Sử dụng Peptides lợi niệu Natri (Bnp và Probnp) trong chẩn đoán suy tim

I. MỞ ĐẦU

Suy tim là hội chứng lâm sàng phức tạp do rối loạn chức năng hoặc tổn thương thực thể cơ tim dẫn đến suy giảm khả năng nhận máu hoặc bơm máu của tâm thất [1].

Biểu hiện lâm sàng chính của suy tim là mệt, khó thở, khi tiến triển có thể dẫn đến phù phổi, phù chi. Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng của suy tim phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, bệnh lý gây suy tim, cơ tim của thất phải hay thất trái bị tổn thương trước hoặc cả 2 thất bị tổn thương cùng lúc. Độ nặng của suy tim lại phân biệt từ nh?: khi bệnh nhân gắng sức mới mệt, khó thơ; đến rất nặng: là khi cơ tim không đủ khả năng thực hiện chức năng bơm máu để duy trì sự sống nếu không có sự can thiệp của y khoa [2].

Suy tim có khuynh hướng ngày càng tăng tại các nước trên thế giới, tại Hoa Kỳ hàng năm có trên 550.000 người được chẩn đoán là bệnh nhân mới được phát hiện suy tim. Tỷ lệ bệnh nhân suy tim tăng theo tuổi: có 1-2% số người độ tuổi 45 đến 54 tuổi bị suy tim, thì trên 75 tuổi có đến 10% dân số bị suy tim [2]. Do đó, các dấu ấn sinh học giúp chẩn đoán, tiên lượng tiến triển bệnh và tử vong cũng như hiệu quả điều trị có vai trò rất quan trọng trong y khoa. Peptide natri lợi niệu là một trong những xét nghiệm quan trong giúp chẩn đoán và theo dõi điều trị suy tim hiện nay

II. BNP và porBNP:

1.  Peptide natri lợi niệu:

Peptide natri lợi niệu được nghiên cứu và được sử dụng như là xét nghi?m  chẩn đoán suy tim cũng như tiên lượng tiến triển suy tim.

Từ năm 1981 nhờ thí nghiệm của GS. De Bold và cộng sự tại phòng xét nghiệm y khoa thuộc Viện tim Ottawa-Canada mà chức năng sinh lý của peptide natri lợi niệu được hiểu rõ: GS. De Bold lấy chiết xuất cơ tâm nhĩ của mèo tiêm vào tĩnh mạch mèo thì thấy lượng bài tiết nước tiểu tăng lên 10 lần, lượng bài tiết natri và clor tăng 30 lần và bài tiết kali tăng gấp 2 lần so với trước khi tiêm. Trong khi đó, tiêm chiết xuất cơ tâm thất thì không có hiện tượng tăng bài tiết như trên. GS. De Bold cũng nhận thấy cơ tâm nhĩ có chứa nhiều túi tiết ra chuỗi peptide [3]. Chuỗi peptide có tính chất kích thích tố từ cơ tâm nhĩ được gọi là “yếu tố natri lợi niệu tâm nhĩ”. Các nghiên cứu của Yasue, Kowatsu, Vander Hayden mô tả rõ cấu tạo phân tử của họ Peptide natri lợi niệu gồm: Peptide natri lợi niệu tâm nhĩ (ANP-atrial natriuretic peptide) có 28 accid amin; Peptide natri lợi niệu não (BNP-Brain natriuretic peptide) có 32 acid amin; Peptide natri lợi niệu type C (CNP-C type natriuretic peptide) có 53 acid amin; và Peptide natri lợi niệu type D có 38 acid amin. Gen của ANP và BNP nằm trên cùng đoạn xa nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 1, gen của CNP nằm trên nhiễm sắc thể số 2; còn gen của DNP thì chưa giải mã được [4].

RNA thông tin dài 1kb giải mã tiền chất của ANP, sau khi được giải mã thì tiền chất của ANP có 126 acid amin. Sau đó, tiền chất ANP bị thủy phân mất đi đoạn 98 acid amin, còn lại 28 acid amin có gốc carboxyl trở thành ANP hoạt hóa.

Nhiều tài liệu cho rằng Pro-ANP (tiền chất của ANP) có tính chất kích thích tố lợi niệu thải natri quan trọng hơn cả ANP [8]. ANP hiện diện ở mô tâm thất bào thai và trẻ sơ sinh, trong tâm thất bị phì đại và ANP có ít ở mô tâm thất người trưởng thành. Tuy nhiên, tâm nhĩ người trưởng thành là nguồn dự trữ chính của ANP [4].

BNP được De Bold nghiên cứu từ thập niên 80 khi chiết xuất được một chuỗi peptide gồm 26 acid amin từ óc heo có tính chất như một kích thích tố làm tăng lợi tiểu thải natri (từ đó mới có tên “Brain” Natriuretic peptide). Tiền chất của BNP được tiết ra từ tim có 108 acid amin (ProBNP), sau đó ProBNP bị thủy phân làm 2 chuỗi peptides tương đương trọng lượng phân tử: 1 một chuỗi amino tận cùng (NT-proBNP) và chuỗi có gốc carboxyl tận cùng (BNP) (hình 1). BNP là phần phân tử hoạt hóa có vòng 17 acid amin nối với nhau bằng cầu nối disulfide.

