Quản lý Tăng huyết áp ở Bệnh nhân Bệnh động mạch ngoại biên (PAD): Xu hướng hiện tại và Định hướng tương lai
Tác giả: Mohammad A EL Tahlawi, MD; Nikhil Cordeiro, MD, FACC
Đăng ngày 19 – 12 – 2025, Tạp chí Tim Mạch của Trường môn Tim Mạch Hoa Kỳ
Bằng chứng và các phương pháp tiếp cận lâm sàng hiện tại
Bệnh động mạch ngoại biên (BĐMNB) thật sự là một gánh nặng sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến hơn 200 triệu người trên toàn thế giới. Với đặc trưng là tình trạng xơ vữa động mạch và huyết khối tại các động mạch chi dưới, BĐMMNB ảnh hưởng đến khoảng 6% người trưởng thành và gây ra nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, bao gồm đau chân khi gắng sức, hạn chế khả năng vận động, tổn thương mô và suy giảm chất lượng cuộc sống. Quan trọng hơn, BĐMNB làm gia tăng đáng kể nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch bất lợi chính (MACE), bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim mạch và các biến chứng tại chi như thiếu máu cục bộ chi trầm trọng và cắt cụt chi.
Tăng huyết áp (THA) là yếu tố nguy cơ tim mạch phổ biến nhất và có thể can thiệp được ở nhóm bệnh nhân này, có khoảng 35-55% bệnh nhân có THA tại thời điểm chẩn đoán BĐMNB. Sự tồn tại đồng thời phổ biến này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, vì tăng huyết áp không chỉ thúc đẩy tiến triển của BĐMNB mà còn liên quan đến sự sụt giảm dần chỉ số cổ chân-cánh tay (ABI), đặc biệt là ở người trưởng thành trên 65 tuổi. Các dữ liệu dịch tễ học cho thấy sự hiện diện đồng thời của tăng huyết áp và BĐMNB dẫn đến kết cục lâm sàng xấu hơn, qua đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý huyết áp (HA) tối ưu ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao này. Các hướng dẫn hiện hành khuyến nghị mục tiêu huyết áp <130/80 mmHg cho hầu hết bệnh nhân BĐMNB, nhằm giảm nguy cơ tim mạch đồng thời duy trì tưới máu ngoại biên đầy đủ.
Sự thay đổi trong quan điểm quản lý huyết áp
Trước đây, các lo ngại lâm sàng cho rằng việc hạ huyết áp mạnh có thể làm giảm tưới máu chi ở những bệnh nhân đã bị hẹp động mạch, từ đó có nguy cơ làm trầm trọng thêm các triệu chứng thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện đại từ những thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) quy mô lớn đã phần lớn giải tỏa được những lo ngại này. Kết quả của nghiên cứu INVEST (Nghiên cứu Quốc tế về Verapamil-Trandolapril), với sự tham gia của 2.699 bệnh nhân mắc bệnh động mạch ngoại biên, đã cho thấy mối liên quan dạng J-curve giữa huyết áp tâm thu (SBP) và các biến cố tim mạch, tức là giai đoạn đầu khi huyết áp tâm thu giảm đi kèm với giảm các biến cố tim mạch, nhưng giai đoạn sau các biến cố tim mạch tăng lên khi huyết áp tâm thu vẫn tiếp tục giảm. Qua đó nhấn mạnh sự cần thiết của việc hạ huyết áp một cách cân bằng thay vì hạ quá mức.
Những hiểu biết sâu hơn còn đến từ dữ liệu của thử nghiệm EUCLID (Nghiên cứu về việc sử dụng Ticagrelor trong bệnh động mạch ngoại biên), cho thấy mặc dù mức giảm huyết áp tâm thu xuống dưới 125 mmHg có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ MACE (tỷ số nguy cơ – HR: 1,19; khoảng tin cậy 95%: 1,09–1,31), nhưng mức giảm này không gây ra ảnh hưởng đáng kể nào đối với các biến chứng liên quan đến chi.
