Vai trò của Ivabradine trong kiểm soát đau thắt ngực ổn định ở bệnh nhân với các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau

Tóm tắt

Ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, nhịp tim tăng làm tăng triệu chứng và biểu hiện hiệu thiếu máu cơ tim do làm tăng nhu cầu oxy cơ tim và giảm thời gian đổ đầy tâm trương.

Juan Carlos Kaski,Steffen Gloekler,

Roberto Ferrari,Kim Fox,Bernard I Lévy,

Michel Komajda,Panos Vardas,Paolo G Camici

Do đó, giảm được nhịp tim là chiến lược điều trị quan trọng để làm giảm triệu chứng thiếu máu cơ tim và cải thiện chất lượng cuộc sống (QoL). Ivabradine, thuốc đã được chứng minh làm giảm nhịp tim thông qua ức chế chọn lọc trực tiếp kênh If, làm giảm tiêu thụ oxy cơ tim trong khi làm tăng thời gian đổ đầy tâm trương mà không ảnh hưởng đến co bóp cơ tim hay tuần hoàn vành. Do đó, Ivabradine được chỉ định cho điều trị đau thắt ngực ổn định và suy tim mãn tính. Bài phân tích này xem xét các bằng chứng hiện tại về hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine trong đau thắt ngực ổn định, khi dùng đơn trị liệu hay kết hợp với thuốc chẹn beta giao cảm, đặc biệt trên dưới nhóm có cơn đau thắt ngực và ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có suy giảm chức năng tâm thu thất trái hay suy tim. Các nghiên cứu lâm sàng với trên 45 000 bệnh nhân điều trị với Ivabradine cho thấy tác dụng giảm cơn đau thắt ngực và giảm thiếu máu cơ tim cục bộ không phụ thuộc vào tuổi, giới tính, mức độ cơn đau ngực, mức độ tái tưới máu động mạch vành trước đó hay các bệnh lý khác kèm theo. Thuốc cũng góp phần cải thiện tiên lượng, giảm tỷ lệ tái nhập viện và nâng cao chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân đau thắt ngực có suy tim và suy giảm chức năng thất trái

Giới thiệu

Nhịp tim là một trong những yếu tố quyết định nhu cầu oxy cơ tim và, trong các điều kiện thông thường gây tăng nhịp tim cũng đồng thời làm tăng tốc độ dòng chảy động mạch vành.1 Tăng nhịp tim làm rút ngắn thời gian của mỗi chu chuyển tim, giảm thời gian đổ đầy tâm trương và do đó cũng làm giảm nguồn cung oxy cơ tim.1 Theo các nghiên cứu trên động vật, tăng nhịp tim cũng có thể làm tăng các mảng xơ vữa trong lòng mạch máu, do làm tăng thời gian lớp nội mạc tiếp xúc với các stress do áp lực trong lòng mạch máu.2 Sinh bệnh học của đau thắt ngực ổn định mãn tính rất phức tạp nhưng cơ bản dựa trên sự mất cân bằng nguồn cung và nhu cầu oxy cơ tim. Tăng nhịp tim đóng vai trò quan trọng gây thiếu máu cơ tim và hình thành cơn đau thắt ngực, hậu quả của tăng nhu cầu oxy cơ tim trong khi làm giảm thời gian đổ đầy tâm trươngđặc biệt khi 90% dòng chảy động mạch vành được thiết lập ở thì tâm trương. Ở bệnh nhân tăng nhịp tim, thời gian tâm trương ngắn lại và dòng chảy qua tuần hoàn bàng hệ bị rối loạn dẫn đến giảm tưới máu cơ tim ở phía sau mảng xơ vữa gây hẹp mạch.3 4 Ở tại những vùng này, tưới máu cơ tim và co bóp cơ tim đều có thể bị rối loạn.4–6

Bài phân tích này tập trung chủ yếu vào việc sử dụng Ivabradine, thuốc làm giảm nhịp tim một các chọn lọc để điều trị đau thắt ngực ổn định ở các bệnh nhân có các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm cả bệnh nhân có suy giảm hay bảo tồn chức năng tâm thu thất trái. Bằng cách làm giảm nhịp tim mà không ảnh hưởng đến co bóp cơ tim hay tuần hoàn vành, Ivabradine làm giảm nhu cầu oxy cơ tim trong khi vẫn duy trì được thời gian tâm trương.7Thời gian tâm trương dài hơn và áp lực tuần hoàn bàng hệ cao hơn làm tăng cường hệ mạch vành và tăng co bóp cơ tim ở vùng thiếu máu.8–11 Bài phân tích này nghiên cứu bằng chứng lâm sàng từ cả các nghiên cứu ngẫu nhiên và các dữ liệu lâm sàng từ thực tế điều trị trên toàn thế giới cho thấy vai trò của Ivabradine trong điều trị đau thắt ngực ổn định ở bệnh nhân có suy giảm hoặc bảo tồn chức năng thất trái và ở các bệnh nhân với nhiều bệnh lý phối hợp. Mặc dù cũng rất quan trọng để đưa ra quyết định lâm sàng, trong bài viết này, chúng tôi không bàn luận vấn đề thanh toán bảo hiểm hoặc hiệu quả kinh tế, do các dữ liệu có sẵn về vấn đề này còn hạn chế.

Ivabradine:Dược lý học lâm sàng,Các đặc tính dược động học

Dưới các điều kiện sinh lý thông thường, Ivabradine được giải phóng một cách nhanh chóng từ viên thuốc, hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường uống. Ở điều kiện đói, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 1 giờ. Uống Ivabradine trong bữa ăn có thể làm giảm biến đổi nội tại trong khả năng hấp thu của thuốc. Ivabradine được chuyển hóa qua cả gan và ruột bằng con đường oxy hóa thông qua cytochromeP4503A4(CYP3A4). Thuốc có ái lực thấp với CYP3A4 và hầu như không làm biến đổi chuyển hóa của chất nền CYP3A4 hoặc nồng độ trong huyết tương. Tuy nhiên ức chế quá mức hoặc hoạt hóa quá mức CYP3A4 cũng có thể ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của Ivabradine. Do đó Ivabradine không nên được kê đơn cùng với các thuốc có tác dụng ức chế CYP3A4 mạnh hay trung bình, như là diltiazem hay verapamil. Thời gian bán hủy của Ivabradine là khoảng 2 giờ (70-75% AUC) và thời gian bán hủy hiệu dụng là khoảng 11h. Một điểm quan trọng trên lâm sàng, đó là Ivabradine có thể kết hợp một cách an toàn với các thuốc đầu tay thường dùng để cải thiện tiên lượng trên các bệnh lý tim mạch như là aspirin, statins, beta-blockers và các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, cũng như các thuốc đái tháo đường, ức chế bơm proton, thuốc chống trầm cảm.

Hình 1.  Thay đổi nhịp tim trung bình 24h sau khi được điều trị với Ivabradine 7,5mg 2 lần một ngày ở các tình nguyện viên. Dữ liệu lâm sàng từ the Institut de Recherches Internationales Servier (IRIS) database. EudraCT record 2011-001665- 40 (data on file). bid, hai lần một ngày; bpm, nhịp tim trên phút. Copied from reference: Deedwania 2013.12

Hiệu quả dược lực học

Ở người, tại liều được khuyến cáo, hiệu quả giảm nhịp tim – đặc tính dược lực học chính của Ivabradine- là khoảng 10 nhịp mỗi phút cả khi nghỉ ngơi và khi gắng sức. Một nghiên cứu trên 23 đối tượng tình nguyện viên khỏe mạnh (tuổi 19-63) dùng Ivabradine 7,5mg 2 lần một ngày cho thấy hiệu quả giảm nhịp tim rõ rệt trong vòng 24h mà không ảnh hưởng đến nhịp tim sinh học (Hình 1).12

Ivabradine không gây ảnh hưởng đến dẫn truyền nội tại của tim, co bóp cơ tim hay khử cực của thất, và cũng không ảnh hưởng đến áp lực trung tâm động mạch chủ (hay hậu gánh của thất trái)13, điều này đặc biệt quan trọng trên lâm sàng, nhất là trên những bệnh nhân có các bệnh lý kết hợp. Các nghiên cứu khác nhau đều cho thấy Ivabradine không gây ảnh hưởng gì lên dến dẫn truyền nhĩ thất, dẫn truyền tại thất hay thời gian QT hiệu chỉnh.14

Cơ chế tác dụng

Tại những điều kiện sinh lý thông thường, nhip tim được quyết định bởi số lần khử cực tâm trương tự động của nút xoang nhĩ.15 Khử cực tâm trương tự động bị ảnh hưởng bởi sự kết hợp của các dòng Natri-Kali (kênh If) thông qua các kênh f. Kênh If bị ức chế trực tiếp và chọn lọc bởi Ivabradine, do đó làm giảm khử cực tâm trương và làm giảm nhịp tim (Hình 2).16–19 Ivabradineđi vào và ức chế kênh f từ mặt bào tương của màng tế bào và thực hiện chủ yếu khi các kênh ở trạng thái mở.17 Một vài nhóm nghiên cứu đã báo cáo tác dụng ức chế này cũng làm giảm tần số của máy tạo nhịp tim, đặc biệt khi cài đặt ở chế độ bắt nhịp nhanh.17 20 21 Do đó, Ivabradine là một thuốc có tác dụng chuyên biệt làm giảm nhịp tim. Đặc biệt là giảm nhịp tim chuyên biệt thông qua kênh If do đảm bảo không có ảnh hưởng bất lợi lên chức năng của cơ tim, khử cực thất hay dẫn truyền của quả tim.22 23 Điểm đặc biệt trên lâm sàng đó là cách thức hoạt động chuyên biệt của Ivabradine, hạn chế tác dụng của nó chỉ đối với bệnh nhân có nhịp xoang, không có tác dụng đối với bệnh nhân có rung nhĩ hay cuồng nhĩ.