Hình 1: Cấu tạo sinh hóa của proBNP, BNP, NT-proBNP

Trong máu người bình thường: nồng độ NT-proBNT và BNP tương đương nhau. NT-proBNP và BNP liên tục được tiết ra từ tim (từ tâm nhĩ nhiều hơn tâm thất) với nồng độ picômol (1 phần 1 tỷ mol) trong máu người khỏe mạnh. BNP với thời gian bán hủy khoảng 22 phút có thể phản ánh thay đổi của áp lực động mạnh phổi bít mỗi 2 giờ [5]. NT-proBNP với thời gian bán hủy 120 phút có thể phản ánh thay đổi huyết động học trung bình trong cơ thể mỗi 12 giờ [6]. Tuy nhiên, ở trên những bệnh nhân suy chức năng thất trái thì nồng độ NT-proBNP tăng cao hơn BNP từ 2-10 lần. Do nồng độ NT-proBNP tăng cao hơn BNP trên những bệnh nhân suy tim nên NT-proBNP được sử dụng làm dấu ấn sinh học tốt hơn BNP [7].

2. Các nghiên cứu chính về BNP và proBNP

Có bốn mục tiêu chính trong các nghiên cứu BNP và pro BNP trên những bệnh nhân suy tim:

1. Chẩn đoán và phân tầng nguy cơ trên những bệnh nhân suy tim cấp.

2. Đánh giá điều trị

3. Tần suất suy tim chức năng thất trái trong cộng đồng.

4. Hướng dẫn điều trị trên những bệnh nhân suy tim.

Bảng 1. Tóm tắt các công trình nghiên cứu về Peptide Natri lợi niệu trên bệnh nhân suy tim

Những nghiên cứu nhỏ đầu tiên của Martin Cowie trên 122 bệnh nhân [8] và Danos M. trên 55 bệnh nhân [9] cho thấy trên những bệnh nhân khó thở khi gắng sức do suy tim thì nồng độ BNP tăng cao trong máu, đồng thời có sự tương quan giữa nồng độ BNP và mức độ suy tim.

Trong nghiên cứu lớn đầu tiên về BNP trên 1.586 bệnh nhân tại 7 trung tâm tim mạch tại Hoa Kỳ: Maisel và CS cho thấy nếu lấy điểm cắt BNP là 100ng/L thì độ chính xác của chẩn đoán suy tim kết hợp BNP với lâm sàng tăng lên đến 83%; độ nhạy của BNP trong chẩn đoán suy tim là 90%; độ chuyên là 76% (so với độ chính xác trong chẩn đoán suy tim nếu sử dụng thang điểm NHANES chỉ có 67% và tiêu chuẩn Framingharn là 73%) [10]. Nghiên cứu REDHOT (Rapid Emergency Department Heart Failure Trial) thực hiện tại 10 trung tâm tim mạch Hoa Kỳ trên 464 bệnh nhân cho thấy độ nặng của suy tim đánh giá bằng tình trạng lâm sàng không đủ chính xác, nếu sử dụng thêm xét nghiệm BNP thì sự chính xác trong đánh giá độ nặng suy tim tăng lên. Nghiên cứu REDHOT cũng cho thấy nồng độ BNP có liên quan với tiên lượng ngắn hạn: trên những bệnh nhân nhập viện do suy tim thì những bệnh nhân có nồng độ BNP >200ng/L có biến cố tim mạch trong 90 ngày (tái suy tim sau xuất viện, tử vong) cao hơn những bệnh nhân có nồng độ BNP <200ng/L [11]. Thống kê sổ bộ của tác giả Charlie Wang tại Bệnh viện Vancouver-Canada trên 22 nghiên cứu thực hiện từ năm 1994 đến 2005 cho thấy: xét nghiệm BNP trong chẩn đoán suy tim cấp làm tăng sự chính xác, nếu nồng độ BNP thấp (<100ng/L) có thể loại trừ khả năng bệnh nhân bị suy tim (negative likelihood ratio = 0.11; 95% CI, 0.07-0.16); nếu nồng độ BNP cao thì khả năng bệnh nhân bị suy tim tăng lên; đặc biệt nếu nồng độ BNP>250 ng/L thì độ chính xác của chẩn đoán suy tim tăng gấp 4,5 lần [12].

Các nghiên cứu khác về peptide natri lợi niệu trên những bệnh nhân suy tim cho thấy BNP và NT-proBNP cho giá trị tiên lượng như nhau. Mueller so sánh BNP và NT-proBNP trên những bệnh nhân khó thở khi nhập viện: kết quả cho thấy hai xét nghiệm trên có giá trị như nhau khi chẩn đoán suy tim [13]. Tuy nhiên, nghiên cứu quan trọng và lớn đầu tiên về NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấ
p là nghiên cứu PRIDE (Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) được thực hiện trên 600 bệnh nhân tại bệnh viện Massachusetts – ĐH Y Khoa Harvard – Boston – Hoa Kỳ. Nghiên cứu PRIDE cho thấy nếu sử dụng NT-proBNP thì độ chính xác của chẩn đoán suy tim tăng lên rất nhiều: tăng nồng độ NT-proBNP là yếu tố độc lập mạnh nhất chẩn đoán suy tim (odds ratio 44, 95%CI, 21.0 – 91.0, P< 0,0001). Khi nồng độ NT-proBNP thấp (<300ng/L) có thể loại trừ khả năng bệnh nhân bị suy tim, với giá trị tiên lượng âm tính đến 99%. Nghiên cứu PRIDE cũng cho thấy điểm cắt >450 ng/L cho bệnh nhân <50 tuổi và điểm cắt > 900 ng/L cho bệnh nhân ³50 tuổi có độ nhậy và độ chuyên cao trong chẩn đoán suy tim cấp. Đồng thời nồng độ NT-proBNP tương quan chặt chẽ với độ nặng suy tim (p<0.001) [14].

