Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định: bằng chứng lâm sàng của phối hợp thuốc liều cố định Perindopril/Amlodipine

0
467
Tăng  huyết  áp  còn  là  một  gánh  nặng  lớn  của  chăm sóc sức khỏe. Hơn một phần tư dân số thế giới bị tăng huyết áp và tỷ lệ bệnh có xu hướng gia tăng trên 30% ở các nước phát triển.1  Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp vẫn chưa đạt tối ưu.

Roberto Ferrari
Giáo sư Tim mạch, Đại học Ferrara, Italy và Bệnh viện Nghiên cứu (IRCCS) Fondazione Salvatore Maugeri, Ferrara, Italy
Hiệu đính: PGS. TS. Châu Ngọc Hoa
Giảng viên đại học Y Dược TP.HCM
Người dịch: Ths. BS. Lê Hoài Nam
Giảng viên đại học Y Dược TP.HCM

Từ khóa: Amlodipine – ASCOT – Bệnh mạch vành – Đái tháo đường – Phối hợp  thuốc cố định liều -Tăng huyết áp – Perindopril

TÓM TẮT

Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành giúp cải thiện nguy cơ, dự hậu tim mạch và phòng ngừa các biến chứng tim mạch.

Việc tra cứu tiến hành trên Pubmed/MEDLINE tìm các bài báo từ năm 1998 đến 2008 về các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến điều trị phối hợp giữa ức chế men chuyển perindopril và chẹn kênh can-xi amlodipine đã cho thấy phối hợp này có tác động tốt trên bệnh tật và tử vong tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định.

Với cơ chế tác động bổ sung và đồng vận với nhau, sự phối hợp làm giảm huyết áp hiệu quả hơn, cải thiện chức năng tiêu sợi huyết và giảm tác dụng phụ.

Loạt bài này sẽ phân tích những chứng cứ của phối hợp perindopril-amlodipine, trong đó có những kết quả từ một nghiên cứu đã ảnh hưởng đến các hướng dẫn điều trị và thực hành lâm sàng của bác sĩ trên thế giới – nghiên cứu ASCOT. Những phân tích về di truyền học và dấu chỉ sinh học từ các nghiên cứu phụ của ASCOT mang lại những kết quả khá thú vị.

Kỳ 1: Cơ sở phối hợp amlodipine – perindopril

Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng lớn và cơ chế đồng vận của hai thành phần.

Kỳ 2: Vai trò của phối hợp perindopril-amlodipine trên bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định.

Kỳ 3: Phối hợp cố định perindopril – amlodipine và đái tháo đường type 2, chức năng thận và nguy cơ tim mạch.

Giới thiệu:

Tăng  huyết  áp  còn  là  một  gánh  nặng  lớn  của  chăm sóc sức khỏe. Hơn một phần tư dân số thế giới bị tăng huyết áp và tỷ lệ bệnh có xu hướng gia tăng trên 30% ở các nước phát triển.1  Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp vẫn chưa đạt tối ưu. 30% bệnh nhân tăng huyết áp không nhận thức rõ về bệnh của mình và hoàn toàn không điều trị gì. 70% còn lại chỉ có 30% đạt được mục tiêu huyết áp tâm thu (HATTh) < 140 mmHg và huyết áp tâm trương (HATTr) < 90 mmHg.2 Số liệu này đáng quan tâm vì người ta đã chứng minh được lợi ích của việc làm giảm huyết áp sẽ làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim (NMCT) (20-25%), suy tim (> 50%) và đột quỵ (35-40%).2  Mối quan hệ giữa huyết áp và nguy cơ tim mạch rất chặt chẽ và tỷ lệ thuận, người có huyết áp cao nhất sẽ có nguy cơ lớn nhất. Điều trị hạ áp có thể làm giảm nguy cơ đái tháo đường mới mắc và cũng giúp ngăn ngừa các biến chứng ở những người đã bị đái tháo đường.2  Thất bại trong điều trị tăng huyết áp được cho là do điều trị không đủ thuốc và liều lượng, thiếu đồng vận khi phối hợp nhiều thuốc, và sự tuân thủ điều trị.3

