Statin trong phòng ngừa biến cố động mạch vành – Phần I

Bệnh tim mạch do xơ vữa ngày càng phổ biến. Hiện nay bệnh này đang là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở những quốc gia phát triển và đang tăng lên một cách nhanh chóng ở các nước đang phát triển [1] [2]. Chúng ta cũng đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đóan và phòng ngừa cũng như điều trị các dạng bệnh này. Hoa Kỳ là quốc gia đã có được những tiến bộ quan trọng trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong và thương tật do bệnh này gây ra. Bằng cách tấn công vào các yếu tố nguy cơ của bệnh, nền y tế Hoa Kỳ đã làm giảm rõ rệt tử vong do bệnh này [3]. Người ta ước tính rằng hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong bệnh này có được chủ yếu là do tác động đến các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch nhiều hơn nhiều lần so với những tiến bộ trong điều trị các biến cố tim mạch của bệnh như điều trị nhồi máu cơ tim cấp, điều trị suy tim, điều trị đột quị…

Rất nhiều công trình nghiên cứu được thực hiện để tìm ra những biện pháp kiểm sóat bệnh lý nguy hiểm này. Chúng ta không thể kể ra đây hết các công trình nghiên cứu như vậy. Công trình nghiên cứu về các lọai thuốc hạ áp để phòng ngừa những biến cố do tăng huyết áp gây ra, những công trình nghiên cứu về các thuốc kháng tiểu cầu, các lọai thuốc điều chỉnh lipid máu … đã lần lượt ra đời và không ít trong những số này đã có được kết quả tốt, giúp các Thầy thuốc có được những biện pháp điều trị cho bệnh nhân.

Bài viết này chỉ tập trung vào lĩnh vực phòng ngừa biến cố tim mạch bằng các loại statin.

1. Rối loạn lipid máu và quá trình xơ vữa động mạch

Bệnh động mạch (ĐM) vành và các bệnh lý xơ vữa ĐM  là nguyên nhân gây tử vong chính ở các nước phát triển. Tỷ lệ tử vong do các dạng bệnh lý này cũng đang tăng lên tại các nước đang phát triển. Số liệu mới nhất của Tổ chức Y tế Thế giới về số người tử vong do bệnh ĐM vành của Việt nam là 66.179 người mỗi năm. Theo đà phát triển kinh tế và lối sống của cộng đồng thì dự báo con số này sẽ là 100.000 vào năm 2010 (khoảng 300 người tử vong do bệnh này mỗi ngày).

Vai trò của rối loạn lipid máu trong bệnh lý xơ vữa ĐM đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dịch tễ học quan sát, thực nghiệm và cả những công trình nghiên cứu tiền cứu – can thiệp. Việt Nam chưa có các công trình nghiên cứu tiền cứu để xác định rõ vai trò của rối loạn lipid máu trong bệnh ĐM vành. Chúng ta chỉ có những công trình nghiên cứu cho thấy rằng rối lọan lipid (RLLP) máu là một vấn đề rất thường gặp ở cộng đồng và nhất là ở các đối tượng đã có bệnh ĐM vành rồi. Theo nghiên cứu của Trương Thanh Hương và Trương Quang Bình [4] thì tỷ lệ người bệnh ĐM vành có RLLP máu là gần 67%. Vì vậy, RLLP máu là một vấn đề rất thường gặp và rất trầm trọng. Chúng ta cần phải có cả điều trị phòng ngừa tiên phát và điều trị phòng ngừa thứ phát cho mọi người, ngay cả cho trẻ em nữa. Nếu không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu (32%) trong các nguyên nhân gây tử vong, như các nước phương Tây trong thập niên 1970.

RLLP máu là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của xơ vữa ĐM. RLLP máu sẽ làm rối loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động mạch vành, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim. Khi có tăng nồng độ LDL trong máu, nhất là các LDL dạng có kích thước nhỏ và đậm đặc, thì LDL  có cơ hội xâm nhập vào lớp dưới nội mạch của thành mạch. Tại đây, LDL bị oxyt hóa. Các dạng LDL đã bị oxyt hóa dễ bị các tế bào bạch cầu đơn nhân thực bào một cách không có giới hạn. Việc thực bào không có giới hạn này tạo ra các tế bào bọt, khởi đầu cho việc hình thành sang thương xơ vữa ở thành động mạch [5].