Khám phá quan trọng của nghiên cứu PRIDE là không thể sử dụng 1 điểm cắt nồng độ NT-proBNP cho tất cả các bệnh nhân khi chẩn đoán suy tim (“one size fits all” cut point). Các tác giả trong nghiên cứu PRIDE đề nghị ngưỡng NT-proBNP <300ng/L như là điểm cắt “loại trừ” chẩn đoán suy tim. Do nồng độ NT-proBNP thay đổi theo tuổi nên các tác giả trong nghiên cứu PRIDE đề nghị các ngưỡng nồng độ để chẩn đoán suy tim khác nhau tùy theo tuổi bệnh nhân: 450ng/L cho bệnh nhân <50 tuổi; 900ng/L cho bệnh nhân từ 50-75 tuổi; 1800ng/L cho bệnh nhân >75 tuổi. Khi sử dụng các điểm cắt nồng độ NT-proBNP khác nhau tùy theo tuổi để chẩn đoán suy tim làm tăng độ nhậy và độ chuyên, cải thiện giá trị tiên lượng dương tính và giảm số bệnh nhân có thể bị chẩn đoán sai khi sử dụng NT-proBNP là xét nghiệm chẩn đoán suy tim [14].

Phương pháp dùng nhiều điểm cắt đã được sử dụng trong một nghiên cứu đa quốc gia về NT-proBNP (nghiên cứu ICON) : đo nồng độ NT-proBNP trên 1.256 bệnh nhân bị và không bị suy tim cấp và sử dụng các phương pháp thống kê để tìm ra những điểm cắt tối ưu cho chẩn đoán và tiên lượng bệnh [14]. Đối với bệnh nhân suy tim, vào thời điểm nhập viện, các peptide này nhạy hơn triệu chứng lâm sàng và có giá trị hơn các kết quả nhận được từ X-Quang ngực [15] hoặc siêu âm tim [16]. Các nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy sử dụng các dấu ấn sinh học này giúp giảm số trường hợp chẩn đoán sai suy tim, rút ngắn thời gian nằm viện và giảm tổng chi phí điều trị [17-19].

Bảng 2. Các điểm cắt tối ưu của BNP và NT-proBNP dùng để chẩn đoán suy tim trong các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau.

Khi sử dụng kết quả định lượng peptide natri lợi niệu, bác sỹ phải nắm vững sinh lý học (sự tổng hợp, chế tiết, đào thải…) của loại kích thích tố này. Nếu chỉ đơn thuần dựa vào BNP hoặc NT-proBNP mà không kèm theo các triệu chứng lâm sàng thì giá trị chỉ điểm của chúng có thể bị giảm đi. Do vậy, không có một công thức đơn thuần cứng nhắc khi sử dụng BNP hoặc NT-proBNP.

III. BNP và proBNP TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ:

Một ứng dụng khác của xét nghiệm peptide natri lợi niệu là lượng giá các bệnh nhân ngoại trú trong công tác chăm sóc sức khỏe ban đầu. Một vài đặc điểm bệnh học của suy tim và sinh lý động học của peptide natri lợi niệu làm cho việc này trở nên khó khăn. Điều đầu tiên và quan trọng nhất  là không phải tất cả bệnh nhân đều có triệu chứng rõ ràng khi họ đến cơ sở y tế. Thứ hai là nồng độ của peptide natri lợi niệu trên các bệnh nhân này thấp hơn rõ ràng so với các trường hợp cấp tính. Và cuối cùng là các yếu tố như giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI – Body mass index)… vốn kém quan trọng ở khoa cấp cứu thì lại được đặc biệt chú ý ở cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu.

Nghiên cứu đầu tiên về vai trò của peptide natri lợi niệu trong chẩn đoán suy tim cho bệnh nhân ngoại trú được thực hiện bởi Cowie và cộng sự nm 1997, định lượng BNP trên 122 bệnh nhân được chẩn đoán sơ bộ suy tim [20]. Kết quả là nồng độ peptide natri lợi niệu trung bình ở các bệnh nhân này cao gấp 5 lần so với các bệnh nhân không suy tim. Kết quả này sau đó đã được củng cố bởi một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng về độ chính xác của nồng độ NT-proBNP trên 305 bệnh nhân đến các cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu với tình trạng khó thở có kèm theo phù ngoại biên hoặc không của tác giả Susan P. Wright tại bệnh viện trường ĐH Aukland-New Zealand[21]. Các bác sỹ tổng quát chẩn đoán sơ bộ dựa trên đánh gía lâm sàng và bệnh nhân sau đó được cho siêu âm tim và định lượng NT-proBNP. Độ chính xác của chẩn đoán đã tăng 21% trong nhóm có định lượng NT-proBNP so với 8% trong nhóm chứng (p=0.002). Nghiên cứu này đã chỉ ra vai trò chính của xét nghiệm định lượng NT-proBNP trong việc loại trừ chẩn đoán suy tim.

Mặc dù các nghiên cứu trước đây cho thấy nồng độ của BNP hoặc NT-proBNP ở bệnh nhân suy tim cao hơn hẳn so với bệnh nhân không suy tim, vẫn có sự chồng chéo đáng kể giữa các ca bệnh và không bệnh. Các bác sỹ nên cho định lượng BNP hoặc NT-proBNP để có các chẩn đoán chính xác đối với những bệnh nhân ngoại trú có triệu chứng nghi suy tim. Đồng thời khi muốn loại trừ chẩn đoán suy tim trên những bệnh nhân ngoại trú có khó thở cấp, các Bác sĩ cũng nên cho xét nghiệm BNP hoặc proBNP. Khi dùng để loại trừ suy tim nên chọn điểm
cắt có giá trị tiên đoán âm cao, xét nghiệm sẽ có độ nhạy cao, tuy nhiên độ chuyên thấp. Nghiên cứu của Gustafsson năm 2005 về giá trị chẩn đoán và tiên lượng của NT-proBNP cho thấy nồng độ NT-proBNP thấp tương quan với nguy cơ tử vong thấp, độc lập với yếu tố tuổi, giới tính và phân suất tống máu của thất trái [22].

