Thuốc chẹn kênh Can Xi trong lâm sàng tim mạch

0
5625
chen-canxi-H1Nhóm thuốc chẹn kênh can xi (chẹn dòng can xi) lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1962 là Verapamil (Diphe-nylakylamin) và được áp dụng vào điều trị chứng đau thắt ngực từ những năm 70 của thế kỷ XX. Đến  đầu thập kỷ 80 Nifedipin

TS.BS. Viên Văn Đoan
Bệnh viên Bạch Mai – 11/2009
Tài liệu do Cty GlaxoSmithKline cung cấp

Nhóm thuốc chẹn kênh can xi (chẹn dòng can xi) lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1962 là Verapamil (Diphe-nylakylamin) và được áp dụng vào điều trị chứng đau thắt ngực từ những năm 70 của thế kỷ XX. Đến  đầu thập kỷ 80 Nifedipin thuộc dòng Dihydropyridin tiếp tục được giới thiệu và áp dụng điều trị tăng huyết áp. Những năm sau có nhiều hoạt chất khác hoặc dạng bào chế khác của những hoạt chất đã có sẵn tiếp tục được đưa vào điều trị tăng huyết áp  làm cho nhóm thuốc chẹn kênh can xi trở thành một trong những nhóm thuốc phổ biến nhất trong điều trị bệnh tăng huyết áp1.

Mặc dù đầu tiên thuốc được áp dụng trong điều trị đau thắt ngực, tuy nhiên ngày càng có nhiều hoạt chất của nhóm chẹn kênh can xi  có tính chọn lọc cao với động mạch, cũng như có nhiều thuốc điều trị đau thắt ngực có hiệu quả tốt như chẹn giao cảm beta, ức chế men chuyển dạng angiotensin4… nên thuốc nhóm chẹn kênh can xi chủ yếu được dùng trong điều trị tăng huyết áp, một số ít vẫn  được dùng trong đau thắt ngực, rối loạn nhịp2.

Các thuốc thuộc nhóm chẹn kênh can xi mặc dù có công thức hoá học khác nhau, nhưng đều có chung một cơ chế tác dụng là gắn vào kênh vận chuyển ion can xi typ L ở màng tế bào, ngăn cản dòng ion can xi từ ngoại bào vào trong tương bào qua kênh vận chuyển ion can xi. Tuy nhiên các hoạt chất khác nhau thì có tính chọn lọc tế bào mô cơ thể khác nhau. Nhóm Dihdropyridin (DHP) chủ yếu gắn vào tế bào cơ trơn động mạch, đặc biệt là các tiểu động mạch trước mao mạch. Nhóm không phải là Dihydropyridin (Non-DHP) có ái lực nhiều với các tế bào thần kinh tự động của tim đặc biệt là các nút (nút xoang, nút nhĩ thất) và mạng lưới Purkinje, còn đối với cơ tim  thuốc ít tác dụng hơn trên các nút, nhưng cũng làm giảm khả năng co bóp của cơ tim1,2. Mặc dù cũng có tác dụng trên cơ trơn động mạch nhưng nhóm Non-DHP không có tác dụng gây hạ huyết áp nhiều như nhóm DHP.

Cơ chế tác dụng2,3:

Thuốc được gọi là chẹn kênh can xi vì  khi vào cơ thể đã ngăn cản dòng ion can xi vào tế bào qua kênh vận chuyển can xi của màng tế bào. Tế bào của các mô cơ thể có nhiều týp vận chuyển ion can xi.

1. Týp L: là loại kênh vận chuyển ion can xi có nhiều ở màng tế bào cơ trơn  thành động mạch (đặc biệt ở các tiểu động mạch), cơ tim. Ngoài ra nó còn có thể có trong một số mô khác như: phế quản, dạ dày-ruột, tử cung…

2. Týp T: là loại kênh có chủ yếu ở các tế bào thần kinh tự động của tim, đặc biệt ở nút xoang và nút nhĩ thất. Loại kênh này ít có ở tế bào cơ trơn động mạch và hoạt động mang tính bị động nhiều hơn týp L.

