Y học chứng cứ cho các nhóm thuốc lợi tiểu: Tập trung vào chlorthalidone và indapamide

TÓM TẮT:

Thuốc lợi tiểu nhóm Thiazide và Thiazide-like là hòn đá tảng trong điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, không giống như chlorthalidone (CTD) và indapamide (IDP), hydrochlorothiazide (HCTZ) thiếu các y học chứng cứ về giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử suất khi so với giả dược và đối chứng khi được sử dụng đơn trị liệu. Bất chấp thực tế này, HCTZ vẫn được kê toa nhiều hơn CTD và IDP.

 James J DiNicolantonio*,¹, Jaikrit Bhutani², Carl J Lavie^3,4 & James H O’Keefe¹

Future Cardiology – Tạp chí Future Medicine

Biên dịch: BS. Đoàn Nguyễn Minh Thiện

Khoa Tim Mạch Đại học Y Dược

Chúng tôi tin rằng các hướng dẫn về tăng huyết áp nên theo tổ chức NICE (National Institute for Health and Care Excellence) và xem IDP và CTD là những nhóm thuốc lợi tiểu thiazde-like lựa chọn đầu tiên. Bài viết này sẽ tập trung vào các chứng cứ sẵn có liên quan tới HCTZ so với CTD và IDP. Chúng ta sẽ xem lại sự khác nhau về dược động học của 3 nhóm thuốc lợi tiểu cũng như dữ liệu về các thử nghiệm lâm sàng và những tác dụng phụ quan trọng.

Dù được kê toa khá phổ biến, Hydrochlorothiazide (HCTZ) vẫn thiếu các chứng cứ về giảm tỉ lệ bệnh và tử suất so với giả dược và nhóm đối chứng. Tuy nhiên, có một số lượng khá lớn các dữ liệu cho thấy chlorothalidone (CTD) và indapamide (IDP) giúp giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử vong so với các giả dược. Bất chấp thực tế này, các hướng dẫn của cả JNC-8 và CHEP (Canadian Hypertension Education Programme) vẫn không ưu tiên CTD hoặc IDP hơn so với HCTZ. Tuy nhiên, các khuyến cáo từ hướng dẫn của NICE HTN 2011 đã làm cầu nối cho các thiếu sót này. Luận cứ cho những khuyến cáo này dựa trên sự khác biệt về dược động học giữa các cấu trúc của CTD và IDP, khác hẳn so với cấu trúc HCTZ do chúng thiếu các vòng benzothiadiazide dioxide của nhóm thiazide cổ điển. Do vậy, cụm từ “thuốc lợi tiểu thiazide like” tự bản thân nó đã không thích hợp.

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Thuốc lợi tiểu Thiazide và thiazide-like tới vị trí hoạt động sau khi được phóng thích bởi chất vận chuyển acid hữu cơ, tại đây chúng ức chế chất đồng vận chuyển trung tính Na⁺Cl^‑ nằm tại đỉnh của màng tế bào ống lượn xa. Chúng cạnh tranh với vị trí phân tử chloride trên chất vận chuyển. Bằng việc ức chế kênh Na⁺ nhạy cảm với amiloride ở biểu mô gây ra bài niệu natri và đưa tới mất nước đồng thời. Do ức chế khả năng của thận nhằm thay đổi  độ thanh thải nước tự do dễ đưa tới hạ natri máu. Vì vậy, những thuốc thúc đẩy sự bài tiết K⁺, H⁺ và Mg²⁺ có thể gây kiềm chuyển hóa do hạ kali máu. Thuốc lợi tiểu thiazide cũng được biết làm tăng acid uric và tăng calci máu do giảm bài tiết calci qua đường tiểu. Ảnh hưởng này có thể gây kích thích Na⁺/Ca²⁺ vận chuyển vào mô kẽ nhiều hơn calci, làm giảm nồng độ Ca²⁺ nội bào và cuối cùng tăng khuynh độ tái hấp thu Ca²⁺ (qua những kênh  TRPV5Ca²⁺ chọn lọc). Ảnh hưởng lâu dài này trên sự cân bằng calci làm tăng mật độ khoáng của xương và làm giảm đáng kể sự mất xương theo tuổi cũng như nguy cơ gãy xương chậu ở người lớn tuổi.