Dùng thuốc phối hợp liều cố định có thể giải quyết được những bất lợi trên nên được các hướng dẫn quốc tế khuyến cáo để tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp.2,4,5. Tuy nhiên, có nhiều cách lựa chọn thuốc phối hợp liều cố định (ức chế beta/lợi tiểu, ức chế beta/ức chế canxi, ức chế men chuyển/lợi tiểu, ức chế thụ thể angiotensin/ lợi  tiểu,  ức  chế  thụ  thể  angiotensin/ức  chế  canxi,…), nên một trong những thách thức hiện nay là chọn sự phối hợp nào có bằng chứng tốt nhất.

Perindopril và amlodipine đã được các thầy thuốc sử dụng như là đơn trị liệu trong điều trị tăng huyết áp một cách có hiệu quả.7-11  Chúng được phối hợp với các thuốc khác trong điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt từ khi có hai thử nghiệm lâm sàng  lớn,  ASCOT-BPLA6    (the  Anglo-Scandinavian Cardiac  Outcomes  Trial  –  Blood  Pressure  Lowering Arm) và EUROPA12  (the European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Một bổ sung mới là phối hợp liều cố định giữa ức chế men chuyển perindopril arginine và ức chế canxi amlodipine besylate (Coveram; gồm các liều: 5/5 mg, 5/10 mg, 10/5 mg, 10/10 mg). Bài báo này sẽ kiểm tra cơ sở hợp lý và bằng chứng về những lợi ích lâm sàng của cách phối hợp này trong tăng huyết áp và trong bảo vệ tim.

Perindopril  phối  hợp  với  amlodipine  liều  cố  định là một lựa chọn đáng tin cậy trong điều trị bệnh mạch vành ổn định. Bệnh nhân đau thắt ngực ổn định cần một chiến lược điều trị kép, một nhằm cải thiện tiên lượng dài hạn và một để làm giảm triệu chứng.13  Sự kết hợp hai thuốc thường dùng trong bệnh mạch vành giúp đơn giản hóa điều trị, chỉ uống thuốc một lần duy nhất trong ngày đạt được ba mục đích: hiệu quả hạ áp, giảm đau thắt ngực, và phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch.

Các nghiên cứu có liên quan đã được tìm thấy trên PubMed/MEDLINE qua các bài báo viết bằng tiếng Anh  ấn  bản  từ  năm  1998  đến  tháng  Ba  năm  2008. chiến lược tra cứu bao gồm các thuật ngữ tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, bệnh tim mạch vành, điều trị  phối  hợp,  perindopril  và  amlodipine.  Các  tra  cứu riêng biệt cũng được tiến hành dùng những thuật ngữ trên và chọn lọc các thử nghiệm lâm sàng, cũng như tra cứu với các thuật ngữ phối hợp. Tổng cộng có 2368 bài báo được xem xét, trong đó có 91 bài là nghiên cứu lâm sàng – đặc biệt là các thử nghiệm về dự hậu, hoặc những cơ chế tác động của điều trị phối hợp trong tăng huyết áp hay bệnh mạch vành ổn định với một thuốc ức chế men chuyển (perindopril) và một thuốc ức chế canxi (amlodipine).

Bằng  chứng  từ  các  thử  nghiệm sàng lớn: ASCOT

Cơ sở cho sự phối hợp perindopril/amlodipine liều cố định xuất phát từ kết quả của nghiên cứu ASCOT,6 là nghiên cứu mặt đầu tiên chứng minh được sự khác biệt về tử vong toàn bộ và bệnh tật tim mạch giữa hai nhóm thuốc điều trị hạ áp. Nghiên cứu ASCOT gồm19257 bệnh nhân tăng huyết áp có ít nhất ba yếu tố nguy  cơ  tim  mạch  khác,  nhưng  không  có  bệnh  tim mạch. Những  người tham  gia được  phân ngẫu nhiên vào một trong hai chiến lược điều trị theo bậc thang: nhóm thuốc mới bệnh nhân được dùng amlodipine, kết hợp với perindopril khi cần; hoặc nhóm thuốc cũ dùng atenolol,  cộng  với  bendroflumethiazide  và  kali  nếu cần. Huyết áp mục tiêu < 140/90 mmHg hoặc < 130/80 mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường.