Các chiến lược điều trị bằng thuốc
Việc lựa chọn thuốc hạ huyết áp cho bệnh nhân BĐMNB đòi hỏi phải cân nhắc kỹ lưỡng cả yếu tố bảo vệ mạch máu lẫn các tác động lên chuyển hóa. Các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS), bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ACEi) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB), đã trở thành những liệu pháp nền tảng nhờ các bằng chứng vững chắc từ các thử nghiệm RCT. Kết quả thử nghiệm HOPE (Nghiên cứu Đánh giá Phòng ngừa Biến cố Tim mạch) cho thấy ramipril giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở nhóm đối tượng có 43% người tham gia mắc BĐMNB.
Những lợi ích này thậm chí còn ghi nhận được ở cả những bệnh nhân có huyết áp bình thường, gợi ý về tác dụng bảo vệ mạch máu độc lập với việc hạ huyết áp.
Các kết quả nghiên cứu sau đó từ thử nghiệm ONTARGET (Thử nghiệm Toàn cầu Đánh giá Telmisartan đơn trị liệu và phối hợp với Ramipril) đã củng cố thêm những quan sát này, cho thấy thuốc ARB telmisartan có hiệu quả không thua kém ramipril trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở 3.468 bệnh nhân mắc BĐMNB.
Những bằng chứng này đã dẫn đến việc các hướng dẫn hiện hành, bao gồm Hướng dẫn năm 2024 của nhiều hiệp hội về Quản lý BĐMNB chi dưới, khuyến cáo sử dụng ACEi hoặc ARB để giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn ở bệnh nhân BĐMNB bất kể tình trạng huyết áp. Những lợi ích này có cơ sở từ các tác động trực tiếp lên mạch máu. Các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS) giúp cải thiện chức năng nội mô, giảm viêm mạch máu và ức chế sự tiến triển của xơ vữa động mạch tại hệ thống động mạch ngoại biên. Những tác dụng đa hướng này góp phần ổn định mảng xơ vữa và cải thiện sức khỏe mạch máu nói chung ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch ngoại biên, mang lại hiệu quả bổ trợ cho việc kiểm soát huyết áp toàn thân.
Các thuốc chèn kênh canxi (CCB), đặc biệt là nhóm dihydropyridine, là một lựa chọn giá trị khác. Nhóm thuốc này đặc biệt hữu ích đối với những bệnh nhân có kèm theo xơ vữa động mạch cảnh, nhờ vào đặc tính giãn mạch có thể mang lại thêm lợi ích điều trị. Các thuốc chèn thụ thể beta (BB) vẫn được xem là an toàn; mặc dù chưa chứng minh được lợi ích cụ thể đối với các biến cố liên quan đến chi, nhưng chúng vẫn đóng vai trò nền tảng trong điều trị bệnh động mạch vành và suy tim. Do đó, việc sử dụng thuốc chèn beta được khuyến nghị cho những bệnh nhân BĐMNB có kèm theo suy tim và bệnh động mạch vành. Kết quả từ nghiên cứu ALLHAT (Thử nghiệm Điều trị Tăng huyết áp và Giảm Lipid để Phòng ngừa Nhồi máu cơ tim) đã củng cố thêm vai trò của thuốc lợi tiểu nhóm thiazide, cho thấy chlorthalidone có hiệu quả không thua kém so với amlodipine và lisinopril ở bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao, bao gồm cả những người mắc bệnh động mạch ngoại biên.