3. Týp P: loại kênh này có chủ yếu ở mạng Purkinje.

4. Týp N: loại kênh có chủ yếu ở các mô thần kinh.

Khi vào cơ thể thuốc chẹn kênh can xi sẽ gắn vào vị trí N của kênh vận chuyển ion can xi typ L nằm trên màng tế bào. Khi kênh mở cho dòng can xi vào tế bào, dòng ion can xi xâm nhập vào tế bào qua kênh này bị cản trở. Kết quả là nồng độ ion can xi trong tế bào giảm, dẫn tới giảm thể Calcim-calmodulin, một phức chất của ion can xi với Troponic có tác dụng kích thích men Kinaze của chuỗi nhẹ sợi myosin, làm myosin có thể trượt trên sợi actin gây co cơ.

Một số cơ chế tác dụng của thuốc chẹn dòng can xi trên một số mô của cơ thể

1. Đối với động mạch: Khi thuốc gắn vào vị trí N của kênh vận chuyển ion can xi typ L của tế bào cơ trơn thành động mạch làm giảm lượng ion can xi xâm nhập vào tế bào, làm giảm tính co của cơ trơn, làm giảm sức cản thành mạch, gây giảm huyết áp và chống co thắt động mạch (vành).

chen-canxi-H1

Sơ đồ kênh vận chuyển ion can xi của tế bào cơ trơn thành động mạch

2. Đối với tim: Khi thuốc vào cơ thể, chúng sẽ gắn với các kênh vận chuyển ion can xi của các loại tế bào của mô tim làm giảm nồng độ ion can xi trong tế bào.  Đối với tế bào cơ tim cũng như cơ trơn thành động mạch thuốc làm giảm khả năng co của tế bào cơ tim làm giảm công của cơ tim dẫn đến giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Đối với các tế bào thần kinh tự động của các nút tim và mạng dẫn truyền purkinje chúng làm giảm nồng độ ion can xi trong tế bào làm thay đổi điện thế màng tế bào, làm giảm tính khử cực của các tế bào thần kinh tự động này và tăng thời gian dẫn truyền trong tim.  Như vậy thuốc đã làm giảm nhịp tim, tăng thời kỳ tâm trương cũng như giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Do thay đổi điện thế màng tế bào làm giảm tính tự khử cực của các đám tế bào những ổ ngoại vị (vùng nhĩ) trong ngoại tâm thu.

chen-canxi-H2

Sơ đồ kênh vận chuyển ion can xi của tế bào cơ tim

Ái lực của hoạt chất với các mô của cơ thể liên quan đến tác dụng của thuốc trên lâm sàng. Nhóm non-DHP có ái lực cao với các mô của tim. Trên lâm sàng thuốc có tác dụng trong điều trị đau thắt ngực do giảm sức co bóp của cơ tim, giảm công của cơ tim, tăng thời kỳ tâm trương, chống co thắt động mạch vành… Thuốc làm thay đổi điện thế màng tế bào, làm giảm khả năng tự khử cực của tế bào đặc biệt tế bào của các mô ngoại vị nên áp dụng trong điều trị rối loạn nhịp (ở nhĩ). Nhóm DHP có tính chọn lọc cao với các tế bào cơ trơn thành động mạch đặc biệt những thuốc thế hệ mới nên có tác dụng hạ huyết áp và ít ảnh hưởng đến hoạt động của cơ tim3.

Một số nghiên cứu gân đây người ta còn thấy một số thuốc chẹn kênh can xi như Lacidipine cò có hiệu quả trong việc làm giảm sự tiến triển của xơ vữa động mạch ở  người  bị  tăng huyết  áp  độc lập với tác dụng hạ áp (nghiên cứu ELSA: The European Lacidipine Study on Atheroslerosis) . Cho đến nay cơ chế chưa thực sự rõ ràng , người ta cho rằng thuốc có tác dụng ức chế sự co cơ trơn động mạch còn thông qua cả quá trình ức chế những chất làm giảm oxit nitric, đồng thời tăng quá trình oxy hoá LDL-C cũng như tác động đến đại thực bào trong quá trình tạo tế bào bọt5…..

Chuyển hoá:

Các thuốc chẹn kênh can xi được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hoá, rồi được gắn với protein vận chuyển đến các mô. Tại các mô , thuốc được gắn chủ yếu lên vị trí N của kênh vận chuyển ion can xi typ L3.