Khá nhiều nghiên cứu ở người cả ở các đối tượng tình nguyện khỏe mạnh hay bệnh nhân24–26 – đều cho thấy hiệu quả giảm nhịp tim đối với Ivabradine phụ thuộc nhiều vào liều lượng sử dụng và nhịp tim của bệnh nhân trước khi điều trị. Trong một thử nghiệm substudy trong vòng 6 tháng – morBidity-mortalityEvAlUaof the If inhibitor Ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL), gồm các bệnh nhân mắc bệnh lý động mạch vành ổn định (CAD) có giảm chức năng tâm thu thất trái (LVSD), 27 được điều trị với Ivabradine có thể làm giảm nhịp tim 24h từ 6,3±9,5 lần/phút (bpm) so với không có thay đổi gì ở nhóm dùng giả dược (0,4±7,2 bpm, P<0,001). Đáng lưu ý là, trong nghiên cứu này cho thấy nhịp tim giảm nhiều hơn khi bệnh nhân ở trạng thái hoạt động hàng ngày, hơn là khi ngủ (6,8±10,4 so với 5,2±8,9 bpm). Ivabradine do đó hiếm khi gây nhịp quá chậm khi dùng ở liều được khuyến cáo.

Nghiên cứu INternatIonal TrIal of the AnTi-anginal effects of Ivabradine (Nghiên cứu INITIATIVE so sánh với atenolol), bao gồm 939 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, cho thấy Ivabradine làm giảm nhịp tim cả khi nghỉ và cả khi gắng sức tối đa28. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi ở 386 bệnh nhân bệnh lý động mạch vành ổn định điều trị với Ivabradine (5mg hoặc 7,5mg 2 lần 1 ngày) trong vòng 1 năm29 cho thấy tác dụng làm giảm nhịp tim đối với thuốc là khá bền vững theo thời gian. Một nghiên cứu khác cho thấy hiệu quả làm giảm nhịp tim bằng Ivabradine là cao nhất ở nhóm bệnh nhân có nhịp tim cao nhất trước khi được điều trị30. Nghiên cứu về vai trò của Ivabradine trong tim mạch cũng cho thấy thuốc có hiệu quả đối với mạch máu, tiến triển của bệnh lý mạch vành và cả cơ tim (hình 2). 19Các tác dụng này có lẽ cũng do sự liên quan đến hiệu quả làm giảm nhịp tim của thuốc, mặc dù Ivabradine có thể có nhiều tác dụng khác nhau không có liên quan đến tác dụng trên nhịp tim.

Ivabradine trong điều trị đau thắt ngực ổn định

Cải thiện triệu chứng thiếu máu cơ tim và chất lượng cuộc sống (QOL) là mục tiêu chính trong điều trị đau thắt ngực ổn định.31 Hàng loạt các bằng chứng lâm sàng về hiệu quả và tính an toàn của Ivabradine trong điều trị đau thắt ngực ổn định có triệu chứng đã được thu thập trong những năm trở lại đây và được tập hợp trong (bảng 1).11122426282932–50Các nghiên cứu quan sát hiệu quả chống đau thắt ngực của Ivabradine với gần 5000 bệnh nhân đau thắt ngực trong các thử nghiệm lâm sang ngẫu nhiên và khoảng 11 000 bệnh nhân đau thắt ngực khác trong các nghiên cứu nhãn mở.

Ivabradine đơn trị liệu trong điều trị cơn đau thắt ngực

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược ở nhiều mức liều khác nhau trên 360 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mãn tính có bệnh lý động mạch vành ổn định,Borervà cs24 cho thấy Ivabradine cải thiện – phụ thuộc vào liều lượng – các biến của test gắng sức. Trong nghiên cứu này, Ivabradine liều 2 lần/ngày cải thiện thời gian 1mm đoạn ST chênh xuống so với giả dược (P=0,016) và các biến quan trọng khác phụ thuộc vào liều.24 Trong giai đoạn nhãn mở 2-3 tháng của nghiên cứu này, Ivabradine làm giảm số cơn đau thắt ngực từ 4,14 xuống 0,95 lần/tuần (P<0,001) và tần suất phải sử dụng nitrates tác dụng nhanh từ 2,28 xuống 0,50 đơn vị/tuần (P<0,001).24

Tác dụng chống thiếu máu cục bộ cơ tim của Ivabradine có thể so sánh với thuốc chẹn beta giao cảm atenolol trong nghiên cứu INITIATIVE.28 Nghiên cứu cho thấy sau 16 tuần điều trị, bệnh nhân trong nhóm điều trị với Ivabradine (liều 7,5mg 2 lần/ngày) và nhóm điều trị bằng atenolol (100mg/ngày) có hiệu quả tương tự nhau về tổng thời gian gắng sức và số cơn đau thắt ngực trong 1 tuần (−2,2±4,3so với −2,7±12,3).28 Ngoài ra, dữ liệu lâm sàng tại thời điểm sau 4 tháng theo dõi cho thấy tất cả các biến của test gắng sức bao gồm thời gian giới hạn cơn đau thắt ngực, thời gian khởi phát cơn đau và thời gian 1mm đoạn ST chênh xuống, đều cho thấy xu hướng cải thiện tốt hơn ở nhóm dùng Ivabradine khi so sánh với atenolol. Ivabradine làm giảm nhịp tim 14,3 ck/phút so với 15,6ck/phút của atenolol.28

Tác dụng chống thiếu máu cục bộ cơ tim của Ivabradine cũng có thể só sánh với amlodipine (10mg 1 lần/ngày), trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, chia nhóm so sánh song song bao gồm 1195 bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định.32 Trong nghiên cứu này, Ivabradine cho thấy tác dụng không kém hơn amlodipine trên các phương diện khả năng gắng sức, thời gian khởi phát cơn đau thắt ngực, thời gian 1mm đoạn ST chênh xuống trong test gắng sức và ngăn ngừa các cơn đau thắt ngực cũng như hạn chế phải sử dụng nitrates trong cuộc sống thường nhật. Dùng Ivabradine có hiệu quả hạ nhịp tim – huyết áp tốt hơn, một chỉ dấu cho thấy giúp làm giảm tiêu thụ oxy cơ tim nhiều hơn amlodipine.32

Skalidis và cs33  đánh giá khả năng cải thiện dự trữ dòng chảy động mạch vành (coronary flow reserve- CFR) ở 21 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định với Ivabradine liều 5mg 2 lần/ngày. Dòng chảy động mạch vành được đánh giá qua sử dụng kỹ thuật Doppler trong lòng mạch vành tại thời điểm khi bắt đầu nghiên cứuvà sau 1 tuần điều trị với Ivabradine. Nghiên cứu cho thấy Ivabradine cải thiện cả tốc độ dòng chảy và dự trữ dòng chảy động mạch vành (CFR) khi nghỉ ngơi và khi ở trạng thái giãn mạch sau 1 tuần điều trị. Kết quả của nghiên cứu được tái khẳng định qua một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, được công bố gần đây hơn của Tagliamonte và cs34 bao gồm 59 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Trong nghiên cứu, các tác giả tiến hành so sánh tác dụng của bisoprolol và Ivabradine trên CFR và cho thấy sau 1 tháng điều trị cả nhóm dùng Ivabradine và bisoprolol đều cho thấy có cải thiện CFR, mặc dù cải thiện này nhiều hơn ở nhóm dùng Ivabradine so với nhóm dùng bisoprolol (lần lượt là 3,52±0,64 và 3,35±0,70; P<0,01), mặc dù cả 2 thuốc cho thấy hiệu quả giảm nhịp tim tương đương nhau.