Những lưu ý đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có bệnh lý đi kèm
Việc quản lý tăng huyết áp (THA) ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch ngoại biên trở nên đặc biệt phức tạp khi có sự hiện diện của đái tháo đường (ĐTĐ) – tình trạng này xuất hiện ở khoảng 30% các trường hợp. Bệnh lý chuyển hóa này đòi hỏi sự thận trọng khi lựa chọn thuốc, do một số nhóm thuốc hạ huyết áp có thể ảnh hưởng bất lợi đến quá trình chuyển hóa glucose. Mặc dù thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta (BB) có hiệu quả trong việc kiểm soát huyết áp, chúng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin và thường không được ưu tiên sử dụng làm liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân mắc cả BĐMNB và ĐTĐ. Thay vào đó, các thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) thường được ưu tiên nhờ tác động trung tính hoặc có lợi đối với chuyển hóa; thuốc chẹn kênh canxi (CCB) là lựa chọn thay thế phù hợp trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp ACEi hoặc bị tăng kali máu.
Kết quả từ thử nghiệm ABCD (Kiểm soát huyết áp thích hợp ở bệnh nhân đái tháo đường) đã cung cấp những thông tin quan trọng về nhóm bệnh nhân này, cho thấy việc kiểm soát huyết áp tích cực (mục tiêu giảm 10 mmHg huyết áp tâm trương) bằng enalapril hoặc nisoldipine giúp giảm đáng kể các biến cố tim mạch so với kiểm soát ở mức độ trung bình đối với bệnh nhân mắc BĐMNB và ĐTĐ (chỉ số ABI <0,9). Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc thiết lập mục tiêu huyết áp phù hợp cho từng nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao.
Thay đổi lối sống và các liệu pháp hỗ trợ mới
Bên cạnh điều trị bằng thuốc, quy trình quản lý toàn diện BĐMNB cần kết hợp các biện pháp can thiệp về lối sống. Kết quả thử nghiệm DAPHNE (Nghiên cứu về sự tiến triển xơ vữa động mạch khi dùng Doxazosin ở bệnh nhân tăng huyết áp tại Hà Lan) đã chứng minh rằng liệu pháp hạ huyết áp kết hợp với thay đổi lối sống có thể mang lại lợi ích về cấu trúc mạch máu. Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) kéo dài 3 năm này cho thấy sự sụt giảm đáng kể về độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh và động mạch đùi khi sử dụng doxazosin và hydrochlorothiazide; điều này gợi ý rằng bản thân việc kiểm soát huyết áp cũng có thể góp phần đảo ngược quá trình xơ vữa động mạch ngoại biên.
Các chương trình tập luyện có giám sát, cai thuốc lá và chế độ ăn kiểu Địa Trung Hải đều cho thấy lợi ích trong việc cải thiện khả năng vận động và kết cục tim mạch ở bệnh nhân BĐMNB. Các nghiên cứu mới cũng đang tìm hiểu vai trò hỗ trợ tiềm năng của các sản phẩm dinh dưỡng có tác dụng dược lý (nutraceuticals) như nitrat vô cơ (có trong nước ép củ dền) và chất chống oxy hóa ty thể (có trong sô-cô-la đen); các chất này có thể cải thiện chức năng nội mô và quãng đường đi bộ, mặc dù cần có thêm các nghiên cứu sâu hơn trước khi áp dụng rộng rãi trong lâm sàng.
Kết luận
Việc quản lý THA ở bệnh nhân BĐMNB mang lại cơ hội quan trọng để giảm thiểu tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến tim mạch cũng như các biến chứng tại chi. Các bằng chứng hiện tại ủng hộ việc sử dụng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS) làm liệu pháp đầu tay, đồng thời coi CCB và thuốc lợi tiểu nhóm thiazide là những lựa chọn thay thế hữu hiệu. Các mục tiêu huyết áp cần được cá thể hóa, đặc biệt là ở người cao tuổi và bệnh nhân đái tháo đường, nhằm cân bằng giữa việc bảo vệ tim mạch và duy trì tưới máu đầy đủ. Khi sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh động mạch ngoại biên ngày càng hoàn thiện, các phương pháp tiếp cận toàn diện—kết hợp giữa liệu pháp dùng thuốc tối ưu, thay đổi lối sống và quản lý chặt chẽ các yếu tố nguy cơ—sẽ tiếp tục định hình các thực hành lâm sàng tốt nhất cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao này.
