Bản tin tổng hợp – Tháng 3/2012

0
243

THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG MỚI XARELTO (RIVAROXABAN) ĐANG ĐƯỢC CỤC QUẢN LÝ THỰC PHẨM VÀ DƯỢC PHẨM HOA KỲ (FDA) XEM XÉT CHỈ ĐỊNH TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

Thuốc kháng đông đường uống mới Xarelto (biệt dược Rivaroxaban) của hãng dược phẩm Johson&Johson

và Bayer AG đã được các nhà quản lý sức khỏe Hoa Kỳ ưu tiên xem xét để sử dụng trong hội chứng mạch vành cấp.

Với việc ưu tiên này, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) sẽ quyết định có đồng ý cho chỉ định mới này của Xarelto trong vòng 6 tháng, chứ không phải từ 10 đến 12 tháng như thường lệ. Việc ưu tiên này được dành cho những sản phẩm đem lại những tiến bộ trong điều trị đáng kể so với các điều trị hiện tại. Như vậy, quyết định của FDA sẽ được đưa ra vào cuối tháng 6.

Xarelto đã từng được chấp thuận cho dùng để làm giảm nguy cơ đột quỵ và cục máu đông ở bệnh nhân rung nhĩ và phòng ngừa cục máu đông sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối.

Trong một thử nghiệm lâm sàng, liều thấp của Xarelto làm giảm tử vong hơn 30% khi được sử dụng thêm vào các thuốc kháng đông chuẩn cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.

(From Clot Drug Xarelto (rivaroxaban) to Get Fast FDA Review for ACS.

http://www.medscape.com/viewarticle/759304)

 

STATIN LÀM TĂNG NGUY CƠ BỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Theo một nghiên cứu, dùng Statin cho phụ nữ hậu mãn kinh làm tăng đáng kể nguy cơ bị đái tháo đường. Dữ kiện mới từ “Chiến lược sức khỏe phụ nữ – Women’s Health Initiative” cho thấy nguy cơ bị đái tháo đường cao hơn các nghiên cứu trước đây – ghi nhận nguy cơ đái tháo đường tăng 48% ở những phụ nữ đang uống thuốc làm giảm lipid máu.

Theo tiến sĩ Yunsheng Ma – Đại học Y khoa Massachusetts: Kết quả từ nghiên cứu này cho thấy nguy cơ đái tháo đường đặc biệt cao ở phụ nữ lớn tuổi và nguy cơ này cao hơn nhiều các kết quả được ghi nhận trong các nghiên cứu phân tích gộp trước đây. Chúng tôi muốn các thầy thuốc đang điều trị cho bệnh nhân phải phân tích lợi ích-nguy cơ của Statin, nhất là ở các nhóm tuổi khác nhau, chẳng hạn như ở phụ nữ lớn tuổi.

Ý kiến của Annie Culver – Mayo Clinic, Rochester, dược sĩ và nghiên cứu viên chính của nghiên cứu, đăng tải online trên báo Archives of Internal Medicine vào ngày 9 tháng 1 năm 2012: Theo dõi sát và đánh giá lợi ích-nguy cơ của việc dùng Statin cho từng bệnh nhân thật sự rất tốt cũng như phải nhấn mạnh vào việc tiếp tục thay đổi lối sống. Theo Culver, khi tuổi cao, bệnh nhân dễ bị tổn thương với đái tháo đường hơn nên việc theo dõi đái tháo đường ở bệnh nhân điều trị Statin trở nên quan trọng hơn.

Theo Culver, nguy cơ gây đái tháo đường của Statin đã rõ và các thầy thuốc cần phải nhận biết nguy cơ này. Culver cũng cho rằng, cần nhiều thông tin hơn và cần nhiều nghiên cứu hơn về việc nguy cơ này liên quan đến các nhóm người và các dân số khác nhau như thế nào.