Mãng xơ vữa ngày càng lớn lên, chiếm thể tích ngày càng nhiều trong lòng động mạch vành, làm hẹp dần lòng động mạch vành. Hậu quả của tình trạng hẹp lòng động mạch vành là thiếu máu cục bộ cơ tim. Ngoài ra, LDL oxyt – hóa còn ức chế tế bào nội mạc tổng hợp NO (là chất giãn mạch), làm giảm các chức năng của tế bào nội mạc: điều hòa trương lực thành mạch, chống kết tập tiểu cầu, cân bằng đông và chống đông máu. Người ta cũng đã nhận thấy rằng tình trạng tăng LDL-C làm cho mảng xơ vữa dễ gây biến chứng hơn (nứt, loét, vỡ, tạo tắc nghẽn lòng mạch do máu đông) và hậu quả lâm sàng là các biến cố tim mạch (hội chứng vành cấp, tử vong) [6]. Hậu quả này đã được thể hiện rất rõ trong các nghiên cứu lâm sàng, chứng minh mối liên quan giữa mức độ LDL – C và các biến cố tim mạch.

2. Liên quan giữa RLLP máu và bệnh ĐM vành ở các nghiên cứu dịch tễ học

Liên quan giữa RLLP máu và bệnh ĐM vành đã được chứng minh rất rõ ràng. Những nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rất rõ là tỷ lệ tử vong và thương tật do bệnh ĐM vành gắn liền với tỷ lệ tăng cholesterol máu của cộng đồng [7]. Các nghiên cứu dịch tễ học quan sát được thực hiện rất sớm. Ngay từ những năm 1960, 1970 đã có những công trình nghiên cứu lớn được công bố.

• Năm 1970, “Nghiên Cứu 7 Quốc Gia” (The Seven Countries Study) [8] cho thấy rằng người Nhật và các dân tộc ở quanh Địa Trung Hải ăn ít mỡ bảo hòa, mức cholesterol máu thấp và tỷ lệ tử vong do bệnh ĐMV cũng thấp; trong khi người Phần Lan và Hoa Kỳ có mức cholesterol máu cao và tỷ lệ tử vong do bệnh ĐMV cũng cao.
• Năm 1973, Goldstein đã có nghiên cứu về tăng lipid máu ở 500 người nhồi máu cơ tim. Tác giả này thấy rằng mức cholesterol máu của họ rất cao so với những người bình thường [9].
• Liên tiếp trong các năm 1974 [10], 1975 [11], 1978 [12] là các công trình nghiên cứu về mối liên quan giữa cholesterol máu và bệnh ĐM vành ở những người Nhật di cư sang ở Hoa Kỳ. Kết quả của các nghiên cứu này cho thấy rằng số người Nhật di cư sang Hoa Kỳ đã dùng chế độ ăn nhiều mỡ và cholesterol, có mức cholesterol máu cao, và tỷ lệ tử vong do bệnh ĐM vành cao hơn so với người Nhật ở chính quốc.
• Năm 1986, nghiên cứu ” Thử Nghiệm Can Thiệp Đa Yếu Tố” (Multiple Risk Factor Interventional Trial) khảo sát trên 350.000 người nam giới đã chứng minh rằng có sự liên quan rõ rệt giữa mức cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do bệnh ĐM vành [13].
• Nghiên cứu quan sát trên từng cá thể của cộng đồng như nghiên cứu Framingham Massachusette (Hoa Kỳ) bắt đầu từ năm 1948 và hiện nay vẫn đang còn tiếp tục theo dõi. Nghiên cứu này khảo sát trên 10.000 người và sau đó theo dõi, phát hiện bệnh ĐM vành ở những người này. Bằng cách này, các nhà nghiên cứu đã thấy rằng tỷ lệ bệnh ĐM vành rất cao ở những người có mức cholesterol máu cao từ đầu nghiên cứu [14].

Quan trọng hơn nữa là các nghiên cứu can thiệp, phòng ngừa biến cố bệnh ĐM vành trong những năm gần đây. Từ năm 1994 cho đến 2010, đã có ít nhất là 8 công trình nghiên cứu lớn (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS, PROSPER, HPS, TNT) chứng tỏ rằng điều trị RLLP máu sẽ làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh ĐM vành.