Do nhóm amlodipine/perindopril có tỷ lệ tử vong tim mạch và tử vong toàn bộ thấp hơn nên nghiên cứu ASCOT đã dừng lại sớm sau thời gian 5,5 năm. Tại thời điểm này, tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn 11%  ở  nhóm amlodipine/perindopril  (p  =  0,0247)  so với nhóm thuốc cũ (Hình 1). Với các kết cục thứ phát khác  kết  quả  cũng  ủng  hộ  nhóm  thuốc  mới  này,  tử vong do tim mạch thấp hơn 24% (p = 0,001), các biến cố mạch vành thấp hơn 13% (p = 0,007), và đột qụy tử vong và không tử vong thấp hơn 23% (p = 0,0003). Đau thắt ngực ổn định là một tiêu chuẩn loại trừ của nghiên  cứu  ASCOT,  gây  trở  ngại  cho  việc  đánh  giá hiệu quả của việc phối hợp trên triệu chứng và tiên lượng  bệnh  mạch  vành  ổn  định.  Tuy  nhiên,  biến  cố mạch vành giảm 13% và có khác biệt 32% về kết cục thứ ba của đau thắt ngực không ổn định (p = 0,01) ở nhóm amlodipine/perindopril cho thấy lợi ích trên dân số bệnh mạch vành. Có khác biệt 30% ở kết cục thứ ba về đái tháo đường mới mắc (p < 0,0001) và 16% về tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột qụy (p =0,0003). Những kết quả này đều cao hơn so với nghiên cứu  LIFE14   (the  Losartan  Intervention   For  Endpoint Reduction in Hypertension Study) khi so sánh ức chế thụ thể angiotensin/lợi tiểu với ức chế beta/lợi tiểu với nguy cơ giảm tương ứng là 25% và 13%.

Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, 78% dân số được điều trị phối hợp thuốc, chỉ 15% nhánh amlodipine vẫn dùng đơn trị liệu.6 Mặc dù giảm huyết áp được báo cáo tương tự ở hai nhóm, có khác biệt trung bình là 2,7/1,9 mmHg giữa hai phối hợp điều trị trong thời gian nghiên cứu (p < 0,0001). Phân tích đa biến dữ liệu của ASCOT cho thấy lợi ích của amlodipine/perindopril trong việc làm giảm các biến cố mạch vành và đột quỵ không được giải thích hoàn toàn dựa vào khác biệt huyết áp giữa hai nhóm.15  Cuối cùng, khi mà cả hai chế độ điều trị trong nghiên cứu ASCOT đều được dung nạp tốt, có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tác dụng phụ quan trọng, 2% ở nhóm amlodipine/perindopril so với 3% của ức chế beta/lợi tiểu với p < 0,0001).6

Kết  quả  của  ASCOT  chứng  minh  rằng  việc  phối hợp amlodipine/perindopril hạ áp hiệu quả hơn và bảo vệ chống lại các biến cố tim mạch và đái tháo đường khởi phát sớm tốt hơn ức chế beta/lợi tiểu. Những tác dụng  bảo  vệ  tim  này  không  hoàn  toàn  do  khác  biệt huyết áp giữa hai nhóm mà có thể do những khác biệt khác.15,16 Có nhiều bài báo cũng như nhiều nhận xét về kết quả của ASCOT,17,18  ví dụ, thử nghiệm ALLHAT19 (the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) và VALUE20 (the Valsartan Antihypertensive  Long-term  Use  Evaluation),  không có những khác biệt lớn về dự hậu tim mạch giữa các nhánh đơn trị liệu mặc dù có khác biệt trong hạ áp. Điều này gợi ý rằng kết quả của ASCOT có thể phần lớn là do lợi ích từ sự phối hợp của ức chế canxi và ức chế men chuyển.