Dữ liệu trước đây về Statin và nguy cơ đái tháo đường:

Dữ liệu được xuất bản gần đây cho thấy nguy cơ bị đái tháo đường khi điều trị với Statin. Vào tháng 6, Tiến sĩ Kausik Ray – Đại học St George của Luân Đôn, Anh Quốc và cộng sự đã báo cáo một nghiên cứu phân tích hệ thống gồm 5 thử nghiệm lâm sàng dùng Statin liều cao – PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL và SEARCH và nhận thấy nguy cơ đái tháo đường tăng đáng kể khi dùng liều cao các thuốc làm giảm lipid máu. Một nghiên cứu phân tích hệ thống đăng trên Lancet năm 2010 của Tiến sĩ Naveed Sattar (Đại học Glasgow, Anh Quốc) cũng cho thấy điều trị bằng Statin làm tăng 9% nguy cơ bị đái tháo đường.

Trong nghiên cứu này, Culver, Ma và cộng sự phân tích dữ kiện từ “Chiến lược sức khỏe phụ nữ – Women’s Health Initiative”, một phân tích gồm 153.840 phụ nữ hậu mãn kinh từ 50 đến 79 tuổi. Thông tin về việc sử dụng Statin đạt được ngay từ lúc bắt đầu nghiên cứu và 3 năm sau đó. Phân tích hiện tại gồm dữ kiện được cập nhật đến năm 2005. Lúc bắt đầu nghiên cứu, 7% phụ nữ đã dùng Statin (30% là Simvastatin, 27% là Lovastatin, 22% là Pravastatin, 12,5% là Fluvastatin và 8% là Atorvastatin). Trong thời gian nghiên cứu, có 10.242 trường hợp đái tháo đường mới được ghi nhận.

Trong một mẫu nguy cơ chưa được điều chỉnh, dùng Statin lúc khởi đầu liên quan với tăng 71% nguy cơ đái tháo đường (khoảng tin cậy 95% từ 1,61 đến 1,83). Sau khi điều chỉnh cho các yếu tố gây nhiễu, nguy cơ đái tháo đường liên quan đến việc sử dụng Statin giảm còn 48% (khoảng tin cậy 95% là 1,38 đến 1,59). Mối liên hệ được ghi nhận đối với tất cả các loại Statin. Theo Ma, mối liên hệ giữa nguy cơ đái tháo đường và điều trị Statin không giới hạn ở một loại Statin nào mà dường như là một hiệu ứng nhóm.

Nguy cơ dưới nhóm:

Nguy cơ đái tháo đường tăng đáng kể được nhận thấy ở phụ nữ da trắng, Tây Ban Nha và phụ nữ châu Á (nguy cơ tăng lần lượt là 49%, 57% và 78%). Ở người Mỹ gốc Phi (chiếm 8,3% dân số nghiên cứu), nguy cơ đái tháo đường liên quan đến việc sử dụng Statin tăng 18% nhưng không có ý nghĩa thống kê. Nguy cơ đái tháo đường do dùng Statin cũng được ghi nhận là bị ảnh hưởng bởi chỉ số khối cơ thể. Phụ nữ với chỉ số khối cơ thể thấp nhất (< 25 kg/m2) dường như có nguy cơ đái tháo đường cao hơn phụ nữ mập phì – một kết quả mà theo các nhà nghiên cứu là do những khác biệt trong kiểu hình hoặc nội tiết tố giữa các phụ nữ.

Tiến sĩ Kirsten Johansen – Đại học California, San Francisco, chủ bút tờ Archives cho rằng: Nguy cơ đái tháo đường tăng cao ở phụ nữ không có bệnh tim mạch làm ảnh hưởng quan trọng đến việc xem xét giữa nguy cơ và lợi ích của Statin trong phòng ngừa tiên phát mà các phân tích hệ thống trước đây không cho thấy có ích về tử vong do mọi nguyên nhân. Tiến sĩ Ma cho rằng, Statin được sử dụng ngày càng nhiều kể cả trong phòng ngừa tiên phát và theo thử nghiệm Jupiter – dùng Statin cho những bệnh nhân với nồng độ LDL bình thường nhưng CRP tăng (> 2 mg/L). Trong nghiên cứu hiện tại, điều trị Statin liên quan với tăng 46% và 48% nguy cơ đái tháo đường, tương ứng với nhóm phụ nữ có bệnh tim mạch và không có bệnh tim mạch.

