Ức chế chọn lọc tần số tim trong điều trị suy tim: Từ giả thuyết khoa học đến sự công nhận toàn cầu

MỞ ĐẦU

  Theo các thống kê gần đây, tần suất lưu hành suy tim mạn tại các nước phát triển khoảng 2-3% và có thể lên đến 10% hoặc cao hơn ở những người trên 70 tuổi.^1,2

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Hơn 50% bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu thất trái thấp (≤ 40%) và được xếp loại là suy tim tâm thu mạn.¹ Nhiều nghiên cứu cho thấy tần số tim có ý nghĩa tiên lượng quan trọng ở những bệnh nhân suy tim tâm thu mạn. Trong thử nghiệm lâm sàng BEAUTIFUL thực hiện trên gần 11.000 bệnh nhân mạch vành có phân suất tống máu thất trái thấp, tần số tim lúc nghỉ trên 70/phút có liên quan với tăng 34% nguy cơ chết do nguyên nhân tim mạch và tăng 53% nhập viện vì suy tim tăng nặng so với tần số tim lúc nghỉ dưới 70/phút.³ Phân tích số liệu của chương trình nghiên cứu CHARM trên bệnh nhân suy tim mạn cho thấy tần số tim có liên quan trực tiếp với nguy cơ chết do mọi nguyên nhân, nguy cơ chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng.⁴ Thuốc chẹn bêta, một nhóm thuốc chủ lực trong điều trị suy tim tâm thu mạn, có tác dụng giảm tần số tim. Phân tích số liệu của các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của thuốc chẹn bêta trong điều trị suy tim tâm thu mạn cho thấy có mối tương quan chặt chẽ giữa mức giảm tần số tim lúc nghỉ với mức giảm tử vong và nhập viện vì suy tim tăng nặng.⁵ Về mặt sinh lý bệnh, giảm tần số tim kéo theo sự giảm thiếu hụt năng lượng của cơ tim luôn hiện diện ở những mức độ khác nhau ở bệnh nhân suy tim.⁶

  Các dữ liệu dịch tễ và sinh lý bệnh vừa nêu là cơ sở của giả thuyết về lợi ích của việc ức chế tần số tim trong điều trị suy tim tâm thu mạn. Hiện thuốc chẹn bêta được dùng tương đối phổ biến trong điều trị suy tim mạn. Tuy nhiên trên thực tế vẫn còn một tỉ lệ khá cao bệnh nhân suy tim mạn được điều trị bằng thuốc chẹn bêta có tần số tim lúc nghỉ trên 70/phút, thậm chí trên 80/phút.⁷ Đó là lý do nảy sinh nhu cầu về một liệu pháp giảm tần số tim bổ sung.

NGHIÊN CỨU SHIFT

  Ivabradine, một thuốc được đưa vào lâm sàng từ đầu những năm 2000, có tác dụng ức chế kênh I_f của các tế bào tạo nhịp ở nút xoang. Do tác dụng độc đáo này, ivabradine chỉ giảm chọn lọc tần số tim mà không ảnh hưởng đến các thông số huyết động khác trong đó có co bóp cơ tim. Từ năm 2006 chỉ định điều trị đau thắt ngực ổn định của ivabradine đã được Hội Tim Châu Âu công nhận.⁸ Nghiên cứu của Jondeau và cộng sự trên bệnh nhân mạch vành có phân suất tống máu thất trái thấp cho thấy sau 3 tháng điều trị bằng ivabradine, các kích thước cuối tâm thu lẫn cuối tâm trương đều giảm và phân suất tống máu thất trái tăng có ý nghĩa.⁹

  Các dữ liệu nêu trên là cơ sở để thực hiện nghiên cứu SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I_f inhibitor ivabradine Trial). Mục tiêu của SHIFT là đánh giá hiệu quả của ivabradine trong cải thiện tiên lượng và chất lượng sống của bệnh nhân suy tim tâm thu mạn.

  SHIFT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (677 trung tâm từ 37 quốc gia). Tiêu chuẩn chọn bệnh là: nam hoặc nữ tuổi từ 18 trở lên, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70/phút, bị suy tim mạn có triệu chứng ổn định trong ít nhất 4 tuần, đã từng nhập viện vì suy tim tăng nặng trong 12 tháng trước và có phân suất tống máu thất trái ≤ 35%. Mọi nguyên nhân suy tim đều được chọn, ngoại trừ suy tim do bệnh tim bẩm sinh hoặc do bệnh van tim nặng. Tiêu chuẩn loại trừ là: nhồi máu cơ tim mới (trong 2 tháng đầu), máy tạo nhịp thất hoặc nhĩ-thất hoạt động ≥ 40% thời gian trong ngày, rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ và hạ huyết áp có triệu chứng. Các thuốc không được phép dùng gồm chẹn canxi không dihydropyridine, thuốc chống loạn nhịp nhóm I và các thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4.