Những thuốc thế hệ mới (thế hệ thứ 3) như Lacidipine có tính ái mỡ nên có thể ngấm sâu vào màng tế bào nội mạc và được giải phóng từ từ để gắn vào kênh vận chuyển ion can xi5.

Các thuốc đều được chuyển hoá ở gan và thải trừ qua phân dưới dạng bất hoạt.

Phân loại các thuốc chẹn kệnh can xi3.

Mặc dù có chung một cơ chế tác dụng là ức chế vận chuyển ion can xi qua màng tế bào kênh vận chuyển ion can xi, nhưng ái lực với các mô của cơ thể  cũng như thời gian tác dụng của các thuốc khác nhau thì không hoàn toàn giống nhau. Tuỳ tiêu chí, ngày nay người ta có 2 cách phân loại các thuốc chẹn kênh can xi.

a. Phân loại thuốc dựa vào sự lựa chọn tế bào mô cơ quan: gồm 2 nhóm

1-     Nhóm Dihydro-piridine(DHP): Những thuốc thuộc nhóm này tác dụng chủ yếu vào tế bào cơ trơn của thành động mạch, thuốc làm giảm sức cản thành mạch làm hạ huyết áp nên thường dùng điều trị tăng huyết áp như Nifedipine, Amlodipine, Lacidipine..

2-     Nhóm Non Dihydr-opiridin:  Thuốc thuộc nhóm này có ái lực cao với các tế bào thần kinh tự động của mô các nút của tim (nút xoang, nút nhĩ thất). Thuốc làm giảm tính tự động khử cực của các tế bào thần kinh tự động tim làm chậm nhịp tim, giảm tính co của cơ tim giảm nhu cầu oxy của cơ tim, chống co thắt động mạch vành và chống các ngoại tâm thu đặc biệt xuất phát từ nhĩ…. Nhóm này gồm Verapamin và Ditiazem.

b. Phân loại theo thời gian (thế hệ).

1-     Thế hệ thứ nhất:  bao gồm Verapamin, Ditiazem, Nifedipine, Vanicordine: Những thuốc này có tác dụng nhanh, thời gian bản huỷ ngắn do vậy cần phải dùng thuốc 2-3 lần/ngày.

2- Thế hệ thứ 2, gồm 2 phân nhóm:

  • Phân nhóm 1 là các thuốc thuộc thế hệ thư nhất được bào chế dạng phóng thích chậm để thuốc có tác dụng từ từ và kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, khắc phục được tình trạng huyết áp giám quá nhanh và giảm được số lần dùng trong ngày( 2 lần) .
  • Phân nhóm 2 bao gồm các hoạt chất như Nisodipine, Manidipine, Nitrendipine… Các thuốc này có tác dụng chọn lọc cao với tế bào cơ trơn thành động mạch, đồng thời tác dụng kéo dài hơn nhóm thứ nhất và quan trọng hơi là ít tác dộng đén dẫn truyền nhĩ thất, nhịp tim và sức co của cơ tim.

3- Thế hệ thứ 3: gồm Amlodipine, Lacidipine. Những thuốc thuộc thế hệ mới này có ái lực rất cao với kênh vận chuyển ion can xi. Thuốc có tác dụng  khởi phát từ từ và hiệu lực kéo dài nên chỉ cần uống thuốc một lần/ ngày. Lacidipine còn có tính ưa lipid nên được phân bố rất nhiều trong màng tế bào đặc biệt ở nội mạc động mạch như được dự trữ ở đó và đựoc khuếch tán dần vào lớp màng kép có kênh vận chuyển ion can xi5.

Chỉ định điều trị1,2,3

Những chỉ định chính:

1. Điều trị tăng huyết áp, cả bệnh tăng huyết áp và cơn tăng huyết áp. Thuốc làm giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương, có tác dụng cho nhiều nhóm tuổi, đặc biệt đối với người già có tăng huyết áp tâm thu đơn độc, Thuốc không làm giảm huyết áp ở người bình thường , ít chống chỉ định và ít tác dụng phụ.