Hiện tại, peptide natri lợi niệu được khuyến cáo định lượng trước siêu âm tim hoặc các cận lâm sàng khác chuyên biệt hơn đối với bệnh nhân đến với các bác sĩ nội tổng quát [23,24]. Điểm cắt của NT-proBNP áp dụng cho bệnh nhân ngoại trú khi đến khám bệnh tại các bác sĩ nội tổng quát là 150 ng/L. Nếu bệnh nhân có nồng độ NT-proBNP > 150ng/L thì bác sĩ nội khoa tổng quát nên gửi bệnh nhân đến khám bác sĩ chuyên khoa tim mạch và cho chỉ định làm siêu âm tim. Tương tự như vậy đối với BNP, điểm cắt cho bệnh nhân ngoại trú được tác giả Ahmet Fuat đề nghị là 40ng/L [24].

Trên những bệnh nhân không có triệu chứng, nhiều nghiên cứu được thực hiện, nhưng vẫn chưa thiết lập được các điểm cắt phù hợp của BNP và proBNP để tầm soát suy tim trong cộng đồng. Theo nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu kéo dài 3 năm của Vasan RS, Benjamin EJ trên 3.177 bệnh nhân (1707 bệnh nhân nữ) trong nghiên cứu Framingham: các bệnh nhân được định lượng thường qui BNP, ECG và làm siêu âm tim khi khám sức khỏe định kỳ. Các tác giả trong nghiên cứu phân các bệnh nhân làm các nhóm theo chức năng tâm thu thất trái: bình thường khi phân suất tống máu thất trái (EF)> 55%, giới hạn bình thường khi EF từ 51%-55%, giảm nhẹ khi EF từ 41%-50%, giảm trung bình khi EF từ 31%-40%, giảm nặng khi EF=30%. Khi sử dụng điểm cắt của BNP là 36 ng/L, các tác giả đã nhận thấy rằng có 34% số bệnh nhân có giá trị BNP “dương tính”, nhưng có đến 85% số bệnh nhân có BNP ” dương tính”  có kết quả siêu âm tim không suy tim. Qua nghiên cứu Vasan và cộng sự nhận thấy: dùng BNP để phát hiện rối loạn chức năng tâm thu thất trái không phải là giải pháp tối ưu [25]. Trong một nghiên cứu khác, Redfield và cộng sự đã sử dụng điểm cắt BNP cao hơn (55 ng/L) cho 2.042 bệnh nhân được chọn lựa ngẫu nhiên trong dân số chung ở hạt Olmstead, bang Minnesota, Hoa Kỳ. Kết quả cũng cho thấy: sử dụng BNP như là xét nghiện đầu tiên để sàng lọc ban đầu bệnh nhân suy tim trong cộng đồng thì chỉ có 24% số người có kết quả ” dương tính” được gửi đến bác sĩ chuyên khoa tim mạch làm siêu âm tim. Trong số bệnh nhân ” suy tim” qua sàng lọc đó, có đến 96% kết quả siêu âm tim không phù hợp với suy tim tâm thu [26]. Sau này có một số ý kiến cho rằng NT-proBNP có lẽ tốt hơn BNP trong việc phát hiện rối loạn chức năng tâm thu thất trái [27]. Rõ ràng là cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để chứng minh vai trò của peptide natri lợi niệu khi sàng lọc các trường hợp không triệu chứng, đồng thời nên chú ý vào nhóm bệnh nhân có nguy cơ của bệnh suy tim như đái tháo đường nặng, cao huyết áp lâu năm hoặc bệnh nhân có bệnh lý mạch vành.

IV. CÁC GIÁ TRỊ TRONG VÙNG XÁM CỦA BNP, pro BNP:

Nồng độ BNP và NT-proBNP là các biến số liên tục, có liên quan trực tiếp đến độ nặng của triệu chứng suy tim và độ nặng của các bất thường tim mạch kèm theo. Do đó, giống như các xét nghi?m định lượng sử dụng điểm cắt như một ngưỡng để chia quần thể bệnh nhân thành 2 nhóm: có bệnh và không bệnh, peptide natri lợi niệu cũng có các giá trị nằm trong “vùng xám” (gray zone). Vùng xám được định nghĩa là vùng các giá trị bị giới hạn ở giữa điểm cắt thấp nhất và cao nhất của các giá trị chắc chắn có thể chẩn đoán “không có bệnh” và “có bệnh”. Các giá trị rơi vào bên dưới vùng xám này có giá trị tiên đoán âm cao (do đó chẩn đoán suy tim đối với các trường hợp này rất hiếm), còn các giá trị nằm bên trên vùng này lại có giá trị tiên đoán dương cao (nên chẩn đoán suy tim hầu như là chắc chắn) [28]. Nói một cách khác, không thể xác lập hoặc loại trừ chẩn đoán suy tim đối với một trường hợp có nồng độ peptide natri lợi niệu rơi vào vùng xám. Đối với BNP, giá trị vùng xám được đề nghị là từ 100 đến 500 ng/L. Tuy nhiên theo nghiên cứu của Maisel và cộng sự, các bác sĩ vẫn có nguy cơ sai lầm khi  loại trừ suy tim ở nồng độ BNP dưới 100 ng/L do giá trị tiên đoán âm ở ngưỡng này chỉ có 89% [10]. Đối với NT-proBNP, vùng xám được đề nghị là khoảng nằm giữa giá trị “loại trừ” (300 ng/L) và giá trị “nhận vào” được điều chỉnh theo tuổi (450 ng/L với bệnh nhân <50 tuổi; 900 ng/L với bệnh nhân từ 50 đến 75 tuổi; 1800 ng/L với bệnh nhân > 75 tuổi). Tuổi là nguyên nhân thường xuyên gây ra các giá trị trung gian rơi vào vùng xám của xét nghiệm peptide natri lợi niệu. Vẫn còn nhiều tranh cãi quanh việc cho rằng: dùng giá trị tiên đoán âm của BNP và NT-proBNP để loại trừ suy tim thì tốt hơn là dùng giá trị tiên đoán dương của chúng để xác định chẩn đoán.