Từ nghiên cứu ASCOT có thể tự tin dự báo rằngphối  hợp  amlodipine  và  perindopril  liều  cố  định  kết hợp hạ áp hiệu quả và dung nạp tốt với giảm bệnh tật cũng như giảm tử vong toàn bộ và do tim mạch.

Điều trị phối hợp liều cố định: sự đồng vận của hai cơ chế bổ sung nhau

Sự phối hợp đúng đắn các thuốc từ hai nhóm với cơ  chế  tác  động  khác  nhau  nhưng  bổ  sung  và  đồng vận  với  nhau  (ức  chế  canxi  và  ức  chế  men  chuyển) mang lại lợi ích cho việc điều trị hạ huyết áp (Hình 2).  Thuốc  ức  chế  canxi  ức  chế  dòng  canxi  qua  các kênh canxi hoạt động dựa trên điện thế và thụ thể ở cơ trơn mạch máu. Thuốc ức chế men chuyển làm giảm tác dụng co mạch của angiotensin II bằng cách ngăn chặn  chuyển  angiotensin  I  thành  angiotensin  II.  Các đặc tính này liên quan đến: (1) giảm tái hấp thu natri và giữ nước gây ra bởi aldosterone; (2) tác dụng trực tiếp của angiotensin II lên cơ trơn mạch máu chủ yếu qua trung gian của chu trình inositol-triphosphate trong tế bào. Ngoài ra, perindopril làm tăng sản xuất nitric oxide (NO) do tăng men NO synthetase qua trung gian bradykinin  (eNOS).  Như  vậy,  tại  cơ  trơn  mạch  máu, amlodipine gây giãn mạch do giảm dòng canxi đi vào từ bên ngoài, trong khi perindopril gây giãn mạch nhờ làm giảm phóng thích canxi ở bên trong và làm tăng phóng thích NO .25

Hai nhóm thuốc này cũng có tác dụng đồng vận bảovệ tim. Ở cấp độ phân tử, ức chế canxi duy trì khả năng sống còn của cơ tim và làm chậm sự xuất hiện của tổn thương không hồi phục do thiếu máu cục bộ.26  Những tác dụng này đòi hỏi phải dùng thuốc phòng ngừa, và dựa vào ít tiêu hao ATP và giảm quá tải canxi trong bào tương do thiếu máu cục bộ.26,27

Ức chế men chuyển được chứng minh có tác dụng bảo vệ trên tim. Tác dụng bảo vệ này độc lập với giảm tiêu hao ATP hay quá tải canxi, và liên quan đến giảm phóng thích adrenaline và giảm tốc độ chết tế bào theo chương trình.28 Tác dụng này không cần thiết phải dùng phòng ngừa. Như vậy, cơ chế bảo vệ của tế bào cơ tim ở cấp độ phân tử khác và bổ sung cho cơ chế tác dụng của ức chế canxi.

Perindopril cũng được chứng minh có tác dụng bảo vệ nội mạc, do đó ngăn ngừa khởi phát và tiến triển rối lọan chức năng lớp nội mạc và xơ vữa động mạch, kết quả làm giảm các biến cố mạch vành cấp.12  Tác dụng bảo vệ nội mạc do làm chậm tốc độ chết tế bào nội mạc theo chương trình cũng như do tăng họat động của eNOS.29,30  Trong khi tác dụng sau có ở tất cả các thuộc tính ức chế men chuyển, thì tác dụng chống chết tế bào theo chương trình có vẻ, ít nhất là dựa trên thực nghiệm, chỉ có ở perindopril.31   Nó được chứng minh liên quan đến sự duy trì sự cân bằng của angiotensin và  bradykinin  với  ái  lực  mạnh  tương  đối  của  tăng bradykinin so với giảm angiotensin II.32  Thuốc ức chế canxi  không  có  tác  dụng  trên  cân  bằng  bradykinin/ angiotensin  II,  và  ít  có  tác  động  lên  nội  mạc  do  tại đây không có các kênh canxi. Nhưng nó có tác dụng trên  quá  trình  chết  theo  chương  trình33   của  nội  mạc thông qua giảm họat động của các caspase (một nhóm protease làm trung gian cho quá trình chết theo chương trình).  Và  như  thế  có  sự  đồng  vận  giữa  ức  chế  men chuyển và ức chế canxi, ngay cả trong bảo vệ lớp nội mạc.

