Bà Nguyễn Thị N., 68 tuổi, được chẩn đoán tăng huyết áp từ hơn 10 năm và biết có bệnh đái tháo đường týp 2 từ 2 năm nay. Bà đang khám và theo dõi định kỳ tại một bệnh viện chuyên khoa tim mạch lớn tại TP Hồ Chí Minh.
Viện Tim TP.HCM
TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG:
Bà Nguyễn Thị N., 68 tuổi, được chẩn đoán tăng huyết áp từ hơn 10 năm và biết có bệnh đái tháo đường týp 2 từ 2 năm nay. Bà đang khám và theo dõi định kỳ tại một bệnh viện chuyên khoa tim mạch lớn tại TP Hồ Chí Minh. Ở lần tái khám này huyết áp của bệnh nhân là 160/85 mm Hg (lần khám trước đây huyết áp bệnh nhân cũng ở mức này), các kết quả xét nghiệm như sau: Đường huyết lúc đói 155 mg/dl; HbA1c 7,6%; LDL 143 mg/dl; HDL 42 mg/dl; TG 242 mg/dl.
Toa thuốc bệnh nhân đang dùng gồm: Amlodipine 5 mg 1 viên uống buổi sáng; Enalapril 10 mg 1 viên trưa, 1 viên chiều (liều đã được tăng lên so với trước đây là 5 mg x 2/ngày); Gliclazide 80 mg 1 viên sáng, 1 viên chiều (trước đây bệnh nhân đã được thử cho dùng metformin nhưng bị tiêu chảy nên phải ngưng); Simvastatin 20 mg 1 viên tối; Aspirin 81 mg 1 viên trưa; Vitamin E 1 viên sáng.
Bệnh nhân cho biết thường chỉ nhớ được cữ thuốc buổi sáng. Bệnh nhân sống chung với một người con trai. Người con này luôn nhắc mẹ uống thuốc mỗi khi có mặt ở nhà, tuy nhiên vì làm việc ở nhà máy theo ca kíp nên giờ giấc hiện diện ở nhà khá thất thường.
Ở bệnh nhân này có cách nào để cải thiện kết quả điều trị hay không?
NHẬN XÉT VỀ CÁC THUỐC ĐƯỢC KÊ TOA CHO BỆNH NHÂN:
Thoạt nhìn qua, có thể thấy toa thuốc này có đầy đủ những thuốc tương ứng với chẩn đoán là “Tăng huyết áp – Đái tháo đường týp 2 – Rối loạn lipid máu”.
Để điều trị tăng huyết áp, bác sĩ đã kê một thuốc đối kháng canxi là amlodipine và một thuốc ức chế men chuyển là enalapril. Theo các chứng cứ hiện có, phối hợp ức chế men chuyển – đối kháng canxi là phối hợp mang lại nhiều lợi ích nhất xét về mặt ngăn ngừa các biến cố lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao. Chứng cứ đầu tiên là kết quả của nghiên cứu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). ASCOT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả giảm tử vong và biến chứng tim mạch của 2 chế độ điều trị, amlodipine phối hợp perindopril và atenolol phối hợp bendroflumethiazide, trên 19.257 bệnh nhân tăng huyết áp có kèm ít nhất 3 yếu tố nguy cơ tim mạch khác 1. Ở nhóm amlodipine-perindopril bệnh nhân được khởi trị bằng amlodipine và sau đó phối hợp thêm perindopril để hạ huyết áp xuống dưới mức 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường). Ở nhóm atenolol-thiazide bệnh nhân được khởi trị bằng atenolol và sau đó phối hợp thêm bendroflumethiazide nếu cần để đạt mục tiêu huyết áp đã nêu. Trong suốt quá trình theo dõi huyết áp của nhóm amlodipine-perindopril thấp hơn không nhiều so với nhóm atenolol-thiazide (2,7/1,9 mm Hg). Tuy nhiên phối hợp amlodipine-perindopril có hiệu quả vượt trội so với so với phối hợp atenolol-thiazide: giảm 11% (p = 0,025) tử vong do mọi nguyên nhân, 24% (p = 0,001) tử vong do nguyên nhân tim mạch và 16% (p < 0,0001) tổng các biến cố và thủ thuật tim mạch 1. Chứng cứ thứ hai về lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển – đối kháng canxi là kết quả của nghiên cứu ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patient Living with Systolic Hypertension). Trong thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 11.506 bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao này, phối hợp benazepril-amlodipine giảm có ý nghĩa (mức giảm 19,6%, p < 0,001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết, nhập viện vì đau thắt ngực, ngưng tim được hồi sinh và tái tưới máu mạch vành) so với phối hợp benazepril-hydrochlorothiazide 2. Bệnh nhân trong trường hợp lâm sàng này lớn tuổi, có tăng huyết áp kèm đái tháo đường týp 2 nên là một đối tượng nguy cơ cao. Việc kê toa phối hợp ức chế men chuyển – đối kháng canxi cho bệnh nhân là rất hợp lý.