Đối với các bệnh nhân không bị suy tim, có một số yếu tố làm cho giá trị của peptide natri lợi niệu rơi vào vùng xám, trong đó đáng chú ý nhất là độ tuổi [29]. Nồng độ BNP và NT-proBNP tăng theo tuổi dù bệnh nhân không bị suy tim. Việc phân tầng độ tuổi để làm giảm khả năng phân bố giả bệnh suy tim khi NT-proBNP tăng đã được xác định[14]. Bên cạnh đó, suy giảm chức năng thận [30,31], các bệnh lý ở phổi như thuyên tắc động mạch phổi [32] hoặc tăng áp động mạch phổi nguyên phát [33] và các bệnh lý tim khác như rung nhĩ [34]  hoặc hội chứng mạch vành cấp [35,36]… đều có thể làm tăng nồng độ của BNP và NT-proBNP mà không liên quan đến tình trạng suy tim. Ngược lại một số yếu tố làm giảm phóng thích BNP và NT-proBNP như tăng chỉ số khối cơ thể (BMI): khoảng 20% bệnh nhân suy tim cấp có BMI >35 kg/m2 mà nồng độ các peptide natri lợi niệu lại nằm dưới ngưỡng chẩn đoán [37,38].

Tuy nhiên, điều quan trọng nhất là dù có bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trên thì sự tăng nồng độ của các peptide natri lợi niệu đều có giá trị tiên lượng bệnh [39,40].

Có một vài cách giúp kiểm soát các giá trị rơi vào vùng xám. Trong nghiên cứu năm 2006 trên 1.256 bệnh nhân khó thở cấp, tác giả Van Kimmenade và cộng sự đã kiểm soát chặt chẽ các biến số lâm sàng (khó thở kèm rung nhĩ, tăng áp lực tĩnh mạch cảnh, khó thở kịch phát về đêm…) nhằm phân tích chính xác 215 kết quả peptide natri lợi niệu rơi vào vùng xám. Kết quả là 54% giá trị NT-proBNP nằm trong vùng xám được xác định là suy tim, trong khi các trường hợp còn lại được chẩn đoán là do các nguyên nhân khác như bệnh lý phổi [39]. Trong nghiê
n cứu đoàn hệ tiền cứu vào năm 2006 tại khoa cấp cứu của 3 bệnh viện tại Pháp trên 699 bệnh nhân bị khó thở cấp tính, tác giả Coste và cộng sự lại có cách kiểm soát giá trị vùng xám khác một cách khác. Coste và cộng sự đã dùng 2 điểm cắt để chia các giá trị BNP thành 3 vùng: dương tính, âm tính và trung gian. Vùng dương tính dùng để xác định chẩn đoán và tiến hành điều trị đặc hiệu, vùng âm tính dùng loại trừ chẩn đoán suy tim (sử dụng ở khoa cấp cứu để quyết định xem có nên cho nhập viện một trường hợp khó thở nhẹ hay không). Các ca rơi vào vùng trung gian sẽ cho làm thêm các cận lâm sàng khác để có được chẩn đoán chính xác. Phương pháp của Coste và cộng sự giúp tiếp cận và chẩn đóan bệnh nhân suy tim hợp lý hơn [28].

Hình 2 : Quy trình phân tích các giá trị của peptide natri lợi niệu trên lâm sàng (áp dụng cho cả bệnh nhân ngoại trú)

V. NHỮNG SAI LỆCH CÓ THỂ MẮC PHẢI KHI PHÂN TÍCH KẾT QUẢ

Các bác sỹ lâm sàng phải đối mặt với 3 vấn đề chính có thể gây sai lệch kết quả khi đưa ra chẩn đoán dựa trên xét nghiệm peptide natri lợi niệu. Điều đầu tiên là độ tin cậy của các kỹ thuật định lượng khác nhau có sẵn trên thị trường. Thứ hai là việc thiếu hụt kiến thức về bản chất cũng như vai trò sinh bệnh học trong suy tim của các đồng phân mới của BNP. Cuối cùng là sự ảnh hưởng qua lại của một số yếu tố bệnh lý và tình trạng sinh lý trong thời điểm khám bệnh trong cơ thể của bệnh nhân.

1. Sai lệch do kỹ thuật xét nghiệm

Hiện tại có rất nhiều phương pháp cũng như thuốc thử để định lượng peptide natri lợi niệu có sẵn trên thị trường. Do đó, câu hỏi đặt ra là liệu sử dụng các phương pháp khác nhau có cho ra các kết quả tương đồng, có độ tin cậy gần như nhau không? Trong khi gần như tất cả các kỹ thuật miễn dịch định lượng NT-proBNP hiện tại đều dựa trên cùng một loại kháng thể thì đối với BNP, hầu hết các kỹ thuật lại sử dụng các kháng thể có nguồn gốc khác nhau. Do đó, độ nhạy của xét nghiệm BNP và độ chính xác của các kết quả (từ các trung tâm chẩn đoán khác nhau) là không giống nhau. Như vậy rất khó để so sánh giá trị BNP giữa các nghiên cứu khác nhau.