  Trong một nghiên cứu “chứng minh khái niệm”, Gloekler và cs11 đánh giá tác dụng giảm nhịp tim của Ivabradine lên chức năng bàng hệ của hệ mạch vành. Trong một thử nghiệm cỡ nhỏ, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược ở 46 bệnh nhân bệnh lý bệnh mạch vành ổn định, nhịp tim trung bình tại thời điểm sau 6 tháng theo dõi không đổi ở nhóm dùng giả dược ở mức +0,2 ck/phút, trong khí giảm -8,1ck/phút ở nhóm được dùng Ivabradine. Chức năng bàng hệ của hệ mạch vành được đánh giá thông qua thông tim dựa trên chỉ số CFI (chỉ số bàng hệ mạch vành- collateral flow index). CFI không thay đổi trước và sau điều trị ở nhóm dùng giả dược, nhưng tăng lên từ 0,107±0,077 trước khi bắt đầu nghiên cứulên 0,152±0,090 tại thời điểm 6 tháng sau điều trị ở nhóm được dùng Ivabradine (P=0,04). Ở một nghiên cứu cỡ nhỏ “chứng minh khái niệm” khác, Marantavà cs35 cho thấy ở bệnh nhân thiếu máu cơ tim khi gắng sức khi được điều trị với Ivabradine làm giảm mức độ nặng và thời gian đờ cơ tim sau giai đoạn thiếu máu.

Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn với bệnh nhân đau thắt ngực ổn đinh, thử nghiệm REDUCTION(Reduction of ischemic events by reduc- tion of heart rate in the treatment of stable angina with Ivabradine)36 (n=4954), Ivabradine có khả năng dung nạp tốt và cải thiện được triệu chứng đau thắt ngực. Cải thiện triệu chứng lâm sàng liên quan tới giảm nhịp tim (từ 82,9ck/phút xuống còn 70,4 ck/phút) (P<0,0001). Số cơn đau thắt ngực cũng giảm ở nhóm được dùng Ivabradine từ 2,4 lần/1tuần xuống còn 0,4 lần/1 tuần(P<0,0001).Do đó, tần suất phải sử dụng Nitrates tác dụng nhanh ở nhóm dùng Ivabradine cũng giảm từ 3,3 xuống 0,6 đơn vị/ 1 tuần.

Ivabradine điều trị phối hợp trong đau thắt ngực

Hiệu quả chống thiếu máu cơ tim cục bộ đã được ghi nhận ở Ivabradine ở bệnh nhân đã được điều trị chuẩn với chẹn beta giao cảm.37 38 48 Nghiên cứu ASSOCIATE (Evaluation of the Antianginal efficacy and Safety of the aSsocia- tion Of the If Current Inhibitor Ivabradine with a beTa- blockEr)— nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược – gồm 889 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định37  và nghiệm pháp gắng sức dương tính mặc dù đã được điều trị atenolol 50mg 1 lần/1 ngày. Nghiên cứu ASSOCIATE ngẫu nhiên bệnh nhân dùng giả dược (n=440) hoặc Ivabradine (n=449) 5mg 2 lần/1 ngày trong 2 tháng, sau đó tăng lên 7,5mg 2 lần/1 ngày trong 2 tháng tiếp theo. Bệnh nhân sau đó được làm test gắng sức tại thời điểm 2 tháng và 4 tháng theo dõi. Trong nhóm được điều trị Ivabradine, nhịp tim giảm 7ck/phút trong 2 tháng đầu điều trị với liều 5mg 2 lần/1 ngày và 9ck/phút với liều Ivabradine 7,5mg 2 lần/ngày. Bệnh nhân trong nhóm được điều trị với Ivabradine có kết quả cải thiện rõ rệt trong tổng số thời gian gắng sức và các tiêu chuẩn khác của test gắng sức như thời gian giới hạn đau thắt ngực, thời gian khởi phát cơn đau thắt ngực, và thời gian đoạn ST chênh xuống 1mm (P<0,001) khi so sánh với nhóm bệnh nhân dùng giả dược(hình2).37

Những cải thiện ở nhóm dùng Ivabradine là phụ thuộc vào liều với mức cải thiện tốt hơn ở bệnh nhân sử dụng mức liều 7,5mg 2 lần/ngày so với mức liều 5mg 2 lần/ngày. Ivabradine dễ dung nạp và 90% bệnh nhân được tối ưu hóa liều lên 7,5mg 2 lần/ngày sau 2 tháng đầu tiên. Nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định sau khi được điều trị với chẹn beta giao cảm atenolol, điều trị Ivabradine thêm vào cho thấy cải thiện lâu dài tình trạng thiếu máu cơ tim do gắng sức. Thử nghiệm ADDITIONS là một thử nghiệm đa trung tâm lớn nhãn mở đánh giá hiệu quả của điều trị kết hợp Ivabradine và chẹn beta giao cảm trong thời gian theo dõi 4 tháng. Thử nghiệm ADDITIONS (TheprActicalDailyeffi-cacy anD safety of procoralan In combinaTIONwithbetablockerS) gồm 2330 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định đang được điều trị chẹn beta giao cảm và điều trị kết hợp thêm với Ivabradine 5mg hoặc 7,5mg 2 lần/1 ngày.38 Thử nghiệm ADDITIONS cho thấy điều trị kết hợp Ivabradine với chẹn beta giao cảm làm giảm nhịp tim (từ 85ck/phút xuống 65,6ck/phút), giảm số cơn đau thắt ngực trong 1 tuần (từ 1,7 xuống 0,3) và làm giảm nitrate phải sử dụng từ 2,3 xuống 0,4/1 tuần (tất cả đều có P<0,0001).38 Điều trị kết hợp với Ivabradine giúp cải thiện chất lượng cuộc sống (QOL), đánh giá bằng thang điểm EQ-5D (P<0,0001).38

Năm 2007, López-Bescós và cs đánh giá trên 386 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mãn tính được dùng phối hợp các liệu pháp chống đau thắt ngực như nitrates tác dụng kéo dài, molsidomine, nicorandil, trimetazidine, hoặc chẹn kênh calci loại dihydropyridine.29 Hiệu quả và tính dung nạp của Ivabradine được đánh giá trong nghiên cứu cho thấy Ivabradine có tính dung nạp tốt và hiệu quả điều trị được duy trì ổn định trong 12 tháng. Cả 2 mức liều 5mg và 7,5mg đều giảm nhịp tim hiệu quả (từ 72,4 ck/phút xuống 62,7 ck/phút và từ 71,8ck/phút xuống 59,4 ck/phút, tương ứng), và số cơn đau thắt ngực trong 1 tuần (P<0,001), với >80% bệnh nhân chỉ có 1 hoặc không có cơn đau thắt ngực nào trong 12 tháng điều trị Ivabradine so với chỉ 58% bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu.29

Một phân tích gộp gần đây 39 tập hợp dữ liệu lâm sàng từ 3 nghiên cứu quan sát với 8555 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định dùng liều Ivabradine 2,5mg, 5mg hoặc 7,5mg 2 lần 1 ngày trong 4 tháng cho thấy điều trị với Ivabradine làm giảm đáng kể tần suất cơn đau thắt ngực và tần suất phải sử dụng nitrates tác dụng nhanh (P<0,0001). Điểm đáng lưu ý là so với dữ liệu từ khi bắt đầu nghiên cứu khi chỉ có 27% số bệnh nhân đau ngực mức độ CCS I- trong khi có tới 67% bệnh nhân CCS I khi kết thúc nghiên cứu tại thời điểm 4 tháng sau đó. Thêm vào đó, tỷ lệ bệnh nhân đau ngực mức độ cao giảm từ 53% khi bắt đầu tiến hành nghiên cứu xuống còn 29% với bệnh nhân đau ngực CCS II, và giảm từ 20% xuống 4% với CCS III/IV. Vậy Ivabradine có tính an toàn cao trong nghiên cứu này.