3. Statin là một trong những thuốc chính trong điều trị xơ vữa động mạch, bệnh động mạch vành.

Chúng ta đã thấy rõ là cholesterol cao trong máu sẽ gây ra xơ vữa động mạch và bệnh động mạch vành. Vì vậy, những loại thuốc nào có thể làm giảm được cholesterol máu sẽ giúp chúng ta điều trị được xơ vữa động mạch, điều trị được bệnh động mạch vành. Một trong những loại thuốc có thể làm giảm được cholesterol một cách hiệu quả là các statin. Statin đã được phát hiện từ rất lâu và đã có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng hạ cholesterol máu của statin. Cơ chế tác dụng của statin cũng đã được hiểu rõ ràng, nhất là sau khi các thụ thể LDL ở gan được phát hiện (có giải thưởng Nobel cho phát hiện này). Cơ chế tóm tắt tác dụng của statin được thể hiện trong hình dưới.

Statin ức chế HMG-CoA reductase và ngăn chặn con đường tổng hợp Cholesterol. Sự giảm sản xuất Cholesterol tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol (SREBP) – một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan – làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu.

Ngoài tác dụng chính là làm giảm cholesterol máu, statin còn có những tác dụng khác và mang lại hiệu quả chống xơ vữa động mạch. Tên gọi các tác dụng khác của  nhóm thuốc này là tác dụng đa phương diện của statin (Pleotrophic effect of statin). Các tác dụng đó là: cải thiện chức năng nội mạc [15], tác dụng chống oxýt hóa [16], ức chế tăng sinh và di trú tế bào cơ trơn [17], tác dụng tân tạo mạch [18], kích thích tế bào gốc của nội mạc [19], điều hòa miễn dịch [20], tác dụng chống huyết khối, ổn định mảng xơ vữa, tác dụng chống viêm [21].

Cơ chế chính gây ra xơ vữa động mạch được nhiều người công nhận nhất là cơ chế tổn thương thành mạch với vai trò chủ đạo của LDL. Với tác dụng làm giảm LDL, statin sẽ mang lại lợi ích cho bệnh nhân bị xơ vữa động mạch với biểu hiện là bệnh động mạch vành [22], bệnh động mạch não… Tuy nhiên, những tác dụng đa phương diện nêu trên đều có những ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lên quá trình hình thành, thúc đẩy phát triển mảng xơ vữa cũng như quá trình gây ra các biến cố do nứt – vỡ mảng xơ vữa gây ra. Dù là do tác dụng nào đi nữa, statin là thuốc có tác dụng có lợi cho xơ vữa động mạch, cho bệnh động mạch vành. Những nghiên cứu dưới đây sẽ cho thấy điều đó.

4. Các nghiên cứu can thiệp chứng tỏ vai trò phòng ngừa biến cố động mạch vành của statin

Rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả của statin trong điều trị rối loạn lipid máu, về điều trị tình trạng xơ vữa động mạch, về điều trị bệnh động mạch vành. Đó là những nghiên cứu khảo sát xem statin có điều chỉnh được các rối lọan lipid máu như tình trạng tăng LDL-C, tình trạng giảm HDL-C; những nghiên cứu đánh giá statin tác động như thế nào đến tiến trình xơ vữa động mạch tức là có làm chậm tiến triển của mảng xơ vữa hay là có làm thoái triển mảng xơ vữa hay không; những nghiên cứu đánh giá statin có mang lại hiệu quả lâm sàng tốt cho bệnh nhân, cụ thể là có làm giảm các biến cố động mạch vành như nhồi máu cơ tim (NMCT), phẫu thuật bắc cầu ĐM vành và quan trọng nhất là xem statin có làm giảm đuợc tỷ lệ tử vong chung của cộng đồng hay không. Rất nhiều nghiên cứu như vậy nhưng quan trọng nhất chính là những nghiên cứu can thiệp bằng statin với tiêu chí là làm giảm được các biến cố động mạch vành, giảm tử vong chung vì đây là những điều cuối cùng mà người thầy thuốc muốn mang lại cho bệnh nhân của chúng ta.