  Sau một giai đoạn chuẩn bị 14 ngày, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ivabradine hoặc nhóm placebo. Bệnh nhân nhóm ivabradine được cho dùng thuốc với liều 5 mg x 2/ngày trong 14 ngày. Sau đó, liều ivabradine được tăng lên 7,5 mg x 2/ngày nếu tần số tim trên 60/phút, giữ nguyên 5 mg x 2/ngày nếu tần số tim trong khoảng 50-60/phút và giảm xuống 2,5 mg x 2/ngày nếu tần số tim dưới 50/phút hoặc nếu bệnh nhân có những biểu hiện liên quan với nhịp chậm. Kể từ ngày thứ 28, bệnh nhân được tái khám mỗi 4 tháng. Liều ivabradine có thể được điều chỉnh ở mỗi lần tái khám.

  Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng. Tiêu chí đánh giá phụ thứ nhất là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng ở những bệnh nhân dùng liều thuốc chẹn bêta bằng ít nhất 50% của liều đích lúc phân nhóm ngẫu nhiên. Các tiêu chí đánh giá phụ khác gồm chết do mọi nguyên nhân, chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim tăng nặng, nhập viện vì mọi nguyên nhân, nhập viện vì mọi nguyên nhân tim mạch, chết do suy tim và phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim tăng nặng và nhập viện vì nhồi máu cơ tim không chết. Các nhà nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của điều trị trên phân độ chức năng theo NYHA và trên chất lượng sống theo đánh giá của bệnh nhân và thầy thuốc.

  Kết quả SHIFT được công bố trên báo The Lancet tháng 8/2010.¹⁰ Tổng cộng 6505 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu (3241 người nhóm ivabradine và 3264 người nhóm placebo). Thời gian theo dõi trung vị là 22,9 tháng. Đặc điểm bệnh nhân được nêu trên bảng 1. Hai nhóm ivabradine và placebo tương tự nhau về mọi đặc điểm. Có 3181 bệnh nhân (56%) dùng chẹn bêta với liều bằng ít nhất 50% của liều đích và 1488 bệnh nhân (26%) dùng liều đích thuốc chẹn bêta. Các nguyên nhân chính không đạt được liều đích là hạ huyết áp và mệt mỏi. 685 bệnh nhân (11%) hoàn toàn không dùng thuốc chẹn bêta vì bị bệnh phổi mạn tắc nghẽn, hen phế quản hoặc huyết áp thấp.

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu SHIFT.

*Các số liệu được trình bày ở dạng số bệnh nhân (%) hoặc trung bình (độ lệch chuẩn).

  Ở nhóm ivabradine, liều thuốc trung bình là 6,4 mg x 2/ngày ở ngày thứ 28 và 6,5 mg x 2/ngày vào cuối năm thứ nhất. Sau 28 ngày, tần số tim của nhóm ivabradine giảm trung bình 15,4 nhát/phút so với trước điều trị (thấp hơn 10,9 nhát/phút so với nhóm placebo). Sau một năm, tần số tim của nhóm ivabradine giảm trung bình 9,1 nhát/phút so với trước điều trị (thấp hơn 8,1 nhát/phút so với nhóm placebo). Vào cuối nghiên cứu, tần số tim trung bình là 67/phút ở nhóm ivabradine và 75/phút ở nhóm placebo.

  Kết quả nghiên cứu được nêu trên bảng 2 và hình 1. Điều trị bằng ivabradine giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính, nhập viện vì suy tim tăng nặng, chết do suy tim và nhập viện do mọi nguyên nhân. Từ kết quả này có thể suy ra là để ngừa 1 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng), cần điều trị 26 bệnh nhân bằng ivabradine trong 1 năm.

  Tỉ lệ cải thiện phân độ NYHA ở nhóm ivabradine cao hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (28% so với 24%, p = 0,001). Tỉ lệ cải thiện chất lượng sống theo đánh giá của bệnh nhân lẫn thầy thuốc ở nhóm ivabradine cũng cao hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo.