CTD và IDP có thời gian bán hủy và hoạt động lâu hơn so với HCTZ. Hơn nữa, CTD có khả năng hạ huyết áp lưu động 24 giờ gấp đôi so với HCTZ. Ngay cả việc tăng gấp đôi liều hàng ngày để bù thời gian hoạt động ngắn cũng không cho thấy sự cải thiện trong kiểm soát huyết áp. Mặc dù IDP có khả năng hạ huyết áp tương tự như HCTZ nhưng liều của nó chỉ bằng 1/10 so với HCTZ. Điều này có thể do khả năng khóa kênh calci type L. CTD và IDP có thể gây dãn động mạch trực tiếp nên cũng giúp hạ huyết áp trong khi HCTZ dựa vào chủ yếu việc bài niệu natri để giảm huyết áp.

Mặc dù cùng hạ huyết áp giống nhau nhưng IDP cho thấy khả năng bảo tồn chức năng thận ở mức độ tốt hơn so với HCTZ và đồng thời giảm chỉ số khối thất trái đáng kể. Tương tự như vậy, CTD cũng làm giảm phì đại thất trái có ý nghĩa so với HCTZ. Ngoài việc hạ huyết áp thêm trên lâm sàng khi sử dụng CTD so với HCTZ (-10,4 so với -8,6 mmHg, p=0,001, với huyết áp tâm thu và -6,5 so với -5,1 mmHg, p=0,001, với huyết áp tâm trương), CTD còn cho thấy giảm sự biến đổi của các yếu tố tăng trưởng ß1 và ß3. Điều này giúp ngăn sự lắng đọng collagen, vì vậy làm chậm tiến trình phá hủy cơ quan đích. Cuối cùng, CTD cũng giúp tân tạo mạch máu, giảm kết tập tiểu cầu và tính thấm thành mạch. Các chức năng này có thể là do việc giảm quá trình anhydrase carbonic, kết tập tiểu cầu do catecholamine liên quan đến thuốc và sự điều hòa xuống của gen VEGF-C do CTD.

CÁC TÁC DỤNG PHỤ

·      Hạ natri máu

Hạ natri máu là một biến chứng được biết khá rõ trong quá trình điều trị thuốc lợi tiểu, xảy ra khoảng 7-20% ở các bệnh nhân không chọn lọc. Hạ natri máu được báo cáo làm tăng cả chi phí điều trị và tỉ lệ tử vong. Ước tính những người điều trị bằng lợi tiểu thiazide có nguy cơ tương đối tổng thể bị hạ natri máu cao hơn 60% so với những bệnh nhân điều trị tăng huyết áp bằng các liệu pháp khác thay thế. Hạ natri máu do thuốc lợi tiểu thiazide có thể biểu hiện trong vòng 3 tháng – 10 năm kể từ lúc tiến hành điều trị. Hơn nữa, hạ natri máu mạn tính kéo dài có thể gây ra vấn đề giảm chú ý, rối loạn tư thế và dáng đi, dễ dẫn đến té ngã và tăng nguy cơ gãy xương.

Mặc dù không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào so sánh trực tiếp tần suất hạ natri máu xảy ra với CTD và HCTZ nhưng các phân tích gần đây cho thấy bệnh nhân sử dụng CTD nhập viện do hạ natri máu có vẻ nhiều hơn so với sử dụng HCTZ (tỉ lệ hazard hiệu chỉnh: 1,68 [CI: 1,24-2,28]). Tuy nhiên, những bệnh nhân được kê toa CTD có thể tồn tại nguy cơ cơ bản cao hơn cho những tác dụng bất lợi. Hơn nữa, CTD thường được dùng trong các trường hợp tăng huyết áp kháng trị, cũng dễ dẫn tới các tác dụng phụ. Vì vậy, những kết luận từ các phân tích quan sát này nên được giải thích thận trọng. Ngoài ra, liều trung bình của CTD (18,3mg) được xem là mạnh hơn liều trung bình của HCTZ (27,3mg), điều này có thể làm nhiễu kết quả.