2. Bệnh tim thiếu máu cục bộ. Nhóm Non – DHP  được chỉ định trong cơn đau thắt ngực ổn định, thiếu máu cơ tim thầm lặng, đau thắt ngực do co thắt động mạch vành. Có thể dùng phối hợp với các nhóm thuốc điều trị bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ khác như chẹn giao cảm beta, ức chế men chuyển dạng angiotensin.

3. Loạn nhịp tim: Nhóm Non- DHP được dùng trong điều trị một số rối loạn nhịp nhĩ như nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu nhĩ.

Một số chỉ định khác: Thuốc được áp dụng trong điều trị một số bệnh khác:

  • Tăng áp động mạch phổi tiên phat.
  • Co mạch não sau xuất huyết dưới màng nhện .
  • Bệnh cơ tim phì đại,.
  • Rối loạn chức năng tâm trương thất trái.
  • Bệnh Migraine.
  • Hội chứng Raynaud

Những chỉ định điều trị tăng huyết áp ưu tiên của thuốc chẹn kệnh can xi4.

1. Tăng huyết áp người già đặc biệt những người quá già (trên 80 tuổi)  thường hay bị tăng huyết áp tâm thu đơn độc, áp lực mạch đập quá lớn khó hạ huyết áp đạt huyết áp mục tiêu, đồng thời người già dễ có bệnh phổi tiềm ẩn  kèm theo cũng như dễ có suy giảm chức năng thận.

2. Tăng huyết áp có kèm suy thận; Thuốc chẹn kênh can xi không chứng minh được khả năng bảo vệ thận trong tăng huyết áp, hay đái tháo đường nhưng khi điều trị tăng huyết áp có suy thận không cần phải giảm liều thuốc chẹn kênh can xi.

3. Tăng huyết áp có thiếu máu cơ tim cục bộ.

Một số ưu thế của thuốc chẹn kênh can xi thế hệ 37 :

1. Tác dụng hạ huyết áp khởi phát từ từ không làm cường giao cảm phản xạ nên thường không tăng nhịp tim.

2. Tác dụng kéo dài: kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 giờ  tránh tăng huyết áp “cuối liều”

3. Tác dụng giãn tiểu động mạch từ từ, kéo dài nên ít gây phù mắt cá cũng như cảm giác nóng bừng mặt (Lacidipine).

4.     Có thể có tác dụng làm chậm sự tiến triển mảng vữa xơ động mạch (Lacidipine).

Áp dụng trong lâm sàng điều trị tăng huyết áp : Mặc dù ngày càng có nhiều hoạt chất thuộc các nhóm khác nhau được đưa vào điều trị tăng huyết áp xong cho đến nay thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kệnh can xi vẫn là một trong nhưng nhóm thuốc được dùng phổ biến với những ưu diểm của nó6. Thuốc chỉ định rộng rãi, ít chống chỉ định, đặc biệt không có những tác dụng không mong muốn nguy hiểm, do vậy đây là nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn (nhóm DHP) đặc biệt cho cả các cơ sở y tế không chuyên khoa.

Là nhóm thuốc phổ biến, dễ sử dụng, tính an toàn cao hơn các nhóm khác cũng như giá thành điều trị không cao phù hợp với nhiều nhóm đối tượng người bệnh sẽ làm cho thuốc hạ áp nhóm chẹn kênh can xi sẽ vẫn là một nhóm thuốc điều trị huyết áp phổ biến nhất hiên nay.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.  Lionel H. Opie: Calcium  channel blockers. 7th edition , 2009.

2.  William H. Frishman, Edmund H. Sonnenblick : Cardiovascular uses of calcium.  Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 891 – 901

3.  FranzH.Messerli and Franz C. Aepfebacher : Cardiac effects of calcium antagonists in hypertension. Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 908 – 914

4.  ESC guidelines desk reference 2008:The Management of arterial hypertention 2007: 17- 31.

5.  Giuseppe Mancia, Arduino A. Mangoni , et al : Lacidipine in the treatment of hypertension. Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 1047 – 1052

6.  Norman M. Kaplan : Kaplan’s clinical hypertension. Ninth edition 2006.

William W. Parmley. Calcium antagonists in the prevention of atherosclerosis. Cardiovascular drug therapy, 2nd edition, 1996 : 901 – 907.