Trong một nghiên cứu khác, tiến cứu, quan sát ở 2403 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, Zarifis và cs cho thấy trong 4 tháng điều trị với Ivabradine (5mg tối ưu hóa đến 7,5mg 2 lần/ngày làm giảm nhịp tim lúc nghỉ từ 81,5ck/phút xuống còn 63,9ck/phút (P<0,001), số cơn đau thắt ngực trung bình/1 tuần giảm từ 2,0 xuống 0,2 lần/ 1 tuần (P<0,001) và nitroglycerine ngậm dưới lưỡi phải sử dụng giảm từ 1,4 xuống 0,1 lần/ 1 tuần (P<0,001).40 Như các nghiên cứu khác được báo cáo ở trên, tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị cao (96%) và số phần trăm bệnh nhân đau ngực CCS I giảm từ khoảng 38% đến 84% (P<0,001). Chất lượng cuộc sống cũng được cải thiện đáng kể (P<0,001).40

Dựa trên tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cơ tim cục bộ của Ivabradine, thuốc được chấp nhận trong điều trị đau thắt ngực ổn định ở bệnh nhân có nhịp xoang và nhịp tim ≥70ck/phút, những bệnh nhân chưa kiểm soát được triệu chứng đau ngực dù đã được tối ưu hóa liều chẹn beta giao cảm, không thể dung nạp được hoặc chống chỉ định với chẹn beta giao cảm.

Ivabradine cho thấy hiệu quả tương đương với các thuốc chống đau thắt ngực truyền thống, như chẹn beta giao cảm hoặc chẹn kênh calci, như đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với khoảng 2000 bệnh nhân.2832Hiệu quả của Ivabradine cũng được chứng minh ở những bệnh nhân dùng điều trị kết hợp,37 mà phần lớn bệnh nhân đều thuộc nhóm này. Một đồng thuận được công bố gần đây41 nhấn mạnh rằng các biện pháp điều trị chống đau thắt ngực hiện có có tác dụng gần như tương đương nhau, và do đó lựa chọn phương pháp điều trị trên từng bệnh nhân cụ thể phụ thuộc vào các bệnh lý kết hợp kèm theo của bệnh nhân và cơ chế đau thắt ngực ở từng bệnh nhân cụ thể. Tính dung nạp và dược động học của từng loại thuốc nên được cân nhắc cẩn thận cùng với các bệnh lý kết hợp kèm theo của bệnh nhân.

Tác dụng của Ivabradine trên những nhóm bệnh nhân đau thắt ngực đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi có đau thắt ngực

Các bệnh nhân cao tuổi có đau thắt ngực đại diện cho một nhóm lớn ngày càng tăng của các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và tạo nên những thách thức lớn đối với điều trị. Những bệnh nhân thuộc nhóm này có tỷ lệ các bệnh lý kết hợp kèm theo và thường xuyên phát triển những tác dụng phụ không mong muốn với các thuốc chống đau thắt ngực hoặc bệnh nhân thường không dung nạp với một số thuốc nhất định. Ivabradine cho thấy lợi ích chống đau thắt ngực ở bệnh nhân cao tuổi,42 43 bệnh nhân với nhiều bệnh lý kết hợp kèm theo 26 (chẳng hạn như đái tháo đường44) và các bệnh nhân sau tái thông động mạch vành.45–47 Ở các bệnh nhân trên 80 tuổi, nghiên cứu REDUCTION cho thấy hiệu quả tốt của Ivabradine.42 Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, phân tích dưới nhóm, không can thiệp ở 382 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định dùng Ivabradine, chỉ ra rằng dùng Ivabradine trong 4 tháng điều trị làm giảm đáng kể số cơn đau thắt ngực, giảm nhịp tim, giảm tần suất phải sử dụng nitrates (tất cả đều có P<0,0001 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu).42 Nghiên cứu có cỡ mẫu khá nhỏ và cần phải khẳng định thêm ở các nghiên cứu lớn hơn, có mù đôi và có đối chứng với giả dược.

Hiệu quả của Ivabradine (liều trung bình 11,61± 3,18 mg mỗi ngày) lên triệu chứng đau thắt ngực và chất lượng cuộc sống được đánh giá ở 479 bệnh nhân ≥75 tuổi trong thử nghiệm ADDITIONS. Nghiên cứu cũng đánh giá đồng thời tính dung nạp của Ivabradine khi được kết hợp cùng chẹn beta giao cảm.43  Sau 4 tháng điều trị, dùng Ivabradine liên quan mật thiết đến việc giảm nhịp tim và giảm số cơn đau thắt ngực trong 1 tuần và giảm tần suất phải sử dụng nitrates tác dụng ngắn ở nhóm bệnh nhân cao tuổi. Mức độ phân bố của mức độ đau ngực theo CCS và chất lượng cuộc sống cũng được cải thiện đáng kể (P<0,0001). Tính dung nạp với điều trị bằng Ivabradine ở nhóm bệnh nhân cao tuổi được đánh giá ở mức “rất tốt” với 72% số bác sỹ và “tốt” ở 28% bác sỹ được tham khảo.43

Bệnh nhân với các bệnh lý kết hợp kèm theo

Ivabradine tỏ ra hiệu quả ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định với nhiều bệnh lý kết hợp kèm theo. 26 Dữ liệu lâm sàng từ 5 nghiên cứu ngẫu nhiên ở bệnh nhân đau thắt ngực (n=2425) với nhiều bệnh lý kết hợp kèm theo cho thấy Ivabradine có tác dụng chống cơn đau thắt ngực không phụ thuộc tuổi, giới hay mức độ đau ngực lúc đầu. Hiệu quả của Ivabradine được đánh giá với các bệnh lý kết hợp kèm theo như hen phế quản mãn tính, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, đái tháo đường, và bệnh lý động mạch ngoại biên. 26 Các kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở một phân tích gộp các nghiên cứu quan sát ở 8555 bệnh nhân39 trong đó Ivabradine có hiệu quả chống đau thắt ngực tương đương ở bệnh nhân cao tuổi, phụ nữ, đái tháo đường và các bệnh lý kết hợp kèm theo khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên khác nhau,44với tổng cộng 535 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có đái tháo đường, Ivabradine cải thiện khả năng gắng sức ở nhóm bệnh nhân này tới mức tương đương với nhóm không có đái tháo đường và không có ảnh hưởng bất lợi lên chuyển hóa glucose.44 Dữ liệu lâm sàng mặc dù đáng lưu ý tuy nhiên chỉ từ các nghiên cứu quan sát và đòi hỏi khẳng định thêm từ các nghiên thử nghiệm có đối chứng rõ ràng.

Bệnh nhân đau thắt ngực sau tái tưới máu cơ tim

Ivabradine tỏ ra có hiệu quả ở bệnh nhân đau thắt ngực sau tái thông động mạch vành.45–47 Trong một phân tích post hoc từ nghiên cứu ADDITION45 ở 1193 bệnh nhân đau thắt ngực có tiền sử tái thông động mạch vành được điều trị với Ivabradine 5,0mg hoặc 7,5mg 2 lần/1 ngày trong 4 tháng, số cơn đau thắt ngực giảm từ 1,9±2,4 lần/1 tuần xuống còn 0,5±1,5/1 tuần và tần suất phải sử dụng nitrate giảm từ 2,7±3,7/1 tuần xuống còn 1,0±1,9/1 tuần (P<0,0001). Trong một phân tích khác, một phân tích post hoc từ nghiên cứu toàn Hy lạp 46 gồm 926 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có tiền sử tái thông động mạch vành được điều trị với Ivabradine trong 4 tháng cho thấy thuốc có tác dụng giảm số cơn đau thắt ngực từ 2,2±2,3/1 tuần xuống còn 0,3±0,6/1 tuần (P<0,001) và cải thiện chất lượng cuộc sống (QOL), so với khi bắt đầu tiến hành nghiên cứu (P<0,001).

Nghiên cứu RIVENDEL (Heart Rate reduction by Ivabradine for improvement ofENDothELialfunction) ở bệnh nhân bệnh lý động mạch vành, là nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng, với cỡ mẫu tương đối nhỏ,47gồm 70 bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành thành công, đánh giá hiệu quả của Ivabradine trên phản ứng động mạch cánh tay thông qua hiệu ứng giãn mạch do dòng chảy (FMD- flow mediated dilatation) và hiệu ứng giãn mạch do nitroglycerine (NMD- Nitroglycerine mediated dilatation). Nhịp tim ghi nhận giảm đáng kể trong nhóm điều trị với Ivabradine ở cả thời điểm 4 và 8 tuần sau điều trị (tương ứng 65,2±5,9ck/phút và 62,2±5,7ck/phút, P<0,001), tương ứng với cải thiện NMD đáng kể (16,6%±10,4% và 17,7±10,8, tương ứng, P<0,001), so với điều trị chuẩn.47

Dữ liệu lâm sàng từ các phân tích post hoc, hoặc sử dụng hoặc sử dụng thay thế cho các tiêu chí chính, mặc dù phản ánh những điểm quan trọng trong thực tế thực hành lâm sàng nhưng cũng cần được đánh giá một cách cẩn thận.

Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định không suy tim

Ngoài đánh giá hiệu quả chống đau thắt ngực, vai trò của Ivabradine trong phòng ngừa các biến cố tim mạch được đánh giá trong thử nghiệm SIGNIFY (Study assessInG the morbidity-mor- tality beNefits of the If inhibitor Ivabradine in patients with coronarY artery disease). Thử nghiệm SIGNIFY đánh giá hiệu quả giảm nhịp tim của Ivabradine có đi đôi với hiệu quả cải thiện kết cục lâm sàng của bệnh nhân đau thắt ngực ổn định hay không.48 SIGNIFYlà thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trong đó Ivabradine được thêm vào điều trị chuẩn chống đau thắt ngực, nghiên cứu bao gồm 19.102 bệnh nhân không có suy tim trên lâm sàng và nhịp tim khi bắt đầu nghiên cứu ≥70ck/phút. Nghiên cứu cũng bao gồm cả 12.049 bệnh nhân đau ngực hạn chế khi gắng sức (Mức độ đau ngực CCS≥II). Bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc Ivabradine (liều tối đa 10mg 2 lần/ngày để đạt được nhịp tim từ 55-60ck/phút). Tiêu chí chính của nghiên cứu là tổng số tử vong do tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim-không tử vong. Tại thời điểm 3 tháng, nhịp tim trung bình (±SD) ở nhóm điều trị Ivabradine là 60,7±9,0ck/phút so với 70,6±10,1ck/phút ở nhóm dùng giả dược. Sau 27,8 tháng (theo dõi trung bình), không có sự khác biệt trong các tiêu chí chính (6,8% và 6,4%, tương ứng; HR1,08;95%CI0,96đến1,20;P=0,20)cũng như không có khác biệt trong tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim-không tử vong, theo báo cáo từ các nghiên cứu viên chính của thử nghiệm SIGNIFY, điểm chính được rút ra từ nghiên cứu là “trong các bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định không có suy tim trên lâm sàng, việc thêm Ivabradine vào điều trị chuẩn chỉ có tác dụng làm giảm nhịp tim, mà không cải thiện được kết cục lâm sàng”.48

Nghiên cứu cũng ghi nhận được mối liên quan đáng kể giữa tác dụng của Ivabradine và bệnh nhân có cơn đau thắt ngực (CCS class ≥II) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Ở nhóm bệnh nhân này, Ivabradine làm tăng 1,1% nguy cơ tuyệt đối của tiêu chí chính tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim-không tử vong.48 Kết quả không mong muốn này chủ yếu do kết quả của việc dùng Ivabradine quá mức liều khuyến cáo và kết hợp sử dụng Ivabradine với các thuốc làm nhịp tim khác chẳng hạn như verapamil. Phân tích và giám sát chặt chẽ các dữ liệu này, Cơ Quan Y tế Châu Âu (European Medicines Agency) kết luận rằng tỷ số giữa nguy cơ/lợi ích của Ivabradine trong làm giảm cơn đau thắt ngực vẫn có chiều hướng tích cực, do đó Ivabradine nên được sử dụng với liều 5mg 2 lần/1 ngày và tối ưu 7,5mg 2 lần/1 ngày và không điều trị kết hợp với verapamil hoặc diltiazem, sử dụng thuốc trên bệnh nhân nhịp xoang có nhịp tim ≥70ck/phút và vẫn có triệu chứng dù đã điều trị đau thắt ngực tối ưu.51

Ivabradine ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có suy giảm chức năng tâm thu thất trái

Năm 2011, Amosova và cs đánh giá 29 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và suy giảm chức năng thất trái mức độ vừa để đánh giá tác dụng và tính dung nạp của Ivabradine kết hợp với bisoprolol và so sáng với chiến lược chỉ tối ưu hóa liều bisoprolol đơn độc. Ivabradine (7,5mg 2 lần/1 ngày) kết hợp với chẹn beta giao cảm bisoprolol (5mg 1 lần/1 ngày) cho thấy hiệu quả và tính dung nạp tốt hơn chỉ dùng bisoprolol và tối ưu hóa liều từ 5mg lên 10mg/1 ngày.49 Sau 2 tháng điều trị, nhịp tim lúc nghỉ giảm tương đương nau ở cả 2 nhóm điều trị. Tuy nhiên bệnh nhân được điều trị kết hợp Ivabradine và bisoprolol có xu hướng cải thiện tốt hơn khả năng gắng sức, khoảng cách đi bộ 6 phút tăng từ 388m lên 446m (P<0,001) so với 386 lên 400m (P=0,216) và có xu hướng cải thiện kết quả nghiệm pháp gắng sức. Điểm đáng lưu ý là, khả năng gắng sức tăng lên đáng kể trong nhóm Ivabradine, từu 5,9 lên 7,0 tương đương chuyển hóa (P=0,004), mà không cỉa thiện trong nhóm tối ưu liều bisoprolol (từ 5,7 lên 6,2 tương đương chuyển hóa, P=0,141). Những kết quả này cho thấy kết hợp Ivabradine với chẹn beta giao cảm có ưu thế hơn so với chỉ tối ưu liều chẹn beta giao cảm trong đau thắt ngực ổn định.49 do cỡ mẫu tương đối nhỏ nên những kết quả này nên được đánh giá một cách cẩn trọng. Các kết quả này có lẽ chỉ nên coi là giả thuyết được đặt ra.

Nghiên cứu BEAUTIFUL, là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược đánh giá hiệu quả của Ivabradine điều trị thêm với điều trị đau thắt ngực chuẩn ở 10917 bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành và chức năng tâm thu thất trái (EF<40%).5253Bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng Ivabradine liều 5,0-7,5mg 2 lần/1 ngày hoặc giả dược như các khuyến cáo điều trị bệnh lý tim mạch. Tiêu chí chính là tổng hợp các tử vong do nguyên nhân tim mạch, tái nhập viện do nhồi máu cơ tim cấp, suy tim cấp hoặc suy tim tiến triển. Tỷ lệ các tiêu chí chính không khác biệt ở nhóm Ivabradine so với nhóm giả dược. Tuy nhiên, một phân tích post hoc từ các kết quả của nghiên cứu BEAUTIFUL lại cho thấy Ivabradine làm giảm các tiêu chí chính tổng hợp 24% (HR0,76;95%CI0,58to1,00;P=0,05) và tỷ lệ tái nhập viện do nhồi máu cơ tim 42% (HR 0,58; 95% CI 0,37 to 0,92; P=0,021)50 trên các những bệnh nhân có triệu chứng đau thắt ngực khi bắt đầu nghiên cứu (n=1507).

Trên 6558 bệnh nhân suy tim mãn tính có triệu chứng, suy giảm chức năng thất trái (LVEF£35%) và nhịp tim cao hơn hoặc bằng 70ck/phút, thử nghiệm SHIFT (SystolicHeartfailuretreatment withtheIfinhibitorIvabradine Trial) được tiến hành để đánh giá hiệu quả của Ivabradine trên kết cục lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này. Theo báo cáo của Swedbergvà cs, SHIFT là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, có phân nhóm so sánh song song đánh giá hiệu quả của Ivabradine (khởi đầu 5mg 2 lần/1 ngày và tối ưu liều tối đa 7,5mg 2 lần/1 ngày) khi thêm vào điều trị theo guideline chuẩn.54 55 Tiêu chí chính của SHIFT là tổng số tử vong do tim mạch hoặc tái nhập viện do suy tim nặng lên với thời gian theo dõi trung bình 22,9 tháng. Ivabradine cải thiện đáng kể nguy cơ tử vong do tim mạch và tái nhập viện do suy tim nặng lên lên đến 18%(29%vs24%;HR0,82;95%CI0,75to0,90;

P<0,0001), khi so sánh với giả dược.55 56 Một phân tích post hoc từ thử nghiệm SHIFT gồm 2220 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và suy tim mãn tính cho thấy Ivabradine cải thiện tiên lượng trên tim mạch ở nhóm bệnh nhân có triệu chứng đau ngực.51 Ivabradinecũng làm giảm tiêu chí chính tử vong do tim mạch và tái nhập viện do duy tim 15%, 20% và 18% ở các phân nhóm khác nhau trong nghiên cứu (Ptương tác =0,52).56

Liệu pháp dùng kết hợp theo liều lượng cố định: Một góc nhìn mới

Như đã đề cập đến ở những phần trên, một vài nghiên cứu trên bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định đã cho thấy tác dụng chống thiếu máu cục bộ của Ivabradine – một thuốc ức chế kênh F – khi được chỉ định dùng riêng biệt và khi được kết hợp với thuốc chẹn beta giao cảm, điển hình là metoprolol hoặc carvedilol. 38 40 57–59  Kết hợp của Ivabradine và thuốc chẹn beta giao cảm cho thấy khả năng dung nạp tốt, và việc điều trị thêm Ivabradine không ảnh hưởng đến liều lượng thuốc chẹn beta phải dùng. Ivabradine kết hợp với metoprolol giúp giảm thiểu đáng kể triệu chứng đau thắt ngực, giảm việc áp dụng thuốc nitroglycerin ngậm dưới lưỡi ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và CAD dẫn đến QOL tốt hơn. 5758