Trong cơ thể sống, ức chế men chuyển có thêm đặc tính  bảo  vệ  tim  do  khả  năng  can  thiệp  vào  hệ  thần kinh trung ương và ngọai biên, như hệ kallikrein-kinin, nồng độ prostaglandin và hệ thần kinh giao cảm. Hơn nữa, ức chế men chuyển, mà không phải ức chế canxi, được chứng minh nhiều lần làm chậm tiến triển của tái cấu trúc thất sau thiếu máu cục bộ. Như vậy, việc phối hợp amlodipine với perindopril có ích không chỉ trong  điều  trị  tăng  huyết  áp  mà  còn  trong  bệnh  tim thiếu máu cục bộ. Hai thuốc này phối hợp với nhau cũng cải thiện chức năng tiêu sợi huyết, viêm, đông máu và hình thành xơ vữa, do đó cải thiện tiên lượng bệnh mạch vành.11,29  Mặt khác, ức chế canxi làm giãn mạch vành và giảm co thắt do gắng sức.3,36  Các cơ chế tác động của ức chế men chuyển và ức chế canxi họat động đồng vận với nhau làm giảm huyết áp hiệu quả hơn, cải thiện chức năng tiêu  huyết và giảm tác dụng phụ .

Sự đồng vận dẫn đến hạ huyết áp hiệu quả hơn

Hạ  áp  hiệu  quả  hơn  khi  phối  hợp  ức  chế  men chuyển/ức  chế  canxi  được  giải  thích  bằng  tác  dụng giãn mạch của mỗi thuốc. Ức chế canxi gây giãn mạch làm kích thích cả hai hệ renin-angiotensin (RAS) và hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến co mạch và nhịp nhanh phản xạ. Giãn mạch do ức chế men chuyển sẽ làm mất tác dụng này, làm tăng hiệu quả hạ áp.37,38

Hiệu  quả  điều  trị  tăng  huyết  áp  của  phối  hợp perindopril/amlodipine liều cố định đã được kiểm tra trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở trên 500 người trong 8 tuần. Tại thời điểm ban đầu, dân số có huyết áp tăng trung bình đến nặng (huyết áp trung bình 166/100 mmHg), và 12% có tăng huyết áp nặng (HATTh > 180 mmHg). Huyết áp giảm dần qua 8 tuần xuống mức 132/83 mmHg (p < 0,0001) và mức độ giảm trung bình là 34/17 mmHg ở thời điểm kết  thúc  nghiên  cứu.39   Huyết  áp  mục  tiêu  (<  140/90 mmHg) đạt được ở 67% bệnh nhân sau 4 tuần. Huyết áp giảm ở phân nhóm tăng huyết áp nặng nhiều hơn (-58/22 mmHg) và có ý nghĩa thống kê rõ (p < 0,0001). Perindopril/amlodipine liều cố định được dung nạp tốt. Tác dụng phụ hiếm gặp (1%); ho khan xuất hiện trong 0,4% dân số.

Thêm sự ủng hộ cho hiệu quả hạ áp của perindopril/amlodipine phối hợp liều cố định đến từ nghiên cứu ASCOT. Tuy nhiên, hiệu quả này không tất yếu mở rộng cho tất cả các phối hợp ức chế men chuyển/ức chế canxi. Chẳng hạn, trong nghiên cứu INVEST, phối hợp  verapamil/trandolapril  không  khác  biệt  so  với atenolol/hydrochlorothiazide trong điều trị hạ áp sau thời gian 2 năm.21

Sự  đồng  vận  dẫn  đến  cải  thiện  cân bằng tiêu sợi huyết

Bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh mạch vành thường có giảm chức năng tiêu sợi huyết, bằng chứng là có tăng  PAI-1  (plasma  plasminogen  activator  inhibitor type-1: chất ức chế hoạt hóa plasminogen huyết tương týp-1)và giảm hoạt động của t-PA (tissue plasminogen activator: chất hoạt hóa plasminogen mô), góp phần làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Ức chế men chuyển cải thiện cân bằng tiêu sợi huyết bằng cách gia tăng hoạt động của t-PA và giảm nồng độ PAI-1, trong khi ức chế canxi làm tăng hoạt động của t-PA41 (Bảng 1). Khi dùng chung với nhau, chúng sẽ có tác dụng làm cải thiện cân bằng tiêu sợi huyết tốt hơn là dùng riêng lẻ từng thuốc.