Mối liên quan giữa Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), Protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) và Lipoprotein(a) với các biến cố tim mạch và tử vong trong tương lai sau hội chứng mạch vành cấp ở bệnh nhân đang điều trị bằng statin cường độ cao:
Phân tích nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu ODYSSEY OUTCOMES
Tác giả: P. Gabriel Steg, MD; Michael Szarek, PhD; J. Wouter Jukema, MD
Đăng trên tạp chí: Circulation. 2025;151: 1047–1050. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071269
Nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) hoặc protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) cao hơn có liên quan đến nguy cơ cao hơn xảy ra các biến cố tim mạch bất lợi chính (MACE). Ngược lại, các liệu pháp hạ LDL-C và kháng viêm đã được chứng minh là giúp giảm nguy cơ này. Nồng độ lipoprotein(a) tăng cao cũng có liên quan đến nguy cơ tim mạch. Các thử nghiệm về kháng thể đơn dòng kháng proprotein convertase subtilisin/kexin loại 9 (PCSK9) – loại thuốc giúp giảm cả LDL-C và lipoprotein(a) nhưng không ảnh hưởng đến hs-CRP – cho thấy rằng mỗi tác dụng trong hai tác dụng kể trên đều góp phần mang lại lợi ích lâm sàng.
Một câu hỏi chưa có lời giải đáp là liệu LDL-C, hs-CRP và lipoprotein(a) có dự báo nguy cơ một cách độc lập theo mô hình ba yếu tố hay không. Chúng tôi đã sử dụng dữ liệu từ nhóm dùng giả dược của thử nghiệm ODYSSEY OUTCOMES (Đánh giá Kết cục Tim mạch sau Hội chứng Vành cấp trong quá trình điều trị bằng Alirocumab) để đánh giá khả năng dự báo độc lập về MACE và tử vong của LDL-C, lipoprotein(a) và hs-CRP ở những bệnh nhân mới bị hội chứng vành cấp và đang được điều trị bằng statin tối ưu.
Thử nghiệm ODYSSEY OUTCOMES đã thu nhận 18.924 bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 1 đến 12 tháng sau khi bị hội chứng mạch vành cấp, với các chỉ số: LDL-C ≥70 mg/dL (1,81 mmol/L), Cholesterol không phải lipoprotein tỷ trọng cao (non-HDL-C) ≥100 mg/dL (2,59 mmol/L), hoặc apolipoprotein B ≥80 mg/dL mặc dù đã dùng liều statin tối đa có thể dung nạp được. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để điều trị bằng alirocumab hoặc giả dược. Sau đó, nồng độ LDL-C được giữ kín (mù) và việc thay đổi liệu pháp hạ lipid nền bị cấm, trừ khi cần thiết vì lý do an toàn. Tiêu chí chính là MACE, được định nghĩa là một biến cố gộp bao gồm: tử vong do bệnh tim mạch vành, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ do thiếu máu cục bộ (có hoặc không gây tử vong), hoặc đau thắt ngực không ổn định cần nhập viện. Tử vong do mọi nguyên nhân là tiêu chí phụ. Trong phân tích hậu kiểm (post hoc) này, các nguy cơ ở nhóm dùng giả dược được phân tích dựa trên các giá trị ban đầu của LDL-C, hs-CRP và lipoprotein(a) bằng phương pháp spline bậc ba hạn chế (restricted cubic splines) từ các mô hình hồi quy Poisson, có hiệu chỉnh theo các yếu tố: tuổi, giới tính, đái tháo đường, chỉ số khối cơ thể (BMI), tình trạng hút thuốc hiện tại và hai yếu tố dự báo còn lại. Nghiên cứu đã được hội đồng đạo đức của cơ sở phê duyệt và tất cả người tham gia đều đã ký văn bản chấp thuận tự nguyện. Dữ liệu hỗ trợ các kết quả của nghiên cứu này có thể được cung cấp bởi tác giả liên hệ khi có yêu cầu hợp lý.