Trong số 1376 bệnh nhân bị đau thắt ngực được điều trị bằng Ivabradine và metoprolol, sự kết hợp này giảm mật độ đau thắt ngực/1 tuần và mức tiêu thụ nitrate, đồng thời nâng cao QOL. Chỉ số EQ-5D và thang điểm đánh giá trực quan tăng lần lượt từ 0,68±0,27 mm lên 0,84±0,20 mm và từ 58,1±18,4mm đến 72,2±15,5 mm. 57 Việc kết hợp sử dụng Ivabradine và metoprolol không gây ra các tương tác thuốc tiêu cực. Về mặt an toàn thuốc, tỷ lệ biến cố xấu xảy ra được báo cáo là rất thấp với chỉ một bệnh nhân gặp phải hiện tượng nổ đom đóm mắt và một bệnh nhân gặp phải hiện tượng nhịp tim chậm với đánh trống ngực. Khoảng 1/3 (30,3%) bệnh nhân không được kiểm soát trước đó có nhịp tim trong khoảng 55-60 bpm.

Trong một nghiên cứu khác, 5859 Ivabradine dùng kết hợp với metoprolol được chứng minh là giúp cải thiện tình trạng đau thắt ngực và QOL ở 636 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Các cơn đau thắt ngực được giảm từ 2 lần/tuần xuống 0,2 lần/tuần (P<0,001) và việc sử dụng thuốc nitroglycerin ngậm dưới lưỡi giảm từ 1,4 lần/tuần xuống 0,1 lần/tuần (P<0,001). Trong nghiên cứu này, phần trăm bệnh nhân thuộc nhóm đau thắt ngực CCS III và IV giảm từ 15,4% xuống 1,9% (P<0,001). Việc cải thiện các triệu chứng và nhóm đau thắt ngực dẫn đến cải thiện đáng kể trên thang điểm câu hỏi EQ-5D (tăng 14,7 điểm, P<0,001). Sự tuân thủ liệu pháp điều trị là rất cao (98%) xuyên suốt quá trình nghiên cứu.

Những kết quả trong việc kết hợp Ivabradine và thuốc chẹn beta được đề cập như trên là căn cứ cho việc phát triển thuốc phối hợp theo liều cố định. Hai công thức khác nhau cho việc kết hợp Ivabradine và thuốc chẹn beta đang được áp dụng trong lâm sàng hiện nay là Implicor (Ivabradine và metoprolol) và Carivalan (kết hợp Ivabradine và carvedilol). Hai công thức này dự kiến sẽ cải thiện được việc tuân thủ chỉ định dùng thuốc trong quá trình điều trị.

Hướng dẫn mới nhất về bệnh suy tim của Hiệp hội tim mạch Châu Âu đã khuyến cáo việc sử dụng Ivabradine cùng với thuốc chẹn beta để điều trị thiếu máu cục bộ. 60 Việc sử dụng phương pháp kết hợp thuốc với liều cố định được gắn liền với việc giảm thiểu đáng kể rủi ro do dùng thuốc sai chỉ định khi so sánh với chế độ dùng thuốc không theo liều lượng cố định.61 Việc áp dụng kết hợp thuốc với liều lượng cố định giúp nâng cao việc tuân thủ liều lượng chỉ định về mặt lâu dài so với các phương pháp điều trị riêng tách rời.62 Một nghiên cứu đáng để tham khảo là nghiên cứu phân tính dữ liệu SHIFT, ở đó 2596 bệnh nhân được điều trị bằng caryedilol và Ivabradine đã cho thấy mật độ thấp trong các chỉ số quan trọng tổng hợp cuối nghiên cứu, điển hình là tử vong do CV hay nhập viện vì suy tim (HR 0,80; 95% CI 0,68 đến 0,94), nhập viện do suy tim (HR 0,73; 95% CI 0,61 đến 0,88) và nhập viện do bệnh tim mạch (HR 0,80; P=0,002). 63 Do đó, sự kết hợp giữa 2 loại thuốc này có thể đưa ra những kết quả khả quan trong điều trị bệnh suy tim.

Chỉ dẫn điều trị, liều lượng và tác dụng phụ

Ivabradine đã được theo dõi nghiên cứu trong rất nhiều thí nghiệm lâm sàng bao gồm 45.000 người tham gia và hiện tại được cho là thiết yếu trong việc điều trị triệu chứng của bệnh đau thắt ngực ổn định mãn tính ở người lớn có nhịp xoang và nhịp tim cơ bản ³70 bpm (Hộp 1). Ivabradine cũng được chỉ định cho bệnh nhân người lớn bị đau thắt ngực nhưng không thể dùng thuốc chẹn beta hay cho những bệnh nhân mà triệu chứng bệnh không được chữa trị hoàn toàn sau khi đã dùng liều pháp chẹn beta tối ưu nhất. Cơ chế tác động, liều lượng (bắt đầu, ổn định và tối ưu hoá), ngưng thuốc, các tác dụng phụ thường gặp, biện pháp phòng ngừa và chống chỉ định của Ivabradine được tổng kết trong (Hộp 1)

 Điều trị bằng Ivabradine có thể đặc biệt hữu hiệu đối với bệnh nhân đau thắt ngực kết hợp với suy tim sung huyết (CHF). Ivabradine cũng được chỉ định cho điều trị CHF nhóm II-IV (theo thang đo của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ) với rối loạn chức năng tâm thu, ở bệnh nhân có nhịp xoang với nhịp tim ≥75bpm, kết hợp với liệu pháp thông thường (cùng liệu pháp chẹn beta) hoặc khi liệu pháp chẹn beta bị chống chỉ định hay có tương tác thuốc không tốt cho bệnh nhân.

Các tác dụng không mong muốn

Các ảnh hưởng không mong muốn thông thường xảy ra do sử dụng ivarabine bao gồm hiện tượng nổ đom đóm mắt (hiện tượng thị giác sáng) và nhịp tim chậm, cả hai đều không liên quan đến liều lượng dùng mà là do tác dụng dược lý của thuốc (Hộp 1).64 Hiện tượng nổ đom đóm mắt – thường xảy ra với cường độ nhẹ hoặc trung bình – xảy ra ở 14,5% bệnh nhân theo như báo cáo, và nguyên nhân thường thấy là do thay đổi mật độ ánh sáng đột ngột. Hiện tượng này thường xảy ra trong 2 tháng đầu sử dụng thuốc và có thể lặp lại sau đó. Tuy nhiên, các triệu chứng này ít khi ảnh hưởng đến quyết định tiếp tục tham gia thử nghiệm của bệnh nhân. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giữa giai đoạn, hiện tượng nổ đom đóm mắt xảy ra ở 2% bệnh nhân. Trong một nghiên cứu dài hạn ở bệnh nhân CAD ổn định,52 việc sử dụng Ivabradine trên 5477 bệnh nhân (8893 năm bệnh nhân) đi kèm với rối loạn thị giác ở 2% bệnh nhân (1,29 năm bệnh nhân). Trong nghiên cứu này, chỉ có 0,3% bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu vì các triệu chứng trên, và các triệu chứng biến mất ít lâu sau khi bệnh nhân ngừng điều trị.

Hiện tượng nhịp tim chậm một cách đột biến xảy ra ở 3,3% bệnh nhân theo như báo cáo, đặc biệt trong 2-3 tháng đầu điều trị. Nhịp tim chậm nguy hiểm (≤40 bpm) xảy ra ở 0,5% bệnh nhân. Trong SIGNIFY,48 quan sát thấy hiện tượng rung nhĩ xảy ra ở5,3% bệnh nhân dùng Ivabradine so với 3,8% ở nhóm dùng giả dược. Trong một phân tích gộp bao gồm hơn 40 000 bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng mù đôi giai đoạn 2/3 với thời hạn ≥3 tháng, rung tâm nhĩ xuất hiện ở 4,86% bệnh nhân điều trị bằng Ivabradine so với 4,08% thuộc nhóm kiểm soát, tương ứng với HRbằng1,26%và95%CItừ 1,15đến1,39.