Một nghiên cứu trong 6 tuần so sánh hiệu quả của phối hợp một thuốc ức chế men chuyển với một thuốc ức  chế  canxi  (benazepril/amlodipine)  với  từng  thuốc này  dùng  riêng  lẻ  trên  38  bệnh  nhân  tăng  huyết  áp kèm đái tháo đường có giảm tiêu sợi huyết.42  Ức chế men chuyển đơn độc làm giảm đáng kể PAI-1 nhưng không ảnh hưởng lên t-PA, trong khi ức chế canxi đơn độc làm giảm đáng kể t-PA mà không ảnh hưởng lên PAI-1. những thay đổi tương tự của PAI-1 và t-PA được quan sát thấy ở nhóm phối hợp thuốc, và đáng chú ý là có sự giảm nhiều hơn tỷ lệ PAI-1/t-PA.42  Hiệu quả đồng vận này độc lập với giảm huyết áp, khi mà không nhận thấy mối tương quan có ý nghĩa nào giữa PAI-1 hay t-PA với hạ áp.

Perindopril đã được chứng minh có tác dụng tốt trên cân bằng tiêu sợi huyết.43,44 Trong khi hiệu quả này của amlodipine cũng được thiết lập, cơ chế của nó không được rõ, mặc dù nó liên quan đến tác động trên nội mạc mạch máu.41  Nồng độ của PAI-1 và t-PA không được đo trong nghiên cứu ASCOT, nhưng kết quả làm giảm tử vong do tim mạch, các biến cố mạch vành, đột quỵ tử vong và không tử vong với liệu pháp phối hợp thuốc này có thể xem như là bằng chứng gián tiếp cho sự đồng vận tác dụng của perindopril/amlodipine liều cố định trên cân bằng tiêu sợi huyết.6

Sự đồng vận làm giảm các tác phụ

Ức chế canxi Dihydropyridine có thể gây phù ngoại biên do làm tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch do làm giãn  mạch  nhiều  ở  tiền  mao  mạch  hơn  là  ở  những mạch máu cản hậu mao mạch.46  Đối với amlodipine, triệu chứng này có ở 22% bệnh nhân, với tỷ lệ nữ cao hơn nam.47  Ức chế men chuyển được chứng minh làm giảm tác dụng phụ này của ức chế canxi chủ yếu là do làm giãn các hậu mao mạch, làm áp lực trong mao mạch  trở  về  bình  thường,  do  đó  làm  giảm  dịch  tiết vào mô kẽ (Hình 3). Trong một thử nghiệm tiến hành trên 500 bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị bằng Perindopril/amplodipine liều cố định, không thấy có báo cáo về tác dụng phụ phù mắt cá chân.

 

Kỳ tới: Vai trò của phối hợp perindopril-amlodipine trên bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định.

 

Tài liệu tham khảo

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365:217-23

2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52

3. Kaplan NM. Clinical Hypertension. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams, & Wilkins, 2006

4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-536

5. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) – British Hypertension Society (BHS). Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. Available from www.nice.org.uk/CG034guidance. [Accessed 12 July 2006]

6. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906

7. Julius S, Cohn JN, Neutel J, et al. Antihypertensive utility of perindopril in a large, general practice-based clinical trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004;6:10-17

8. Opie LH, Schall R. Evidence-based evaluation of calcium channel blockers for hypertension: equality of mortality and cardiovascular risk relative to conventional therapy. J Am Coll Cardiol 2002;39:315-22