Nhóm đối tượng phân tích bao gồm 9.149 bệnh nhân thuộc nhóm dùng giả dược của thử nghiệm, được đánh giá tại thời điểm ban đầu với giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị 1–3) là 2,6 tháng (1,7–4,3 tháng) sau biến cố hội chứng mạch vành cấp (HC MVC) và được theo dõi trong thời gian trung vị là 2,8 năm (2,3–3,4 năm). Các giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị 1–3) ban đầu của LDL-C, hs-CRP và lipoprotein(a) lần lượt là 87,8 (76,4–104,5) mg/dL, 1,7 (0,8–3,9) mg/L và 21,4 (6,6–60,1) mg/dL; 89,2% bệnh nhân được điều trị bằng statin cường độ cao.
Đối với mỗi biến số, giá trị ban đầu cao hơn có mối liên quan độc lập với sự gia tăng liên tục nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch chính (MACE) (giá trị P của spline <0,0001; Hình). Có mối liên quan về mặt định lượng giữa LDL-C và hs-CRP với tử vong do mọi nguyên nhân (giá trị P của spline <0,0001), nhưng không ghi nhận mối liên hệ rõ rệt giữa lipoprotein(a) với tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tử vong do tim mạch.
Đối với các chỉ số CS và nồng độ lipoprotein gây xơ vữa tăng cao bất chấp việc điều trị bằng statin ở liều tối đa, thì LDL-C, hs-CRP và lipoprotein(a) đều cho thấy mối liên quan mạnh mẽ và độc lập với nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch chính (MACE). Những quan sát này khác biệt so với kết quả phân tích gần đây từ 3 thử nghiệm về các liệu pháp hạ triglyceride; trong các thử nghiệm đó, hs-CRP (chứ không phải LDL-C) là yếu tố dự báo MACE ở những bệnh nhân đang điều trị bằng statin. Cần lưu ý rằng các thử nghiệm hạ triglyceride đã chọn lọc những bệnh nhân có nồng độ triglyceride cao và giới hạn trên đối với mức LDL-C đầu vào. Ngược lại, nghiên cứu ODYSSEY OUTCOMES lại quy định giới hạn dưới cho mức LDL-C đầu vào. Do đó, nồng độ LDL-C ban đầu cao hơn mặc dù tỷ lệ sử dụng liệu pháp statin cường độ cao cũng lớn hơn. Phân tích của chúng tôi (Hình) cũng cho thấy mối liên hệ giữa LDL-C và MACE có xu hướng đi ngang ở mức dưới ≈90 mg/dL – phạm vi bao gồm phần lớn bệnh nhân trong các thử nghiệm hạ triglyceride – mặc dù khoảng tin cậy (CI) rộng ở dải LDL-C thấp không loại trừ khả năng tồn tại mối quan hệ đơn điệu trên toàn bộ dải giá trị LDL-C. Quan điểm kinh điển cho rằng “LDL-C càng thấp càng tốt” (không giới hạn) có thể bị nhiễu một phần do chỉ số LDL-C đo được bao gồm cả cholesterol có trong lipoprotein(a); vì vậy, những bệnh nhân có LDL-C thấp thường cũng có nồng độ lipoprotein(a) thấp. Trong phân tích hiện tại, mối liên hệ giữa LDL-C và các biến cố đã được hiệu chỉnh theo yếu tố lipoprotein(a). Một điểm khác biệt nữa là trong nghiên cứu ODYSSEY OUTCOMES, việc điều trị bằng statin đã được tối ưu hóa trước khi tham gia nghiên cứu và không được tăng liều sau đó, giúp tránh được các yếu tố gây nhiễu liên quan đến việc tăng cường các liệu pháp hạ LDL-C.