Hộp 1: Điều trị Ivabradine trong Đau thắt ngực ổn định

Kết luận

Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân mắc chứng đau thắt ngực ổn định, Ivabradine đã cho thấy tác dụng chống thiếu máu cục bộ tim và QOL kể cả khi sử dụng đơn lẻ hay kết hợp với thuốc chẹn beta. Những chứng cứ từ các chương trình phát triển về đau thắt ngực và dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát thực tiễn chỉ ra rằng Ivabradine cải thiện triệu chứng đau thắt ngực ở mọi lứa tuổi, giới tính, mức độ đau thắt, tình trạng tái tưới máu, bệnh sử nhồi máu cơ tim, bệnh mạch máu ngoại vi hay tiểu đường. Ở bệnh nhân đau thắt ngực có suy tim sung huyết (CHF) và suy giảm chức năng thất trái (LVSD), sử dụng Ivabradine giúp cải thiện tiên lượng bệnh, giảm tỷ lệ tái nhập viện và nâng cao chất lượng cuộc sống (QOL). Tựu chung lại, các tác dụng tích cực của Ivabradine đối với chức năng tâm thất và bơm máu cục bộ tim như được nêu trong nghiên cứu này chứng minh rằng Ivabradine là một phương thuốc hữu hiệu trong việc điều trị triệu chứng bệnh ở bệnh nhân đau thắt ngực, đặc biệt là những người đồng thời bị suy tim sung huyết (CHF).