Một báo cáo chỉ ra rằng sau 5-6 tuần sử dụng IDP (2,5mg dạng phóng thích tức thời) đã có trường hợp bị hạ natri máu nặng (nồng độ natri huyết thanh 103-104 mmol/l); tuy nhiên, chỉ 2 bệnh nhân bị ảnh hưởng và cả 2 đều là những phụ nữ lớn tuổi (60 và 62 tuổi). Một nghiên cứu khác được thiết kế nhằm đánh giá trên phương diện nhân chủng học mối liên quan của IDP và hạ natri máu. Tất cả bệnh nhân hạ natri máu đều là phụ nữ lớn tuổi (tuổi trung bình là 81,7) với cân nặng trung bình là 59kg (129,8 lbs). Hơn nữa, các rối loạn về điện giải đều được điều chỉnh mà không đe dọa tính mạng. Vì vậy, hạ natri máu/hạ kali máu dường như rất hiếm khi gặp ở bệnh nhân được kê toa indapamide. 

·      Hạ kali máu

Hạ kali máu là biến chứng quan trọng của thuốc lợi tiểu thiazide, có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất và ngưng tim. Nói chung, thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm nồng độ kali trong huyết thanh khoảng 0,2-0,4 mmol/l. Quan trọng là, tỉ lệ tử vong chung cao hơn ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp kèm hạ kali máu (tỉ lệ Cox hazard: 1,21 [95% CI: 1,02-1,44]). Một phân tích gộp cho thấy tình trạng hạ kali máu phụ thuộc liều rất cao với cả CTD và HCTZ (lần lượt r² = 0,519 và r² = 0,135; p< 0,001 cho cả 2 thuốc riêng lẻ). Phân tích này chứng tỏ rằng không có sự khác biệt về tần suất hạ kali máu giữa HCTZ và CTD. Một nghiên cứu so sánh IDP 2,5mg mỗi ngày và HCTZ 50mg mỗi ngày cho thấy tỉ lệ hạ kali máu của HCTZ cao hơn đáng kể so với IDP (lần lượt 63 và 9%; p< 0,001) với nồng độ giảm kali huyết thanh trung bình lần lượt là 0,9 và 0,46 mEq/l. Cuối cùng, 2 nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng khẳng định IDP 1,5mg phóng thích kéo dài (SR) ít nguy cơ hạ kali máu so với IDP 2,5mg phóng thích tức thì (IR), với số bệnh nhân ở công thức SR có nồng độ kali huyết thanh <3,4 mmol/l giảm hơn 50%.

·      Tăng acid uric máu

Thuốc lợi tiểu thiazide cạnh tranh với acid uric bài tiết ra ống thận nên người ta thấy tăng nồng độ urat huyết thanh khoảng 35%, có thể dẫn tới đợt gout cấp đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử bị gout. Theo phân tích của một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, CTD làm tăng đáng kể mức độ acid uric so với HCTZ (p<0,0001). Ngoài ra, nghiên cứu SHEP (Systolic Hypertention in the Elderly Program) chứng tỏ những bệnh nhân có nồng độ acid uric huyết thanh (>1mg/dl) sẽ mất các lợi ích tim mạch của điều trị CTD (tỉ lệ hazard 0,95 [95% CI: 0,67-1,39] và 0,56 [95% CI: 0,37-0,85] lần lượt cho nhóm bệnh nhân kèm hoặc không kèm nồng độ acid uric huyết thanh >1mg/dl. Tuy nhiên, IDP chỉ làm tăng acid uric ở mức vừa phải so với HCTZ. Trong khi 2 nghiên cứu lại cho thấy IDP có thể làm tăng nồng độ urat; một báo cáo thể hiện sự thay đổi không có ý nghĩa về thống kê, trong khi báo cáo còn lại cho thấy làm tăng có ý nghĩa (p<0,005 so với giả dược).