Để điều trị đái tháo đường týp 2 và rối loạn lipid máu, bác sĩ đã kê gliclazide và simvastatin. Thuốc hạ đường huyết uống được lựa chọn đầu tay trong đái tháo đường týp 2 là metformin, tuy nhiên ở người không dung nạp metformin như bệnh nhân này, việc dùng gliclazide là một giải pháp thay thế hợp lý. Nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) trên 11.140 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc ít nhất 1 yếu tố nguy cơ tim mạch chứng tỏ điều trị bằng gliclazide giảm có ý nghĩa (mức giảm 10%, p = 0,01) phối hợp các biến cố mạch máu lớn và biến cố vi mạch 3. Việc dùng simvastatin cho bệnh nhân phù hợp với khuyến cáo về xử trí rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ: “Liệu pháp statin được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường không có bệnh tim mạch nhưng tuổi trên 40 và có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch khác; Mục tiêu LDL cần đạt là < 100 mg/dl” 4.
Bệnh nhân này không có biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, do đó aspirin được dùng là để phòng ngừa tiên phát. Việc dùng aspirin phòng ngừa tiên phát cũng phù hợp với khuyến cáo về thuốc kháng tiểu cầu cho bệnh nhân đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ: “Xem xét dùng aspirin liều thấp (75-162 mg/ngày) nhằm phòng ngừa tiên phát cho những người bệnh đái tháo đường týp 1 hoặc 2 có nguy cơ tim mạch cao (xác suất bị các biến cố tim mạch trong 10 năm tới > 10%): Nam trên 50 tuổi hoặc nữ trên 60 tuổi có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ quan trọng (tăng huyết áp, hút thuốc, rối loạn lipid máu, tiền sử gia đình mắc bệnh tim sớm, albumin niệu)” 4.
Riêng về vitamin E, nghiên cứu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) đã chứng minh là chất này hoàn toàn không có lợi ích gì trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao 5.
TÌM NGUYÊN NHÂN THẤT BẠI CỦA ĐIỀU TRỊ VÀ HƯỚNG GIẢI QUYẾT:
Trong trường hợp lâm sàng này bác sĩ đã kê đủ các thuốc cần thiết nhưng vẫn không đạt được mục tiêu điều trị xét về mặt kiểm soát huyết áp, kiểm soát đường huyết lẫn kiểm soát cholesterol. Lý do chính là bệnh nhân không tuân trị (đúng hơn là không thể tuân trị). Theo toa thuốc, bệnh nhân phải uống 4 cữ thuốc mỗi ngày (3 viên buổi sáng, 2 viên buổi trưa, 2 viên buổi chiều và 1 viên buổi tối), trong khi bệnh nhân thường chỉ nhớ được cữ thuốc buổi sáng. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là khi điều trị các bệnh mạn tính, số cữ thuốc trong ngày càng nhiều thì tỉ lệ tuân trị về dài hạn càng thấp 6,7. Có một thực tế là một số bác sĩ thích kê nhiều thuốc trong toa và chia làm nhiều cữ trong ngày mà không cần biết bệnh nhân có theo được toa hay không. Một số bác sĩ thì sao y toa thuốc lúc bệnh nhân đang nằm viện thành toa thuốc ngoại trú khi bệnh nhân xuất viện mà quên là trong thời gian nằm viện thường có điều dưỡng phát thuốc cho bệnh nhân uống đúng giờ.
Để tăng tuân trị về dài hạn nhất thiết phải đơn giản hóa điều trị. Các biện pháp đơn giản hóa điều trị gồm: (1) Dùng thuốc tác dụng kéo dài, uống một lần/ngày; (2) Dùng dạng phóng thích chậm, uống một lần/ngày; (3) Dùng phối hợp thuốc liều cố định (tức là phối hợp 2 chất thuốc trong cùng một viên thuốc). Phân tích gộp của Bangalore và cộng sự dựa trên số liệu của 9 nghiên cứu (20.242 bệnh nhân tham gia) cho thấy khi điều trị các bệnh mạn tính, phối hợp liều cố định giảm 26% (p < 0,0001) nguy cơ không tuân trị so với phối hợp viên rời 8.