  Tần suất tác dụng phụ khiến phải ngưng thuốc là 14% ở nhóm ivabradine và 13% ở nhóm placebo (p = 0,051). Tần suất nhịp chậm có triệu chứng hoặc không ở nhóm ivabradine cao hơn so với nhóm placebo, tuy nhiên về trị số tuyệt đối thì tần suất này rất thấp (1%). Các thông số xét nghiệm của 2 nhóm không khác biệt.

Bảng 2: Kết quả nghiên cứu SHIFT.

Hình 1:Tần suất dồn chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng ở nhóm placebo (đường trên) và nhóm ivabradine (đường dưới).

IVABRADINE TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM TÂM THU MẠN: ĐƯỜNG ĐẾN SỰ CÔNG NHẬN TOÀN CẦU

  Từ kết quả thuận lợi của SHIFT, chỉ định dùng ivabradine trong suy tim đã được Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency) công nhận tháng 3/2012.¹¹ Trong cùng năm này, Hội Tim Châu Âu đã đưa ra hướng dẫn điều trị suy tim, trong đó có vị trí của ivabradine.¹² Phác đồ điều trị suy tim tâm thu mạn (NYHA II-IV) theo Hội Tim Châu Âu được nêu trên hình 2 và có thể tóm tắt như sau: Dùng lợi tiểu nếu có biểu hiện sung huyết và dùng một thuốc ức chế men chuyển (hoặc chẹn thụ thể angiotensin) phối hợp với một thuốc chẹn bêta cho mọi bệnh nhân; Nếu vẫn có triệu chứng NYHA II-IV, dùng thêm một thuốc kháng aldosterone (spironolactone hoặc eplerenone); Nếu đã dùng phối hợp ức chế men chuyển + chẹn bêta + kháng aldosterone mà bệnh nhân vẫn có triệu chứng NYHA II-IV và bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái ≤ 35%, nhịp xoang và tần số tim ≥ 70/phút thì phối hợp thêm ivabradine. Cũng theo hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu, có thể dùng ivabradine ở bước sớm hơn nếu bệnh nhân có nhịp xoang với tần số tim ≥ 75/phút và có chống chỉ định với thuốc chẹn bêta hoặc không dung nạp thuốc chẹn bêta.¹²

Hình 2:Qui trình điều trị suy tim mạn bằng thuốc theo hướng dẫn 2012 của Hội Tim Châu Âu.

  Sau khi Hội Tim Châu Âu đưa ivabradine vào hướng dẫn điều trị suy tim, lần lượt nhiều hội chuyên khoa tại các quốc gia và châu lục khác cũng chính thức công nhận vị trí của thuốc này trong điều trị suy tim tâm thu mạn. Tuy nhiên trong một thời gian dài thuốc không vào được thị trường Hoa Kỳ do phải chờ sự phê chuẩn của Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration – FDA). Ngày 15/4/2015 vừa qua, FDA đã chính thức chấp thuận chỉ định dùng ivabradine điều trị suy tim mạn.¹³ Qui trình xét duyệt của FDA đối với ivabradine được rút ngắn (fast track) 8 tháng so với qui trình thông thường là 12 tháng nhằm sớm mang lại cho bệnh nhân suy tim mạn lợi ích của liệu pháp ivabradine. Tại Hoa Kỳ ivabradine mang tên Corlanor và được công ty Amgen (là một đối tác của Servier) sản xuất và phân phối. Có thể xem sự kiện này là sự kết thúc của một chặng đường dài từ khi xuất hiện giả thuyết về lợi ích của việc ức chế chọn lọc tần số tim trong điều trị suy tim tâm thu mạn cho đến khi ivabradine đạt được sự công nhận toàn cầu trong chỉ định này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med 2003;348:2007-2018.
2)    McMurray JJV. Systolic heart failure. N Engl J Med 2010;362:228-238.
3)    Fox K, Ford I, Steg PG, et al, on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2008;372:817-821.
4)    Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65-75.
5)    Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B, Krum H. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers. Am J Cardiol 2008;101:865-869.
6)    Katz AM. The myocardium in congestive heart failure. Am J Cardiol 1989;3:12A-16A.
7)    Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. The Euro Heart Failure Survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: Treatment. Eur Heart J 2003;24:464-474.
8)    The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl002.
9)    Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25(suppl):451.
10)    Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al, on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-885.
11)    European Medicines Agency. Assessment report on Procoralan, 16 March 2013. EMA/194513/2012.
12)    McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs104.
13)    FDA approves Corlanor to treat heart failure. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm442978.htm.