·      Tăng lipid máu và khởi phát mới bệnh đái tháo đường       

Thuốc lợi tiểu nhóm thiazide được biết làm tăng tỉ lệ bệnh đái tháo đường, cholesterol toàn phần, LDL-C và triglyceride. Thuốc cũng làm giảm HDL-C; các ảnh hưởng trên đều phụ thuộc liều. Vì vậy, cần theo dõi chỉ số lipid trong quá trình điều trị thuốc lợi tiểu. Việc kết hợp hạ kali máu với thiazide làm xấu hơn tình trạng không dung nạp glucose. Các tác dụng bất lợi này của thiazide được cho là biến mất khi điều trị lâu dài. Trong thử nghiệm Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), CTD được chứng minh là gây tăng ít cholesterol toàn phần (p<0,0001) và LDL-C (chung p=0,0009) khi so với HCTZ; tuy nhiên, trong thử nghiệm SHEP, CTD làm tăng khởi phát mới bệnh đái tháo đường trái với giả dược. Trong nghiên cứu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) cho thấy tần suất bệnh đái tháo đường khi dùng CTD cao hơn có ý nghĩa so với lisinopril ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và cũng cao hơn có ý nghĩa so với lisinopril và amlodipin ở bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa. IDP có lẽ tác động trung lập hơn trên lipid so với HCTZ. Trong một nghiên cứu khác, việc tăng cholesterol toàn phần do IDP thấp hơn có ý nghĩa so với do HCTZ (lần lượt 1,4 so với 6,3%,  tăng so với giá trị nền, p<0,01), trong khi không có sự khác biệt đáng kể giữa các mức độ HDL-C. Nghiên cứu Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with micrOalbuminuRia (NESTOR) cũng chứng minh rằng IDP có tác động trung lập trên lipid và mức độ glucose ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 (T2DM). Như vậy, IDP có thể được coi như thuốc lợi tiểu chuyển hóa trung tính khi được dùng ngắn và dài hạn.   

·      Biến chứng của tăng huyết áp

Một nghiên cứu gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với 2 kiểu phân tích khác nhau chứng tỏ rằng CTD làm giảm đáng kể 23% nguy cơ suy tim so với HCTZ (95% CI: 2-39; p=0,032). Hơn nữa, các biến cố tim mạch cũng giảm có ý nghĩa 21% khi dùng CTD so với HCTZ (95% CI: 12-28; p=0,0001). Lợi ích này có thể nhờ vào thời gian tác dụng kéo dài và tính đa hiệu của CTD, trái ngược với HCTZ. Trong thử nghiệm SHEP, điều trị CTD liều thấp cơ bản (12,5mg) so với giả dược cũng làm giảm tần suất đột quỵ toàn bộ (giảm 36%, RR: 0,63; 95% CI: 0,4-0.82), nhồi máu cơ tim không tử vong (MI; giảm 27%, RR: 0,73; 95% CI: 0,57-0,94), và bệnh lý tim mạch chung (giảm 32%, RR: 0,68; 95% CI: 0,58-0,79). Tương tự như vậy, trong nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation), phối hợp cố định perindopril và indapamide làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong toàn bộ (14%; p=0,03) và tử vong do tim mạch (18%, p=0,0027), biến cố bệnh động mạch vành (14%; p= 0,02), biến cố về thận (làm nặng hơn bệnh lý thận hoặc mới xuất hiện microalbumin niệu, 21%; p<0,01). Hơn nữa, việc kết hợp này dẫn tới sự thoái lui của microalbumin niệu. Vì vậy, IDP có thể có hiệu quả bảo vệ thận, điều không thấy với HCTZ. Ngoài ra, nghiên cứu PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) chứng minh IDP (trong phối hợp cố định với perindopril) cũng giảm RR của đột quỵ 28% (95% CI: 17-38; p<0,0001). Nghiên cứu HYVET (Hypertension in the Very Elder)  cũng chứng tỏ việc kết hợp IDP và perindopril làm giảm tỉ lệ đột quỵ có hoặc không có gây tử vong khoảng 30% (95% CI: -1-51; p=0,06), tỉ lệ tử vong do đột quỵ khoảng 39% (95% CI: 1-62, p=0,05), tỉ lệ chết do bất kỳ nguyên nhân nào khoảng 21% (95% CI: 4-35; p=0,02) tỉ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch khoảng 23% (95% CI: 1-40; p=0,06) và tỉ lệ suy tim khoảng 64% (95% CI: 42-78; p< 0,001). Cùng lợi ích này, nghiên cứu PATS (Post Stroke Antihypertion Treatement) cho thấy giảm 29% ở bệnh nhân đột quỵ có hoặc không có tử vong (p=0,0009) khi dùng đơn trị liệu IDP IR 2,5mg.   