Thứ hai, nồng độ lipoprotein(a) ban đầu là yếu tố dự báo mạnh mẽ về MACE, độc lập với LDL-C và hs-CRP. Mức độ gia tăng nguy cơ tương ứng với nồng độ lipoprotein(a) cao hơn cũng tương đương với mức độ nguy cơ quan sát được trong dải giá trị của hs-CRP. Thứ ba, sự gia tăng dần mức độ nguy cơ MACE liên quan đến lipoprotein(a) đã xuất hiện ngay cả ở các giá trị lipoprotein(a) thấp—thấp hơn mức trung vị 21,4 mg/dL và thấp hơn nhiều so với ngưỡng 50 mg/dL thường được coi là dấu hiệu của nguy cơ cao. Tương tự, sự gia tăng dần mức độ nguy cơ MACE liên quan đến hs-CRP cũng được ghi nhận trên toàn bộ dải giá trị, bắt đầu từ các mức thấp hơn ngưỡng quy ước là 1 – 2 mg/L.
Cuối cùng, không ghi nhận mối liên hệ rõ rệt nào giữa lipoprotein(a) và tỷ lệ tử vong. Thời gian theo dõi tương đối ngắn có thể là một lý do giải thích cho điều này, xét đến việc mối liên hệ đó đã được chứng minh trong các nhóm nghiên cứu khác.
Tuy nhiên, cả LDL-C và hs-CRP đều cho thấy mối liên hệ chặt chẽ với nguy cơ tử vong trong cùng khoảng thời gian theo dõi. Không có bằng chứng nào cho thấy sự khác biệt về mối liên hệ của lipoprotein(a) đối với tử vong do nguyên nhân tim mạch so với tử vong do nguyên nhân không phải tim mạch. Do đó, việc thiếu vắng mối liên hệ giữa lipoprotein(a) và tử vong vẫn chưa được lý giải.
Tóm lại, LDL-C, lipoprotein(a) và hs-CRP là các yếu tố dự báo nguy cơ độc lập sau hội chứng mạch vành cấp. Đối với hs-CRP và lipoprotein(a), nguy cơ đã xuất hiện ngay cả ở các mức nồng độ thấp. LDL-C và hs-CRP cũng là những yếu tố dự báo mạnh mẽ về nguy cơ tử vong ở nhóm đối tượng này. Mối liên hệ giữa lipoprotein(a) – cũng như việc giảm nồng độ chất này – với nguy cơ tử vong sẽ được làm rõ hơn thông qua các thử nghiệm lâm sàng về các loại thuốc làm giảm lipoprotein(a).
Hình. Mối liên quan giữa các giá trị dấu ấn sinh học ban đầu và kết cục lâm sàng.
Tỷ lệ mới mắc tích lũy đã hiệu chỉnh của (A) các biến cố tim mạch bất lợi chính (MACE; n=1955), (B) tử vong do mọi nguyên nhân (n=726), và (C) tử vong do tim mạch (CV) (n=511) sau 4 năm theo dõi, phân loại dựa trên các chỉ số ban đầu: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) và lipoprotein(a) [Lp(a)]. Đối với LDL-C, giá trị ban đầu là giá trị trung bình của các kết quả đo tại thời điểm sàng lọc và thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên. Đường nét đứt thẳng đứng biểu thị giá trị trung vị của mỗi thông số; các giá trị ở hai đầu trục hoành tương ứng với phân vị thứ 5 và thứ 95; trục hoành được chuyển đổi theo thang log2 đối với hs-CRP và Lp(a). Các giá trị đã được hiệu chỉnh theo các yếu tố: tuổi, giới tính, đái tháo đường, chỉ số khối cơ thể (BMI), tình trạng hút thuốc hiện tại và hai yếu tố dự báo còn lại. Giá trị logarit của thời gian theo dõi được đưa vào mô hình hồi quy Poisson dưới dạng biến hiệu chỉnh (offset) để tính đến sự khác biệt về thời gian theo dõi giữa các bệnh nhân. Các điểm nút (knots) được đặt tại các phân vị thứ 25, 50 và 75.