Tài liệu tham khảo

1.    Heusch G. Pleiotropic action(s) of the bradycardic agent Ivabradine: cardiovascular protection beyond heart rate reduction. Br J Pharmacol 2008;155:970–1.
2.    Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Zamboulis C, et al. Elevated heart rate and atherosclerosis: an overview of the pathogenetic mechanisms. Int J Cardiol 2008;126:302–12.
3.    Heusch G, Yoshimoto N. Effects of heart rate and perfusion pressure on segmental coronary resistances and collateral perfusion. Pflugers Arch 1983;397:284–9.
4.    Heusch G. Myocardial ischemia: lack of coronary blood flow or myocardial oxygen supply/demand imbalance? Circ Res 2016;119:194–6.
5.    Gallagher KP, Matsuzaki M, Koziol JA, et al. Regional myocardial perfusion and wall thickening during ischemia in conscious dogs. Am J Physiol 1984;247:H727–38.
6.    Heusch G. The regional myocardial flow-function relationship: a framework for an understanding of acute ischemia, hibernation, stunning and coronary microembolization. 1980.Circ Res 2013;112:1535–7.
7.    Custodis F, Schirmer SH, Baumhäkel M, et al. Vascular pathophysiology in response to increased heart rate. J Am Coll Cardiol 2010;56:1973–83.
8.    Heusch G. Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia: benefit from selective bradycardic agents. Br J Pharmacol 2008;153:1589–601.
9.    Monnet X, Ghaleh B, Colin P, et al. Effects of heart rate reduction with Ivabradine on exercise-induced myocardial ischemia and stunning. J Pharmacol Exp Ther 2001;299:1133–9.
10.    Heusch G, Skyschally A, Gres P, et al. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with Ivabradine: protection beyond heart rate reduction. Eur Heart J 2008;29:2265–75.
11.    Gloekler S, Traupe T, Stoller M, et al. The effect of heart rate reduction by Ivabradine on collateral function in patients with chronic stable coronary artery disease. Heart 2014;100:160–6.
12.    Deedwania P. Selective and specific inhibition of If with ivabradine for the treatment of coronary artery disease or heart failure. Drugs 2013;73:1569–86.
13.    Dillinger JG, Maher V, Vitale C, et al. Impact of Ivabradine on Central Aortic Blood Pressure and Myocardial Perfusion in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Hypertension 2015;66:1138–44.
14.    Savelieva I, Camm AJ. I f inhibition with ivabradine : electrophysiological effects and safety. Drug Saf 2008;31:95–107.
15.    DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu Rev Physiol 1993;55:455–72.
16.    Bois P, Bescond J, Renaudon B, et al. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol 1996;118:1051–7.
17.    Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node I(f) channels by ivabradine. J Gen Physiol 2002;120:1–13.
18.    Canet E, Lerebours G, Vilaine JP. Innovation in coronary artery disease and heart failure: clinical benefits of pure heart rate reduction with ivabradine. Ann N Y Acad Sci 2011;1222:90–9.
19.    Niccoli G, Borovac JA, Vetrugno V, et al. Ivabradine in acute coronary syndromes: Protection beyond heart rate lowering. Int J Cardiol 2017;236:107–12.
20.    Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, et al. Properties of ivabradine- induced block of HCN1 and HCN4 pacemaker channels. J Physiol 2006;572:335–46.
21.    Thollon C, Bedut S, Villeneuve N, et al. Use-dependent inhibition of hHCN4 by ivabradine and relationship with reduction in pacemaker activity. Br J Pharmacol 2007;150:37–46.
22.    Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S 16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R D 2003;4:83–9.
23.    Manz M, Reuter M, Lauck G, et al. A single intravenous dose of ivabradine, a novel I(f) inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology 2003;100:149–55.
24.    Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–23.
25.    Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, et al. Pharmacokinetic- pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998;64:192–203.
26.    Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology 2009;114:116–25.
27.    Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Safety of ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J Cardiol 2011;107:805–11.
28.    Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–36.
29.    López-Bescós L, Filipova S, Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology 2007;108:387–96.
30.    Borer JS, Le Heuzey JY. Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am J Ther 2008;15:461–73.
31.    Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34:2949–3003.
32.    Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, et al. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs 2007;67:393–405.
33.    Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2011;215:160–5.
34.    Tagliamonte E, Cirillo T, Rigo F, et al. Ivabradine and Bisoprolol on Doppler-derived Coronary Flow Velocity Reserve in Patients with Stable Coronary Artery Disease: Beyond the Heart Rate. Adv Ther 2015;32:757–67.
35.    Maranta F, Tondi L, Agricola E, et al. Ivabradine reduces myocardial stunning in patients with exercise-inducible ischaemia. Basic Res Cardiol 2015;110:55.
36.    Köster R, Kaehler J, Meinertz T; REDUCTION Study Group. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study. Am Heart J 2009;158:e51–e57.
37.    Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540–8.
38.    Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol 2012;101:365–73.
39.    Werdan K, Perings S, Köster R, et al. Effectiveness of Ivabradine Treatment in Different Subpopulations with Stable Angina in Clinical Practice: A Pooled Analysis of Observational Studies. Cardiology 2016;135:141–50.
40.    Zarifis J, Grammatikou V, Kallistratos M, et al. Treatment of Stable Angina Pectoris With Ivabradine in Everyday Practice: A Pan-Hellenic, Prospective, Noninterventional Study. Clin Cardiol 2015;38:725–32.
41.    Ferrari R, Camici PG, Crea F, et al. Expert consensus document: A ‘diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol 2018;15:120–32.
42.    Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine for the treatment of stable angina pectoris in octogenarians. Clin Res Cardiol 2011;100:121–8.
43.    Müller-Werdan U, Stöckl G, Ebelt H, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker reduces symptoms and improves quality of life in elderly patients with stable angina pectoris: age-related results from the ADDITIONS study. Exp Gerontol 2014;59:34–41.
44.    Borer JS, Tardif JC. Efficacy of ivabradine, a selective I(f) inhibitor, in patients with chronic stable angina pectoris and diabetes mellitus. Am J Cardiol 2010;105:29–35.
45.    Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with Beta-blockers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention. Adv Ther 2015;32:120–37.
46.    Zarifis J, Grammatikou V, Kallistratos M, et al. Antianginal Efficacy of Ivabradine in Patients With History of Coronary Revascularization. Angiology 2017;68:10–18.
47.    Mangiacapra F,  Colaiori I, Ricottini E, et al. Heart Rate reduction by IVabradine for improvement of ENDothELial function in patients
with coronary artery disease: the RIVENDEL study. Clin Res Cardiol
2017;106:69–75.
48.    Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med 2014;371:1091–9.
49.    Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, et al. Efficacy of ivabradine in combination with Beta-blocker versus uptitration of Beta-blocker in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:531–7.
50.    Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2337–45.
51    European Medicines Agency. PRAC recommends measures to reduce the risk of heart problems with Corlentor/Procoralan
(ivabradine). http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ news_and_events/news/2014/11/news_detail_002207.jsp&mid= WC0b01ac058004d5c1 (accessed 12 May 2017).
52    Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807–16.
53    Ferrari R, Ford I, Fox K, et al. The BEAUTIFUL study: randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction – baseline characteristics of the study population. Cardiology 2008;110:271–82.
54    Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–85.
55    Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure
Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail 2010;12:75–81.
56    Borer JS, Swedberg K, Komajda M, et al. Efficacy Profile of Ivabradine in Patients with Heart Failure plus Angina Pectoris. Cardiology 2017;136:138–44.
57.    Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with metoprolol improves symptoms and quality of life in patients with stable angina Pectoris: A post hoc Analysis from the ADDITIONS Trial. Cardiology 2016;133:83–90.
58.    Zarifis J, Kallistratos M, Katsivas A; investigators of the Prospective, Non-interventional, Observational Study of the Antianginal Efficacy of Ivabradine During a 4-Month Treatment of a Greek Population With Coronary Artery Disease. Antianginal Efficacy of Ivabradine/ Metoprolol Combination in Patients With Stable Angina. Clin Cardiol 2016;39:697–702.
59.    Koester R, Kaehler J, Ebelt H, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker therapy for the treatment of stable angina pectoris in every day clinical practice. Clin Res Cardiol 2010;99:665–72.
60.    Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;2016:891–975.
61.    Selak V, Elley CR, Bullen C, et al. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care. BMJ 2014;348:g3318.
62.    Patel BV, Leslie RS, Thiebaud P, et al. Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen. Vasc Health Risk Manag 2008;4:673–81.
63.    Bocchi EA, Böhm M, Borer JS, et al. Effect of Combining Ivabradine and B-Blockers: Focus on the Use of Carvedilol in the SHIFT Population. Cardiology 2015;131:218–24.
64.    European Medicines Agency. Summary of product characteristics of  procoralan.  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_
library/EPAR_-_Product_Information/human/000597/WC500043590. pdf (accessed 12 May 2017).
65.    Deedwania P. Selective and specific inhibition of If with Ivabradine for the treatment of coronary artery disease or heart failure. Drugs 2013;73:1569–86.
66.    Dillinger JG, Maher V, Vitale C, et al. Impact of Ivabradine on Central Aortic Blood Pressure and Myocardial Perfusion in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Hypertension 2015;66:1138–44.
67.    Savelieva I, Camm AJ. I f inhibition with Ivabradine : electrophysiological effects and safety. Drug Saf 2008;31:95–107.
68.    DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu Rev Physiol 1993;55:455–72.
69.    Bois P, Bescond J, Renaudon B, et al. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol 1996;118:1051–7.
70.    Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node I(f) channels by Ivabradine. J Gen Physiol 2002;120:1–13.
71.    Canet E, Lerebours G, Vilaine JP. Innovation in coronary artery disease and heart failure: clinical benefits of pure heart rate reduction with Ivabradine. Ann N Y Acad Sci 2011;1222:90–9.
72.    Niccoli G, Borovac JA, Vetrugno V, et al. Ivabradine in acute coronary syndromes: Protection beyond heart rate lowering. Int J Cardiol 2017;236:107–12.
73.    Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, et al. Properties of Ivabradine- induced block of HCN1 and HCN4 pacemaker channels. J Physiol 2006;572:335–46.
74.    Thollon C, Bedut S, Villeneuve N, et al. Use-dependent inhibition of hHCN4 by Ivabradine and relationship with reduction in pacemaker activity. Br J Pharmacol 2007;150:37–46.
75.    Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of Ivabradine (S 16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R D 2003;4:83–9.
76.    Manz M, Reuter M, Lauck G, et al. A single intravenous dose of Ivabradine, a novel I(f) inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology 2003;100:149–55.
77.    Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of Ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–23.
78.    Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, et al. Pharmacokinetic- pharmacodynamic modeling of the effects of Ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998;64:192–203.
79.    Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of I(f) inhibition with Ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology 2009;114:116–25.
80.    Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Safety of Ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J Cardiol 2011;107:805–11.
81.    Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of Ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–36.
82.    López-Bescós L, Filipova S, Martos R. Long-term safety and efficacy of Ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology 2007;108:387–96.
83.    Borer JS, Le Heuzey JY. Characterization of the heart rate-lowering action of Ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am J Ther 2008;15:461–73.
84.    Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34:2949–3003.
85.    Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, et al. Antianginal efficacy and safety of Ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs 2007;67:393–405.
86.    Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2011;215:160–5.
87.    Tagliamonte E, Cirillo T, Rigo F, et al. Ivabradine and Bisoprolol on Doppler-derived Coronary Flow Velocity Reserve in Patients with Stable Coronary Artery Disease: Beyond the Heart Rate. Adv Ther 2015;32:757–67.
88.    Maranta F, Tondi L, Agricola E, et al. Ivabradine reduces myocardial stunning in patients with exercise-inducible ischaemia. Basic Res Cardiol 2015;110:55.
89.    Köster R, Kaehler J, Meinertz T; REDUCTION Study Group. Treatment of stable angina pectoris by Ivabradine in every day practice: the REDUCTION study. Am Heart J 2009;158:e51–e57.
90.    Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor Ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540–8.
91.    Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol 2012;101:365–73.
92.    Werdan K, Perings S, Köster R, et al. Effectiveness of Ivabradine Treatment in Different Subpopulations with Stable Angina in Clinical Practice: A Pooled Analysis of Observational Studies. Cardiology 2016;135:141–50,
93.    Zarifis J, Grammatikou V, Kallistratos M, et al. Treatment of Stable Angina Pectoris With Ivabradine in Everyday Practice: A Pan-Hellenic, Prospective, Noninterventional Study. Clin Cardiol 2015;38:725–32.
94.    Ferrari R, Camici PG, Crea F, et al. Expert consensus document: A ‘diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol 2018;15:120–32.
95.    Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine for the treatment of stable angina pectoris in octogenarians. Clin Res Cardiol 2011;100:121–8.
96.    Müller-Werdan U, Stöckl G, Ebelt H, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker reduces symptoms and improves quality of life in elderly patients with stable angina pectoris: age-related results from the ADDITIONS study. Exp Gerontol 2014;59:34–41.
97.    Borer JS, Tardif JC. Efficacy of Ivabradine, a selective I(f) inhibitor, in patients with chronic stable angina pectoris and diabetes mellitus. Am J Cardiol 2010;105:29–35.
98.    Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with Beta-blockers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention. Adv Ther 2015;32:120–37.
99.    Zarifis J, Grammatikou V, Kallistratos M, et al. Antianginal Efficacy of Ivabradine in Patients With History of Coronary Revascularization. Angiology 2017;68:10–18.
100.    Mangiacapra F, Colaiori I, Ricottini E, et al. Heart Rate reduction by Ivabradine for improvement of ENDothELial function in patients with coronary artery disease: the RIVENDEL study. Clin Res Cardiol 2017;106:69–75.
101.    Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med 2014;371:1091–9.
102.    Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, et al. Efficacy of Ivabradine in combination with Beta-blocker versus uptitration of Beta-blocker in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:531–7.
103.    Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Relationship between Ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2337–45.
104.    European Medicines Agency. PRAC recommends measures to reduce the risk of heart problems with Corlentor/Procoralan (Ivabradine). http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/11/news_detail_002207.jsp&mid= C0b01ac058004 d5c1 (accessed 12 May 2017).
105.    Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807–16.
106.    Ferrari R, Ford I, Fox K, et al. The BEAUTIFUL study: randomized trial of Ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction – baseline characteristics of the study population. Cardiology 2008;110:271–82.
107.    Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–85.
108.    Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of Ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail 2010;12:75–81.
109.    Borer JS, Swedberg K, Komajda M, et al. Efficacy Profile of Ivabradine in Patients with Heart Failure plus Angina Pectoris. Cardiology 2017;136:138–44.
110.    Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with metoprolol improves symptoms and quality of life in patients with stable angina Pectoris: A post hoc Analysis from the ADDITIONS Trial. Cardiology 2016;133:83–90,
111.    Zarifis J, Kallistratos M, Katsivas A; investigators of the Prospective, Non-interventional, Observational Study of the Antianginal Efficacy of Ivabradine During a 4-Month Treatment of a Greek Population With Coronary Artery Disease. Antianginal Efficacy of Ivabradine/ Metoprolol Combination in Patients With Stable Angina. Clin Cardiol 2016;39:697–702.
112.    Koester R, Kaehler J, Ebelt H, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker therapy for the treatment of stable angina pectoris in every day clinical practice. Clin Res Cardiol 2010;99:665–72.
113.    Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;2016:891–975.
114.    Selak V, Elley CR, Bullen C, et al. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care. BMJ 2014;348:g3318.
115.    Patel BV, Leslie RS, Thiebaud P, et al. Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen. Vasc Health Risk Manag 2008;4:673–81.
116.    Bocchi EA, Böhm M, Borer JS, et al. Effect of Combining Ivabradine and B-Blockers: Focus on the Use of Carvedilol in the SHIFT Population. Cardiology 2015;131:218–24.
117.    European Medicines Agency. Summary of product characteristics of procoralan. http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000597/WC500043590, pdf (accessed 12 May 2017).