dưới

Điều trị hạ cholesterol máu làm giảm nguy cơ bệnh tim thiếu máu cục bộ và cải thiện khập khiễng cách hồi. Tổng quan 18 thử nghiệm gần đây cho thấy hạ lipid máu ở bệnh nhân xơ vữa động mạch chi dưới liên quan đến giảm 20% tổng biến cố BTM.

Bệnh động mạch cảnh

Vài thử nghiệm cho thấy hạ lipid máu làm chậm tiến triển bề dầy nội mạc động mạch cảnh, dự phòng biến cố BTM. Phân tích gộp 10 nghiên cứu cho thấy điều trị statin làm chậm tiến triển bề dầy nội mạc động mạch cảnh. Phân tích gộp các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy statin giảm 21% đột quỵ và liên quan mạnh giữa giảm LDL-C với bề dầy nội mạc động mạch cảnh, giảm 0,73% độ dầy nội mạc động mạch cảnh mỗi năm cho giảm mỗi 10% LDL-C.

Dự phòng thứ phát ở bệnh nhân phình động mạch chủ bụng

Mặc dù phình động mạch chủ bụng là tình trạng nguy cơ tương đương bệnh ĐMV, nhưng chưa có thử nghiệm về giảm nguy cơ BTM trên đối tượng này. Tuy nhiên vẫn nên điều trị statin cho đối tượng này

Khuyến cáo thuốc hạ lipid máu cho bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên

• Statin cho bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên [ESC/EAS: I/A]

• Statin giảm tiến triển mảng xơ vữa động mạch cảnh [ESC/EAS: I/A]

• Statin ngừa tiến triển phình động mạch chủ [ESC/EAS: I/C]

V.9.  Đột quỵ

RLLM có vai trò khác nhau tùy theo bệnh căn của đột quỵ. Liên quan giữa RLLM và đột quỵ do bệnh nguyên huyết khối xơ vữa như đột quỵ thiếu máu và cơn thiếu máu não thoáng qua đã được xác định rõ, nhưng không chắc chắn có liên quan giữa RLLM với các bệnh căn đột quỵ khác như huyết khối thuyên tắc từ tim, xuất huyết não.

Dự phòng tiên phát

Điều trị statin hạ lipid máu ở người nguy cơ cao BTM làm giảm nguy cơ đột quỵ hay cơn thiếu máu não. Tuy nhiên, không chắc chắn vai trò các thuốc khác ngoại trừ statin trong dự phòng đột quỵ.

Dự phòng thứ phát

Bệnh nhân đã từng bị đột quỵ hay cơn thiếu máu não thoáng qua có nguy cơ cao không chỉ là đột quỵ tái phát mà còn các biến cố BTM khác như nhồi máu cơ tim. Điều trị statin dự phòng thứ phát làm giảm nguy cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do căn nguyên mạch máu. Statin có lợi với đột quỵ do xơ vữa huyết khối, còn đột quỵ xuất huyết có thể không có lợi, đặc biệt nếu bệnh nhân không có bằng chứng xơ vữa mạch máu.

Một phân tích gộp gần đây cho thấy acid nicotinic đơn độc hay phối hợp với statin có thể có thêm lợi ích dự phòng đột quỵ .

Khuyến cáo điều trị hạ lipid máu cho dự phòng tiên phát và thứ phát đột quỵ

• Điều trị statin để đạt LDL-C đích ở bệnh nhân nguy cơ cao [ESC/EAS: I/A]

• Statin cho bệnh nhân có BTM khác [ESC/EAS: I/A]

• Statin cho bệnh nhân có tiền căn đột quỵ thiếu máu không do huyết khối từ tim hay cơn thiếu máu não thoáng qua [ESC/EAS: I/A]

VI.  Theo dõi bệnh nhân điều trị lipid máu^[2]

Cần đánh giá lại sau 6-8 tuần từ khi khởi đầu hay tăng liều statin. Đáp ứng lipid chậm hơn theo sau điều trị fibrate hay thay đổi lối sống.

Khuyến cáo theo dõi lipid cho bệnh nhân điều trị lipid máu

• Trước khi điều trị lipid, thử lipid máu, tối thiểu 2 lần đo cách nhau 1-12 tuần (trừ trường hợp bắt buộc dùng thuốc ngay lập tức như trong hội chứng vành cấp)

• Kiểm tra lipid máu 8±4 tuần sau khi bắt đầu điều trị hay khi điều chỉnh liều thuốc cho đến khi đạt mục tiêu

• Kiểm tra lipid máu hàng năm sau khi đã đạt mức LDL-C đích hay tối ưu (trừ khi không dùng thuốc liên tục hay những lý do đặc biệt cần phải theo dõi sát)

Theo dõi men gan (ALT)

• Men gan được đo thường quy trước khi điều trị lipid máu

• 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị hay bất cứ thay đổi tăng liều thuốc nào

• Hàng năm, nếu men gan < 3 lần giới hạn trên bình thường

Xử trí khi tăng men gan ở bệnh nhân đang dùng thuốc hạ lipid máu

F< 3 lần giới hạn trên bình thường

• Tiếp tục điều trị

• Kiểm tra lại trong 4-6 tuần

F≥3 lần giới hạn trên bình thường

• Ngưng hay giảm liều, kiểm tra lại trong 4-6 tuần

• Có thể thận trọng cho lại thuốc nếu ALT trở về bình thường

Theo dõi CK

• Đo trước điều trị

• >5 lần giới hạn trên bình thường, không điều trị lipid máu, kiểm tra lại CK

• Không nhất thiết theo dõi thường quy, trừ khi đau cơ

• Cẩn thận trên bệnh nhân nguy cơ cao bệnh cơ và tăng CK: người lớn thuổi, điều trị interferon, điều trị nhiều thuốc, bệnh gan, bệnh thận