Chỉ 7% phụ nữ trong nghiên cứu “Chiến lược sức khỏe phụ nữ – Women’s Health Initiative” dùng Statin nhưng hiện nay, tỷ lệ này tăng đáng kể làm cho nguy cơ đái tháo đường trong dân số cao hơn. Cũng theo tiến sĩ Ma, các thầy thuốc cần đánh giá nguy cơ đái tháo đường cũng như lợi ích của việc điều trị Statin ở bệnh nhân nữ lớn tuổi và nên khởi đầu Statin sau khi can thiệp thay đổi sống không hiệu quả.

(From Statins Associated With Significant Increase in Diabetes Risk. http://www.medscape.com/viewarticle/756617)

 

GIỚI THIỆU KHUYẾN CÁO LẦN 9 CỦA ACCP-2012 VỀ ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA HUYẾT KHỐI.

– Mới đây, trên tạp chí CHEST số ra phụ bản tháng 2-2012, ACCP (American College of Chest Physicians) đã công bố khuyến cáo mới cập nhật về điều trị và dự phòng huyết khối (Antithrombotic Therapy 9th – AT9). Khuyến cáo này đã có những cải tiến đáng kể về nhiều mặt so với các khuyến cáo trước đây

– Những cải tiến chính trong AT9:

1. Những nhà phương pháp không có sự bất đồng (unconflicted methodologist) và cũng là những nhà thực hành lâm sàng, chính là những người biên tập các chuyên đề trong khuyến cáo. Những chuyên gia về huyết khối có bất đồng (conflicted thrombosis experts) sẽ không được tham gia vào giai đoạn cuối của tiến trình hình thành khuyến cáo.

2. Có nhiều bảng tóm tắt về bằng chứng (evidence profile) và dấu hiệu (summary of findings).

3. Có những nhận thức mới về bằng chứng (như huyết khối không triệu chứng, aspirin).

4. Lượng định chuyên biệt những giá trị (value) và sự ưu tiên, ưa thích (preferences) dựa trên những tổng quan hệ thống của những bằng chứng thích hợp (relevant evidence)

5. Có bài viết về chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu.

– Dựa trên mong muốn là cần những nhà về phương pháp không bất đồng, áp dụng nghiêm ngặt tiếp cận GRADE, và loại những chuyên gia có bất đồng do liên quan vấn đề về tài chánh (financial) về tri thức (intellectual) ra khỏi thời điểm cần cho những quyết định về chất lượng bằng chứng (quality of evidence) và độ mạnh của khuyến cáo (strength of recommendation) (điều mà các khuyến cáo từ AT8 trở về trước không đạt được) đã dẫn đến việc cần đánh giá lại các bằng chứng trước đây. Áp dụng tiếp cận ACCP-GRADE đòi hỏi sự phân biệt giữa kết cục quan trọng của bệnh nhân (patient-important outcomes) và những kết cục trung gian (surrogate outcomes). Trong cả 8 lần được xuất bản trước đây, các khuyến cáo về chống huyết khối đã sử dụng rộng rãi kết cục trung gian. Chính việc này đã tạo ra những vấn đề lớn trong sự nghịch chuyển (trade-off) với những kết cục quan trọng của bệnh nhân (như huyết khối và chảy máu nặng). VD như 1 can thiệp làm tăng chảy máu nặng là 20 biến cố / 1000 bệnh nhân nhưng lại làm giảm 100 huyết khối không triệu chứng / 1000 bệnh nhân là có lợi hay không? Lợi ích còn tùy thuộc vào độ giảm của huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi có triệu chứng từ sự giảm 100 biến cố không triệu chứng này. Tiếp cận trong khuyến cáo này tiến bộ hơn vì chú ý những nghiên cứu đo lường trực tiếp đến huyết khối có triệu chứng chứ không chỉ được khảo sát qua siêu âm, không triệu chứng mà chỉ qua tầm soát hoặc phát hiện tình cờ. Và điều này cũng dẫn đến sự khác biệt về khuyến cáo aspirin trong dự phòng huyết khối ở bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình. Các tác giả trong AT8 kết luận rằng có bằng chứng và khuyến cáo mạnh chống lại việc dùng aspirin đơn độc cho dự phòng huyết khối ở bệnh nhân phẫu thuật. Trong AT9, sau khi đã thảo luận lập lại và xem xét thấu đáo từ các thử nghiệm lâm sàng, các tác giả đã kết luận rằng có bằng chứng mức độ trung bình ủng hộ cho việc sử dụng aspirin như là một chọn lựa cho dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình. Các tác giả AT9 cũng kết luận rằng chỉ có mức chứng cứ thấp và khuyến cáo yếu khi nói heparin trong lượng phân tử thấp là tốt hơn aspirin ở những bệnh nhân này. Đọc AT9 chúng ta còn nhận thấy một số bằng chứng trước đây ở mức cao thì giờ đây lại ở mức trung bình và những bằng chứng trước đây là trung bình thì hiện tại lại ở mức thấp.