·         HCTZ so với IDP

Dữ liệu về thử nghiệm liên quan tới việc so sánh giữa HCTZ và IDP là rất ít. Tuy nhiên, một nghiên cứu đơn lẻ chứng tỏ IDP làm tăng độ thanh thải creatinine 28,5% nhưng giảm 17,4% với HCTZ (p<0,01, có sự khác biệt), mặc dù việc kiểm soát huyết áp là như nhau. Điều này cũng được quan sát thấy ở độ lọc cầu thận ước tính, tăng có ý nghĩa từ 58ml/phút đến 72ml/phút (p<0,01) với IDP nhưng giảm từ 65ml/phút còn 53ml/phút (p<0,01) với HCTZ. Những phát hiện trên ủng hộ cho khái niệm là IDP có khả năng bảo vệ thận, đặc biệt khi so sánh với HCTZ. Trong khi không phải là nghiên cứu so sánh trực tiếp, những bệnh nhân đái tháo đường type 2 kèm tăng huyết áp mức độ nhẹ – trung bình được kê toa IDP (1.5mg SR), cho thấy không có sự thay đổi về nồng độ natri máu, kali máu, chloride máu, acid uric, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, urea nitrogen máu, creatinine, chỉ số lipid, glucose huyết khi đói, insulin, hemoglobin A1c và đề kháng insulin. Tương tự như vậy, một thử nghiệm ngẫu nhiên gần đây so sánh hiệu quả  của IDP với HCTZ trên chức năng tim mạch khi được bổ sung vào ACE-I ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 kèm tăng huyết áp. Việc kết hợp IDP cải thiện đáng kể vận tốc trung bình thì tâm thu khảo sát theo chiều dài và sức căng khảo sát theo chiều dài, lần lượt là 7 và 14% (từ 5,6 ± 1,8 đến 6,0 ± 1,1cm/s và từ 16,2% ± 1,8% đến 18,5% ± 1,1%, cả hai p<0,05). Hơn nữa, vận tốc trung bình đầu tâm trương khảo sát theo chiều dài cũng tăng 31% với điều trị IDP (p<0,05), nhưng không bị ảnh hưởng khi kết hợp với HCTZ, trong khi phân suất tống máu và chức năng tâm thu không thay đổi. Việc không ảnh hưởng nhiều trên sự chuyển hóa của IDP cùng với sự cải thiện chức năng nội mô và động mạch đem lại nhiều thuận lợi so với các nhóm thuốc lợi tiểu thiazide/thiazide-like khác. Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng được tóm tắt trong bảng 2 và những lợi ích của IDP so với các thuốc lợi tiểu thiazide và thiazide-like trong Bảng 2

KẾT LUẬN

Mặc dù thực tế HCTZ được kê toa nhiều hơn IDP và CTD tại Mỹ, nhưng không có bằng chứng HCTZ dùng đơn trị liệu làm giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử suất. IDP và CTD nên được xem xét là thuốc lợi tiểu “thiazide” được chọn lựa.