Xử trí khi tăng CK ở bệnh nhân đang dùng thuốc hạ lipid máu

F>5 lần giới hạn trên bình thường:

• Ngừng điều trị, kiểm tra chức năng thận và theo dõi CK mỗi 2 tuần

• Đánh giá CK có tăng do nguyên nhân khác như gắng sức cơ

• Xem xét bệnh cơ nếu CK vẫn còn tăng

F≤5 lần giới hạn trên bình thường:

• Nếu không có triệu chứng tổn thương cơ, tiếp tục dùng statin (hướng dẫn bệnh nhân theo dõi biểu hiện bệnh cơ, kiểm tra CK sau đó)

• Nếu có triệu chứng bệnh cơ, theo dõi triệu chứng và CK đều đặn.

VII. Kết luận

BTM do xơ vữa động mạch là bệnh trầm trọng và ngày càng phổ biến. Dự phòng tiên phát và thứ phát là biện pháp cần thiết để giảm tỷ lệ bệnh và các biến cố BTM. Điều chỉnh được RLLM giúp giảm đi một phần gánh nặng của BTM. Nhiều thử nghiệm đã cho thấy lợi ích của việc kiểm soát chặt chẽ lipid máu. Các bác sỹ lâm sàng nên thường xuyên cập nhật những thông tin mới nhất từ những nghiên cứu có giá trị, cũng như từ những khuyến cáo của các quốc gia, hiệp hội tim mạch để việc điều trị được hiệu quả hơn.

Quay lại PHẦN I

Tài liệu tham khảo

1.         Wilson WF P (2011),”Overview of the risk factors for cardiovascular disease “, Uptodate (19.1).

2.         (2011),”ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias”, European Heart Journal (32), pp. 1769-1818.

3.         Rosenson S R (2011),”Measurement of serum lipoproteins “, Uptodate (19.1).

4.         Gillman W M (2011),”Dietary fat “, Uptodate (19.1).

5.         Tangney CC,  Rosenson SB (2011),”Lipid lowering with diet or dietary supplements”, Uptodate (19.1).

6.         Rosenson S R,  Freeman W M (2011),”Statins: Actions, side effects, and administration “, Uptodate (19.1).

7.         (2011),”Average effects of different classes of lipid lowering drugs on serum lipids”, Uptodate (19.1).

8.         Collaboration Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) (2010),”Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials”, Lancet (376), pp. 1670-1681.

9.         Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. (2009),”The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials”, BMJ (338), pp. b2376.

10.       Mills EJ, Rachlis B, Wu P, et al. (2008),”Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients”, J Am Coll Cardiol (52), pp. 1769-1781.

11.       Taylor F, Ward K, Moore TH, et al. (2011),”Statins for the primary prevention of cardiovascular disease”, Cochrane Database Syst Rev (1), pp. CD00481642.

12.       ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Addenda”, www.escardio.org/guidelines.

13.       Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. (1999),”Veterans Affairs High- Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol”, N Engl J Med (341), pp.:410-418.

14.       Group The BIP Study (2000),”Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study”, Circulation (102), pp. 21-27.

15.       Keech  A, Simes RJ, Barter P, et al. (2005;),”Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial”, Lancet (366), pp. 1849-1861.

16.       Brown BG,  Zhao  XQ (2008),”Nicotinic acid, alone and in combinations, for reduction of cardiovascular risk”, Am J Cardiol (101), pp. 58B-62B.

17.       Villines TC, Stanek EJ, Devine  PJ, et al. (2010),”The ARBITER 6-HALTS trial. Final results and the impact of medication adherence, dose and treatment duration”, J Am Coll Cardiol (55), pp. 2721-2726.

18.       Rosenson SB (2011),”Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates “, Uptodate (19.1).

19.       Group SHARP Collaborative (2010),”Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease”, Am Heart J (160), pp. 785-794.

20.       Reiner Z (2010),”Combined therapy in the treatment of dyslipidemia”, Fundam Clin Pharmacol (24), pp. 19-28.

21.       Zhao XQ, Krasuski  RA, Baer J, et al. (2009),”Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis treatment study (FATS), the HDL-Atherosclerosis treatment study (HATS) and the Armed Forces regression Study (AFREGS)”, Am J Cardiol (104), pp. 1457-1464.

22.       Huijgen R, Abbink  EJ, Bruckert E, et al. (2010),”Colesevelam added to combination therapy with a statin and ezetimibe in patients with familial hypercholesterolemia: a 12-week multicenter, randomized, double-blind, controlled trial”, Clin Ther (32), pp. 615-625.

23.       Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. (2005),”Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidaemia (the SAFARI trial)”, Am J Cardiol (95), pp. 462-468.

24.       Group The ACCORD Study (2010),”Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus”, N Engl J Med (362), pp. 1563-1574.

25.       Frick  MH, Elo O, Haapa K, et al. (1987),”Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidaemia.” N Engl J Med (317), pp. 1237-1245.