Với những lý do trên, trong phần duới đây chúng ta sẽ tập trung xem xét các công trình nghiên cứu về statin trong điều trị bệnh động mạch vành với những tiêu chuẩn sau: (1) nghiên cứu can thiệp bằng statin, (2) nghiên cứu có tiêu chí đánh giá là về các biến cố động mạch vành ± tỷ lệ tử vong chung, và (3) nghiên cứu đáng tin cậy: ngẫu nhiên, có kiểm chứng, số lượng bệnh nhân lớn, thời gian theo dõi đủ lâu. Dưới đây là danh sách các công trình nghiên cứu hội đủ các tiêu chuẩn vừa nêu trên.

*: The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patient with acute coronary syndrome.

**: 12 month-follow up results of high dose loading rosuvastatin before percutaneous coronay intervention in patients with acute coronary syndrome.

Trong các công trình nghiên cứu về statin trong phòng ngừa biến cố bệnh động mạch vành được liệt kê trên chúng ta thấy không có sự sắp xếp theo thời gian nghiên cứu nào thực hiện trước, nghiên cứu nào thực hiện sau; cũng không có sự sắp xếp theo số lượng đối tượng nghiên cứu tham gia; và cũng không theo thứ tự hiệu quả tạo ra được.

Các công trình nghiên cứu trên được sắp xếp theo nghiên cứu phòng ngừa thứ phát hay phòng ngừa tiên phát. 10 nghiên cứu liệt kê đầu tiên là các nghiên cứu phòng ngừa thứ phát, nghĩa là nghiên cứu statin tác động phòng ngừa biến cố mạch vành cho những đối tượng đã có bệnh động mạch vành.  Sự sắp xếp 10 nghiên cứu này cũng theo thứ tự về rối loạn lipid máu. Xếp đầu là những nghiên cứu có mức cholesterol rất cao (Nghiên cứu 4S) và càng về dưới thì mức cholesterol chỉ trung bình hoặc thậm chí thấp nữa (Nghiên cứu TNT, CARDS). 5 nghiên cứu được liệt kê sau cùng là những nghiên cứu phòng ngừa tiên phát các biến cố động mạch vành. Trên những đối tượng chưa bị bệnh ĐM vành của 5 nghiên cứu này, mức cholesterol trong máu của họ cũng được sắp xếp từ mức độ cao (như trong nghiên cứu WOSCOPS) cho đến mức cholesterol chỉ ở mức thấp hoặc trung bình (như nghiên cứu JUPITER). Chúng ta sẽ lần lượt điểm qua các công trình nghiên cứu trên để thấy được vai trò của statin trong phòng ngừa các biến cố bệnh ĐM vành.

a. Nghiên cứu 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) [23]. Đây là nghiên cứu thực hiện trên 4444 bệnh nhân đã có bệnh động mạch vành. Một đặc điểm quan trọng khác của đối tượng nghiên cứu là họ có mức cholesterol cao. Kết quả nghiên cứu rất quan trọng: simvastatin trong nghiên cứu này đã làm giảm 35% LDL, giảm biến cố ĐM vành 34%, giảm phẫu thuật bắc cầu ĐM vành 35% và quan trọng nhất là đã làm giảm được tỷ lệ tử vong chung là 30%. Đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy rằng điều trị statin đã làm giảm tỷ lệ tử vong chung của nhóm bệnh nhân bệnh động mạch vành. Đây được xem như là một nghiên cứu mở đường cho những nghiên cứu điều trị can thiệp bằng statin khác.

b. Năm 1996 nghiên cứu CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial) [25] công bố kết quả. Đây là công trình nghiên cứu trên 4159 bệnh nhân đã từng bị NMCT. Những bệnh nhân này có mức cholesterol chỉ từ mức độ thấp cho đến trung bình. Thuốc dùng trong nghiên cứu này là Pravastatin. Kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ giảm LDL (33%), giảm biến cố ĐM vành (24%), giảm tỷ lệ phải phẫu thuật ĐM vành (27%) đều có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng nhưng chỉ làm giảm được 9% tỷ lệ tử vong chung và mức độ giảm này là không có ý nghĩa thống kê.

Xem tiếp PHẦN II (Đang cập nhật)