Một khía cạnh khác cần lưu ý là BNP rất nhạy với nhiệt độ bên ngoài cơ thể. Sau khi rút máu khỏi tĩnh mạch, BNP sẽ bắt đầu bị phân hủy và nồng độ sẽ giảm xuống đáng kể nếu không được định lượng nhanh chóng.

2. Sai lệch do thiếu kiến thức về sinh động học của peptide natri lợi niệu

Mặc dù nồng độ BNP và NT-proBNP tăng lên tương quan chặt chẽ với độ nặng suy tim, các nghiên cứu đều cho thấy có sự không tương xứng giữa nồng độ trong huyết tương và hoạt tính của chúng [41], dẫn đến giả thuyết là có sự không nhất quán giữa nồng độ BNP hoặc NT-proBNP đo được và hoạt động hiện thời của trục thần kinh – kích thích tố của bệnh nhân.

Có 2 cách giải thích cho hiện tượng trên: thứ nhất là bên cạnh phân tử BNP hoạt tính gồm 32 acid amin, có tồn tại một vài cấu trúc tương tự có trọng lượng thấp hơn, được phát hiện thông qua kỹ thuật xét nghiệm (tương tác với kháng thể kháng BNP). Tuy nhiên hoạt tính sinh học của các BNP trọng lượng phân tử thấp này chưa được biết rõ [42]. Thứ hai là sự hiện diện đáng kể của proBNP108 (tiền chất của BNP) trong tuần hoàn của cả người bệnh và không bệnh [43-45]. Trước đây phân tử tiền thân của BNP này chỉ tồn tại trong cơ thể một lượng nhỏ và không có họat tính sinh học đáng kể. Tuy nhiên nghiên cứu của tác giả Faquang Liang, Jessica O’Rear năm 2007 cho thấy rằng trên những bệnh nhân suy tim nặng thì tiền chất BNP cũng có tương tác nhiều với kháng thể kháng BNP [45]. Điều này giúp giải thích tại sao có hiện tượng nồng độ BNP rất cao không tương xứng với tình trạng hoạt tính yếu tại cùng thời điểm.

Cả 2 cách giải thích trên đều đưa đến hệ quả là có sự phản ứng chéo giữa kháng thể kháng BNP và các cấu trúc tương tự BNP trong các xét nghiệm định lượng [45], dẫn đến sự tăng cao giả tạo của nồng độ BNP không tương xứng với tình trạng bệnh.

3. Sai lệch do các yếu tố đặc hiệu của người bệnh

Nhóm nguyên nhân thứ ba và có lẽ cũng là nhóm nguyên nhân quan trọng nhất, ảnh hưởng nhiều lên việc diễn giải kết quả, chính là sự tác động của các yếu tố, đặc điểm sinh lý và bệnh lý của từng người bệnh lên nồng độ peptide natri lợi niệu. Các yếu tố thường gặp nhất và ảnh hưởng nhiều nhất được tóm tắt trong bảng 3.

Bảng 3. Tóm tắt các yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ BNP, proBNP

a/ Tuổi và giới tính: Ảnh hưởng của tuổi tác lên nồng độ BNP và NT-proBNP đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu và đã được đề cập ở phần trên. Ngoài ra, các peptide natri lợi niệu còn chịu sự chi phối của giới tính. Theo nghiên cứu năm 2006 trên các đối tượng khỏe mạnh có chức năng thất trái bình thường và không kèm theo tình trạng nào khác gây biến đổi nồng độ BNP hoặc NT-proBNP, tác giả Krauser và cộng sự đã thấy rằng yếu tố chỉ điểm mạnh nhất cho sự tăng cao nồng độ peptide natri lợi niệu là tuổi cao và giới tính nữ, trong đó yếu tố “giới nữ” kém quan trọng hơn yếu tố “cao tuổi” [46]. Tuy nhiên khi tiến hành xét nghiệm BNP hoặc NT-proBNP trên các nhóm dân số lớn hơn thì ảnh hưởng của yếu tố giới tính (được cho là do hoạt động của hormon androgen [47]) lại trở nên quan trọng không kém. Một nghiên cứu khác với độ tuổi trung bình của dân số là 83 tuổi đã khẳng định rằng tuổi tác (thường kèm theo các tình trạng cao huyết áp và rối loạn chức năng tâm trương thất trái) là yếu tố độc lập ảnh hưởng lên nồng độ BNP [48].

b/ Béo phì: Như đã đề cập ở phần trên, một vài nghiên cứu đã cho thấy tình trạng béo phì ảnh hưởng lên nồng độ BNP và NT-proBNP, độc lập với các yếu tố khác như đái tháo đường, cao huyết áp…[49-51] và sự tăng cao  áp lực cuối tâm trương thất trái [52]. Nghiên cứu của tác giả Wang và cộng sự năm 2004 đã cho thấy nồng độ BNP và NT-proBNP giảm song hành với sự tăng chỉ số khối cơ thể (BMI) qua 3 nhóm bệnh nhân bình thường (BMI < 25 kg/m2), thừa cân (BMI = 25-29.9 kg/m2) và béo phì (BMI > hoặc = 30 kg/m2) [50]. Tuy nhiên các số liệu gần đây (năm 2007) của Bayes-Genis lại phản ánh rằng nồng độ NT-proBNP có giá trị tiên đoán dương mạnh mẽ, bất chấp chỉ số BMI, và không cần thiết phải điều chỉnh lại điểm cắt nồng độ NT-proBNP theo cân nặng [53].