Hướng giải quyết tình trạng không tuân trị của bệnh nhân này là kê toa những thuốc có thể dùng một lần duy nhất trong ngày vào buổi sáng. Cụ thể, để điều trị tăng huyết áp nên thay thế enalapril bằng một thuốc tác dụng kéo dài, cho uống một lần vào buổi sáng cùng với amlodipine. Perindopril là một thuốc tác dụng kéo dài với tỉ lệ đáy:đỉnh cao nhất trong nhóm ức chế men chuyển. Perindopril cũng chính là thuốc được dùng trong nghiên cứu ASCOT. Tại hội nghị khoa học thường niên 2010 của Hội Tim mạch châu Âu tổ chức tại Stockholm, Bertrand và cộng sự đã báo cáo kết quả của một phân tích gộp số liệu của 21 thử nghiệm lâm sàng (với hơn 194.000 người bệnh tham gia) đánh giá hiệu quả giảm tử vong của các thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin đối với bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao 9. Kết quả phân tích gộp cho thấy chỉ có 3 trong số 21 thử nghiệm lâm sàng này cho kết quả dương tính đối với tử vong do mọi nguyên nhân là ASCOT, HYVET và ADVANCE (mức giảm tử vong khi gộp số liệu của 3 nghiên cứu là 13%, p < 0,001). Thuốc ức chế men chuyển được dùng trong cả 3 nghiên cứu này là perindopril. Kết quả phân tích gộp này một lần nữa khẳng định lợi ích vượt trội của perindopril so với các thuốc cùng nhóm. Hiện đã có phối hợp liều cố định perindopril với amlodipine với nhiều hàm lượng khác nhau, cho phép đơn giản hóa điều trị.
Để kiểm soát đường huyết của bệnh nhân, biện pháp tốt nhất làchuyển từ gliclazide dạng thường sang dạng phóng thích chậm, cho uống một lần vào buổi sáng. Về liệu pháp statin, thay vì dùng simvastatin phải uống vào buổi chiều tối nên dùng một statin có thể uống vào buổi sáng, ví dụ atorvastatin, với liều hạ cholesterol tương đương. Vitamin E không có lợi ích được chứng minh, do đó không có lý do gì để duy trì thuốc này.
Toa thuốc của bà N. được thay đổi như sau: Coveram 5/5 (perindopril 5 mg phối hợp amlodipine 5 mg) 1 viên uống sáng, gliclazide MR 30 mg 2 viên uống sáng, atorvastatin 10 mg 1 viên uống sáng, aspirin 81 mg 1 viên uống sáng. Lần tái khám sau đó bà N. cho biết đã có thể theo được toa thuốc. Sau 2 tháng, huyết áp đo tại phòng khám của bệnh nhân là 130/70 mm Hg, các kết quả xét nghiệm như sau: Đường huyết lúc đói 120 mg/dl; HbA1c 6,9%; LDL 98 mg/dl; HDL 42 mg/dl; TG 158 mg/dl.
Như vậy, ở bệnh nhân này chỉ cần điều chỉnh lại các dạng thuốc và cữ uống chứ không cần tăng liều thuốc mà vẫn đạt được tất cả các mục tiêu điều trị. Trường hợp lâm sàng này là một ví dụ điển hình về sự cần thiết phải đơn giản hóa điều trị nhằm tăng sự tuân trị về dài hạn trong những bệnh mạn tính như tăng huyết áp, đái tháo đường hay rối loạn lipid máu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
2) Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.
3) The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-2572.
4) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2011. Diabetes Care 2011;34 (suppl.1):S11-S61.
5) The HOPE Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:154-160.
6) Dezii CM, Kawabata H, Tran M. Effects of once-daily and twice-daily dosing on adherence with prescribed glipizide oral therapy for type 2 diabetes. South Med J 2002;95:68-71.
7) Breekveldt-Postma NS, Herings RM. Persistence with antihypertensives related to formulation: the case of nifedipine. Ann Pharmacother 2005;39:237-242.
8) Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-719.
9) Bertrand ME, Mourad JJ, Boersma E. Reduction in mortality with antihypertensive agents: evidence from clinical trials in at-risk hypertensive patients. http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx.