Còn về mặt khuyến cáo cũng có nhiều thay đổi trong AT9. Các khuyến cáo yếu trong AT9 đã thay thế những khuyến cáo mạnh trong AT8. Nguyên nhân của sự thay đổi này là việc tìm kiếm tích cực những bằng chứng cho thấy chất lượng vài bằng chứng lại thấp hơn so với trước đây. Thứ hai là có nhận ra sự biến đổi trong giá trị và ưu tiên (recognition of variability in values and preferences). Thứ ba là trong số ít những khuyến cáo còn bàn cải và dẫn đến việc bỏ phiếu điện tử, khuyến cáo được cho là mạnh khi đạt mức bỏ phiếu >80%. Cuối cùng, việc loại bỏ những chuyên gia bất đồng (conflicted experts) tham gia vào giai đoạn cuối của tiến trình lượng giá những bằng chứng và độ mạnh cho những khuyến cáo cũng có thể góp phần vào sự khác biệt này.

Một số cải tiến khác trong AT9  mà chúng ta cũng có thể nhận thấy. Lần đầu, mỗi bảng panel bao gồm trước hết những nhà lâm sàng không liên quan đến các nghiên cứu về huyết khối để đảm bảo rằng các khuyến cáo được xem xét hoàn toàn thực tế, dễ áp dụng và quen thuộc hơn cho thực hành lâm sàng vì được tổng quan bởi những người ngoài môi trường nghiên cứu (outside the research environment). Giới hạn AT8 là tiếp cận nhiều mâu thuẫn trong đánh giá nguy cơ chảy máu. Sam Schulman, tác giả của bài nguy cơ chảy máu trong AT8 chịu trách nhiệm phát triển tiếp cận vấn đề chảy máu này trong AT9 và đảm bảo sự áp dụng không mâu thuẫn ở các chương. AT9 cũng cố gắng loại bỏ những khuyến cáo và những bài báo có sự trùng lấp. Cuối cùng, lần đầu tiên khuyến cáo ACCP có bài đề cập về vấn đề chẩn đoán và những khuyến cáo trong bài chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu này vẫn áp dụng phương pháp GRADE được phát triển gần đây.

(Nguồn: CHEST 2012; 141(2) (suppl):48S-52S)

 

 

NHỮNG YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG XUẤT HUYẾT NỘI SỌ Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ KHÁNG ĐÔNG: RIVAROXABAN, THUỐC ỨC CHẾ XA TRỰC TIẾP UỐNG 1 LẦN/ NGÀY SO VỚI KHÁNG VITAMIN K TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG DỰ PHÒNG ĐỘT QUỊ VÀ THUYÊN TẮC Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ (ROCKET-AF)

ĐẶT VẤN ĐỀ: Những BN rung nhĩ với nguy cơ bị đột quị trung bình và cao, kháng đông đường uống làm giảm nguy cơ đột quị thiếu máu nhưng lại làm tăng nguy cơ đột quị xuất huyết và làm che khuất tác dụng có lợi ở một vài bệnh nhân. Những bệnh nhân rung nhĩ ở mức nguy cơ cao cho đột quị và xuất huyết nội sọ, việc điều trị kháng đông vẫn còn là 1 thử thách

PHƯƠNG PHÁP: Chúng tôi khảo sát những yếu tố nguy cơ xuất huyết nội sọ ở 14264 bệnh nhân rung nhĩ không có bệnh van tim và phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm hoặc điều trị với Rivaroxaban hoặc điều trị với warfarin chỉnh liều trong nghiên cứu ROCKET AF. Biến cố được ghi nhận là xuất huyết nội sọ trong toàn bộ quần thể và vẫn giữ qui tắc ý định theo nhóm điều trị từ ban đầu (intension-to-treat). Tỉ lệ nguy hại trong mô hình hồi qui Cox được sử dụng để xác định những yếu tố đi kèm với xuất huyết nội sọ.