c/ Suy thận: Một bệnh lý đi kèm khác cũng ảnh hưởng đến nồng độ BNP và NT-proBNP là suy thận. Suy thận làm giảm độ thanh thải của các peptide này và các bệnh lý tim mạch đi kèm với tình trạng suy thận mạn (như bệnh van tim, phì đại thất trái, các rối loạn nhịp, tăng áp động mạch phổi, thiếu máu cơ tim…) dẫn đến tăng nồng độ của cả BNP và NT-proBNP [54,55]. Việc dùng các peptide natri lợi niệu để đánh giá một bệnh nhân đang khó thở nghi do suy tim, có kèm theo bệnh thận mạn rất phức tạp. Nghiên cứu của M
cCullough khảo sát nồng độ BNP và chức năng thận trong chẩn đoán suy tim đã thiết lập mối tương quan giữa BNP và hệ số lọc cầu thận (GFR) ở những bệnh nhân có và không có suy tim, đồng thời cho thấy ảnh hưởng của bệnh thận mạn lên điểm cắt lý tưởng của BNP khi chẩn đoán suy tim cấp ở các trường hợp khó thở. Các tác giả cho rằng khi bệnh thận mạn tiến triển sang giai đoạn nặng hơn thì cần phải nâng cao điểm cắt “loại trừ” của BNP (lên khoảng 200ng/L) [30]. Các quan điểm tương tự cũng được đưa ra đối với NT-proBNP. Nghiên cứu năm 2006 của tác giả Anwaruddin và cộng sự cho thấy các kết quả lâm sàng về NT-proBNP tương tự các kết quả về BNP đã được báo cáo trước đó trên nhóm bệnh nhân suy thận, mặc dù tương quan giữa NT-proBNP và độ lọc cầu thận mạnh hơn là tương quan giữa BNP và độ lọc cầu thận [31]. Ngoài ra NT-proBNP còn có giá trị tiên lượng tử vong cao ở các bệnh nhân bệnh thận mạn, thậm chí ngay cả ở nhóm có chức năng thận còn trong giới hạn bảo tồn [31]. Tóm lại, tình trạng rối loạn chức năng thận có ảnh hưởng quan trọng lên nồng độ của cả BNP và NT-proBNP, đồng thời các chất này còn hữu ích trong việc chẩn đoán và phân tầng nguy cơ ở các giai đoạn suy thận khác nhau. Tuy nhiên các bác si phải thận trọng khi diễn giải, phân tích kết quả : nếu peptide natri lợi niệu tăng cao trên bệnh nhân có kèm bệnh lý thận mạn, đặc biệt là suy thận tiến triển, thì nồng độ của các peptide sẽ không tương xứng với tình trạng suy tim (nếu có).

d/ Tình trạng suy tim: Yếu tố cuối cùng ảnh hưởng đến nồng độ các peptide natri lợi niệu là tình trạng suy tim trước đó của người bệnh. Nồng độ BNP và NT-proBNP ở các bệnh nhân bị đợt cấp trên nền suy tim mạn cao hơn hẳn ở các bệnh nhân suy tim mạn ổn định. Do đó rất cần so sánh các giá trị hiện tại với các gía trị trước đó.

VI. KẾT LUẬN:

Suy tim là bệnh lý ngày càng tăng tại các nước trên thế giới, có nhiều xét nghiệm giúp chẩn đoán suy tim bên cạnh triệu chứng lâm sàng. Khi bệnh nhân nhâp viện với tình trạng khó thở cấp thì BNP, NT-proBNP là xét nghiệm giúp các bác sĩ có thêm phương tiện chẩn đoán chính xác hơn, giúp loại trừ và xác định chẩn đoán suy tim. Tuy nhiên có nhiều yếu tố ảnh hưởng lên kết quả xét nghiệm, do đó cần phối hợp chặt chẽ giữa lâm sàng, tuổi, chức năng thận, tình trạng bệnh lý kèm theo và kết quả xét nghiệm để đánh giá đúng mức và chính xác tình trạng suy tim của bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult . Circulation. 2005; 112: e154-e235.

2. Braunwald, “Braunwald’s Heart Disease: A textbook of cardiovascular medicine” Elsevier, 7th edition, 2005; Chapter 22: 539-568.

3. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT et al. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci 1981; 28: 89-94.

4. Vanderheyden M, Bartunek I, Goethals M. Brain and other natriuretic peptide: molecular aspects. Eur J Heart Fail 2004; 6: 261-268.

5. Valli N, Gobinet A, Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology. J Lab Clin Med 1999; 134: 437 -444.

6. McCullough PA, Omland T, Maisel AS. B-type natriuretic peptides: a diagnostic breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med 2003; 4: 72 -80.

7. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doughty RN, Espiner EA. Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a new marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 287 -296.

8. Martin R Cowie, Allan D Struthers, David A Wood. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. The Lancet  350, 9088 : 1349 – 1353.

9. M. Davis,  Espiner,  Yandle. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnoea. The Lancet  343, 8895 :  440 – 444.

10.   Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167.

11.   Maisel AS, Hollander JE, Guss D et al. Primery results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). A multicenter study of B-type natriuretic peptide levels, emergency department decision making, and outcomes in patients presenting of shortness of breath. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1328-1333.