9. Weir MR. Calcium channel blockers: their pharmacologic and therapeutic role in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2007;7(Suppl 1):5-15

10. Telejko E. Perindopril arginine: benefits of a new salt of the ACE inhibitor perindopril. Curr Med Res Opin 2007;23:953-60 11. Ferrari R.Angiotensinconverting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005;3:15-29

12. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8

13. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-81

14. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003

15. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366:907-13

16. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213-25

17. Brady AJ. Perindopril versus angiotensin II receptor blockade in hypertension and coronary artery disease: implications of clinical trials. Clin Drug Investig 2007;27:149-61

18. Meurin P. The ASCOT trial: clarifying the role of ACE inhibition in the reduction of cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6:327-34

19. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97

20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31

21. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290: 2805-16

22. Ferrari R. Angiotensin converting enzyme inhibitor-calcium antagonist combination: an alliance for cardioprotection? J Hypertens Supply 1997;15:S109-17

23. Ferrari R. Major differences among the three classes of calcium antagonists. Eur Heart J 1997;18(Suppl A):A56-70

24. Riordan JF. Angiotensin-I-converting enzyme and its relatives. Genome Biol 2003;4:225

25. Wiemer G, Linz W, Hatrik S, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition alters nitric oxide and superoxide release in normotensive and hypertensive rats. Hypertension 1997; 30:1183-90

26. Boraso A, Bernocchi P, Benigno M, et al. Time-dependence of the cardioprotective effects of lercandipine. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29:69-77

27. Ferrari R, Visioli O. Protective effects of calcium antagonists against ischaemia and reperfusion damage. Drugs 1991; 42(Suppl 1):14-26

28. Ferrari R. Mechanisms of protective effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in myocardial ischaemia. In: Fox K, Remme W. ACE inhibition and ischaemic heart disease. London, UK: Science Press, 1999:13-23

29. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction. Results of a substudy of the EUROPA study:

PERTINENT. Cardiovasc Res 2007;73:237-46

30. Comini L, Bachetti T, Cargnoni A, et al. Therapeutic modulation of the nitric oxide pathway: are all ACE inhibitors equivalent? Pharmacol Res 2007;56:42-8

31. Ceconi C, Francolini G, Bastianon D, et al. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:423-9

32. Ceconi C, Francolini G, Olivares A, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007;577:1-6

33. Gao F, Gong B, Christopher TA, et al. Anti-apoptotic effect of benidipine, a longlasting vasodilating calcium antagonist, in ischaemic/reperfused myocardial cells. Br J Pharmacol 2001;132:869-78

34. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993;342:821-8

35. Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med 2006;166:659-66

36. Weir MR. Targeting mechanisms of hypertensive vascular disease with dual calcium channel and renin-angiotensin system blockade. J Hum Hypertens 2007;21:770-9

37. Rosenthal T, Gavras I. Fixed-drug combinations as firstline treatment for hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2006; 48:416-25

38. McInnes GT. Antihypertensive drugs in combination: additive or greater than additive? J Hum Hypertens 2007; 21:914-16

39. Jadhav U. Evaluation of efficacy and tolerability of perindopril and amlodipine combination in the management of patients with moderate-to severe hypertension in India. Poster presentation at the 23rd Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, New Orleans, LA, May 14-17. J Clin Hypertens 2008, Abstract

40. Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framingham Offspring population. Circulation 2000;101:264-9

41. Fogari R, Zoppi A. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function. Am J Hypertens 2006;19:129-39

42. Fogari R, Preti P, Lazzari P, et al. Effect of benazepril amlodipine combination on fibrinolysis in hypertensive diabetic patients. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:271-5

43. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al. Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002;15:316-20

44. Matsumoto T, Minai K, Horie H, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin II type 1 receptor antagonism augments coronary release of tissue plasminogen activator in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1373-9

45. Gleerup G, Winther K. Decreased fibrinolytic activity and increased platelet function in hypertension. Possible influence of calcium antagonism. Am J Hypertens 1991;4:168-71

46. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2001;14:978-9

47. Fogari R. Ankle oedema and sympathetic activation. Drugs 2005;65(Suppl 2):21-7