KẾT QUẢ: Qua theo dõi trung bình 1.94 năm, 136 bệnh nhân bị xuất huyết nội sọ (98 xuất huyết não, 5 xuất huyết dưới nhện, 32 xuất huyết dưới màng cứng, 1 xuất huyết ngoài màng cứng). Tần suất xuất huyết nội sọ trung bình hằng năm là 0.55 / 100 bệnh nhân-năm. Yếu tố tiên đoán độc lập có ý nghĩa cho nguy cơ tăng xuất huyết não là tuổi, tiền căn đột quị hoặc thiếu máu não thoáng qua, sắc tộc da đen hoặc Châu Á, giảm Albumin huyết thanh, giảm số lượng tiểu cầu < 210 X 109/L. Độ thanh thải creatinin không làm tăng có ý nghĩa nguy cơ xuất huyết nội sọ sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố khác (p= 0.3181). Điều trị bằng aspirin và thienopyridin nền làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ, trong khi đó Rivaroxaban khi so với warfarin lại có tác dụng bảo vệ .

KẾT LUẬN: Những bệnh nhân rung nhĩ ở mức nguy cơ trung bình và cao cho đột quị được điều trị bằng kháng đông, tần suất xuất huyết nội sọ trung bình hằng năm là 0.55 / 100 bệnh nhân-năm. Nguy cơ xuất huyết nội sọ tăng ở những bệnh nhân không phải da trắng, lớn tuổi, tiền sử bị đột quị hoặc thoáng thiếu máu não, tiểu cầu thấp, albumin trong huyết thanh thấp, đang được điều trị ức chế kết tập tiểu cầu. Rivaroxaban ít bị xuất huyết nội sọ hơn khi so với warfarin. Tính đúng của những dấu hiệu này cần phải được kiểm định trên những quần thể rung nhĩ khác.

Yếu tố

HR

95% CI

Giá trị P

Tuổi (HR cho tăng 10 tuổi)

1.34

1,10-1.64

0.004

Tiền sử stroke hoăc TIA

1.51

1.07-2.14

0.020

Sắc tộc

 

 

 

Da đen

4.22

1.84-9.66

0.001

Châu Á

2.03

1.33-3.10

0.001

Khác

1.43

0.58-3.53

0.436

Tiểu cầu < 210 X 109/L (HR cho độ giảm 10 X 109/L dưới 210 X 109/L)

1.08

1.02-1.14

0.013

Albumin (HR cho độ giảm 0.5 g/dl trong khoảng 1.8-5.3 g/dl)

1.42

1.12-1.80

0.004

Điều trị aspirin nền

1.18

0.81-1.71

0.384

Điều trị thienopyridin nền

2.61

1.21-5.62

0.014

Điều trị kháng vitamin K nền

0.82

0.57-1.17

0.269

Rivaroxaban so với warfarin

0.66

0.47-0.93

0.019

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA RIVAROXABAN SO VỚI WARFARIN Ở BỆNH NHÂN LỚN TUỔI BỊ RUNG NHĨ KHÔNG BỆNH LÝ VAN TIM TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG ROCKET-AF

ĐẶT VẤN ĐỀ: Rung nhĩ không bệnh lý van tim chiếm 5-10% ở người ³ 75 tuổi và nguy cơ huyết khối thuyên tắc cao hơn so với người trẻ. Mặc dù warfarin bảo vệ chống lại đột quị thiếu máu, nhưng nhiều bệnh nhân không thể điều trị vì xuất huyết, tương tác thuốc và khó khăn trong theo dõi điều trị kháng đông. Thuốc ức chế Xa đường uống Rivaroxaban cho thấy hiệu quả không kém hơn nhưng lại an toàn hơn và được xem như là thuốc kháng đông thay thế trong thử nghiệm lâm sàng ROCKET-AF (có tuổi trung bình 73 tuổi). Phân tích này sẽ so sánh những điều trị trên bệnh nhân ³ 75 tuổi.