12.   Wang CS, FitzGerald JM, Schulzer M et al. Does the dyspneic patient in the emergency department have congestive heart failure? JAMA 2005; 294: 1944-1956.

13.   Mueller T, Gegenhuber A, Poelz W et al. Biochemical diagnosis of impaired left ventricular ejection fraction-comparison of the diagnostic accuracy of brain natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP (NT-proBNP). Clin Chem Lab Med 2004; 42: 159-163.

14.   Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J et al. NT-proBNP xt nghi?ming for diagnosis and short term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients : the International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J 2006; 27: 330-337.

15.   Knudsen CW, Omland T, Clopton P et al. Diagnostic value of B-type natriuretic peptide and chest radiographic  findings in patients with acute dyspnea. Am J Med 2004; 116: 363-368.

16.   Chen AA, Wood MJ, Krauser DG et al. NT-proBNP levels, echocardiographic findings, and outcomes in breathless patients: results from the proBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006; 27: 839-845.

17.   Mueller C, Scholer A, Laule-Kilian K et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea. N Engl J Med 2004; 350: 647-654.

18.   Mueller C, Laule-Kilian K, Schindler C et al. Cost-effectiveness of B-type natriuretic peptide testing in patients with acute dyspnea. Arch Intern Med 2006; 166: 1081-1087.

19.   Siebert U, Januzzi JL Jr, Beinfeld MT et al. Cost-effectiveness of using N-terminal pro-brain natriuretic  peptide to guide the diagnostic assessment and management of dyspneic patients in the emergency department. Am J Cardiol 2006; 98: 800-805.

20.   Cowie MR, Struthers AD, Wood DA et al. Value of natriuretic peptides in   assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350: 1349-1351.

21.   Wright SP, Doughty RN, Pearl A et al. Plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and accuracy of heart-failure diagnosis in primary care: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1793-1800.

22.   Gustafsson F, Steensgaard-Hansen F, Badskjaer J et al. Diagnostic and prognostic performance of N-terminal ProBNP in primary care patients with  suspected heart failure. J Card Fail 2005; 11 : S15-S20.

23.   Brady AJ, Poole-Wilson PA, ESC-CHF guidelines for the aspirational and the pratical. Heart 2006; 92:437-440.

24.   Fuat A, Murphy JJ, Hungin AP et al. The diagnostic accuracy and utility of a B-type natriuretic peptide  test in a community population
of patients with suspected heart failure. Br J Gen Pract 2006; 56: 327-333.

25.   Vasan RS, Benjamin EJ, Larson MG et al. Plasma natriuretic peptides for community screening for left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction: the Framingham heart study. JAMA 2002; 288: 1252-1259.

26.   Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ et al. Plasma brain natriuretic peptide to detect preclinical ventricular systolic or diastolic dysfunction: a community-base study. Circulaton 2004; 109: 3176-3181.

27.   Costello-Boerrigter LC, Boerrigter G, Redfield MM et al. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide in the general community: determinants and detection of left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 345-353.

28.   Coste J, Jourdain P, Pouchot J. A gray zone assigned to inconclusive results of quantitative diagnostic  testings : Application to the use of brain natriuretic peptide for diagnosis of heart failure in acute dyspneic patients. Clin Chem 2006; 52: 2229-2235.

29.   Knudsen CW, Clopton P, Westheim A et al. Predictors of elevated  B-type natriuretic peptide concentrations in dyspneic patients without heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Ann Emerg Med 2005; 45: 573-580.

30.   McCullough PA, Duc P, Omland T et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Am J Kidney Dis 2003; 41: 571-579.

31.   Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A et al. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the proBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 91-97.

32.   Melason SE, Laposata M, Camargo CA Jr et al. Combination of D-dimer  and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing for the evaluation of dyspneic patients with and without acute pulmonary embolism. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1326-1329.

33.   Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertenson. Circulation 2000; 102: 865-870.

34.   Morello A, Lloyd-Jones DM, Chae CU et al. Association of atrial fibrillation and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide concentrations in dyspneic subjects with and without acute heart failure: results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) study. Am Heart J 2007; 153: 90-97.

35.   De Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-1021.

36.   James SK, Lindback J, Tilly J et al. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1146-1154.

37.   Krauser DG, Lioyd-Jones DM, Chae CU et al. Effect of body mass index on natriuretic peptide levels in patients with acute congestive heart failure: a ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) substudy. Am Heart J 2005; 149: 744-750.

38.   Mehra MR, Uber PA, Park MH et al. Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1590-1595.

39.   Van Kimmenade RR, Pinto YM, Bayes-Genis A et al. Usefulness of intermediate amino-terminal pro-brain natriuretic peptide concentrations for diagnosis and prognosis of acute heart failure. Am J Cardiol 2006; 98: 386-390.

40.   Brenden CK, Hollander JE, Guss D et al. Gray zone BNP levels in heart failure patients in the emergency department : results from the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trail (REDHOT) multicenter study. Am Heart J 2006; 151: 1006-1011.

41.   Goetze JP, Kastrup J, Rehfeld JF. The paradox of increased natriuretic hormones in congestive heart failure patients: does the endocrine heart also fail in heart failure? Eur Heart J 2003; 24: 1471-1472.

42.   Hawkridge AM, Heublein DM, Bergen HR et al. Quantitative mass spectral evidence for the absence of circulating brain natriuretic peptide (BNP-32) in severe human heart failure. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 17442-17447.

43.   Giuliani I, Rieunier F, Larue C. Assay for measurement of intact B-type natriuretic peptide prohormone in blood. Clin Chem 2006; 52: 1054-1061. v.v…