PHƯƠNG PHÁP: Thử nghiệm lâm sàng ROCKET-AF (n=14264) có 6229 bệnh nhân ³ 75 tuổi bị rung nhĩ kèm ít nhất 1 yếu tố nguy cơ cho đột quị, được phân ngẫu nhiên mù đôi vào nhóm warfarin liều điều chỉnh (INR=2-3) hoặc nhóm Rivaroxaban liều cố định (20 mg/ngày, 15 mg/ngày nếu Clcre <  50 ml/phút). Biến cố tiên phát là tất cả đột quị (thiếu máu và xuất huyết) và thuyên tắc hệ thống được phân tích trong suốt quá trình điều trị theo nguyên tắc intention-to-treat.

KẾT QUẢ: So với người trẻ, những người ³ 75 tuổi có điểm CHADS2 trung bình là 3.7 so với 3.3, tỉ lệ nữ là 46% so với 35%, có tiền sử đột quị và thoáng thiếu máu não là 42% so với 65%. Trong số 9247 bệnh nhân-năm, 429 biến cố đột quị hoặc thuyên tắc hệ thống xảy ra ở bệnh nhân ³ 75 tuổi. Dung nạp thuốc lâu dài tương tự giữa các nhóm điều trị: 59.4% bệnh nhân được điều trị warfarin và 59.3% được điều trị với Rivaroxaban so với 69.9% và 68.75 tỉ lệ này ở bệnh nhân trẻ hơn. INR trung binh trong nhóm warfarin (2.44, SD=0.86) và tỉ lệ đạt đích qua theo dõi là 56.9% (SD=21.6) so với 53.9% (SD=20.9) ở bệnh nhân trẻ hơn. Tần suất huyết khối thuyên tắc là 1.78%/năm ở nhóm Rivaroxaban so với 2.655/năm ở nhóm warfarin (HR = 0.67; 95%CI 0.51-0.89) không cao hơn so với bệnh nhân trẻ. Những bệnh nhân lớn tuổi có tần suất chảy máu lâm sàng (hầu hết đều không nặng) không cao hơn so với bệnh nhân trẻ. Tỉ lệ chảy máu lâm sàng (không nặng) ở nhóm warfarin cao hơn ở nhóm Rivaroxaban (p=0.009).

KẾT LUẬN: Ở người lớn tuổi rung nhĩ nguy cơ cao, rivaroxaban uống 1 lần/ ngày không cần theo dõi kháng đông và chỉnh liều, thuận lợi hơn so với warfarin chỉnh liều trên quần thể nghiên cứu ROCKET-AF.

 

Kết cục

≥ 75 tuổi

< 75 tuổi

 

P

R
(n=3082)

W
(n=3082)

HR
(95%CI)

R
(n=3999)

W
(n=4008)

HR
(95%CI)

Đột quị hoặc thuyên tắc hệ thống

2.29

2.85

0.80
(0.63-1.02)

2.00

2.10

0.95
(0.76-1.19)

0.31

Đột quị tàn phế hoặc tử vong

1.14

1.50

0.76

(0.55-1.06)

0.90

1.09

0.83
(0.60-1.15)

0.72

Tử vong

2.08

2.49

0.84
(0.64-1.07)

1.71

2.01

0.85
(0.66-1.09)

0.93

Chảy máu nặng

4.86

4.40

1.11
(0.92-1.34)

2.69

2.79

0.964
(0.78-1.19)

0.34

Xuất huyết nội sọ

0.66

0.83

0.80
(0.49-1.28)

0.37

0.68

0.54
(0.33-0.89)

0.27

Chảy máu lâm sàng không nặng

15.61

13.54

1.15
(1.03-1.23)

9.22

9.87

0.94
(0.83-1.05)

0.01