Viện Sinh lý bệnh, Đại học Y khoa Essen,
Essen, Đức
Thuốc làm giảm nhịp tim ivabradine đã chứng minh hiệu quả trong các mô hình thực nghiệm về mặt cải thiện lưu lượng máu và chức năng co bóp ở vùng cơ tim bị thiếu máu cục bộ, kích thước vùng nhồi máu, hiện tượng tái cấu trúc sau cơn nhồi máu và tình trạng xơ vữa động mạch. Những lợi ích về cải thiện lưu lượng máu và chức năng co bóp ở vùng cơ tim bị thiếu máu cục bộ có liên quan chặt chẽ với tác động làm giảm nhịp tim nhưng lợi ích trên kích thước vùng nhồi máu lại chỉ liên quan một phần đến tác động làm giảm nhịp tim mà thôi. Trong khi đó, lợi ích phụ thuộc nhịp tim của Ivabradine trên xơ vữa động mạch vẫn còn gây nhiều tranh cãi và lợi ích trên hiện tượng tái cấu trúc sau cơn nhồi máu hoàn toàn chưa được biết rõ.
Từ khóa: xơ vữa động mạch; thuốc ức chế beta; nhịp tim; Ivabradine; thiếu máu cục bộ cơ tim; tái tưới máu; tái cấu trúc
Cả tác động có hại của việc tăng nhịp tim và tác động có lợi của việc làm giảm nhịp tim trong sự hình thành bệnh động mạch vành đều đã được biết rõ (Heusch, 2008). Những điều trị cổ điển để làm giảm nhịp tim bằng cách ức chế thụ thể b cho thấy cải thiện lưu lượng máu và chức năng co bóp của vùng cơ tim bị thiếu máu và làm giảm kích thước vùng nhồi máu (Schulz et al., 1995). Tuy nhiên, việc ức chế thụ thể b sẽ có tác động không mong muốn là ức chế sức co bóp cơ tim khi mà bản thân việc thiếu máu cục bộ cũng đã ảnh hưởng đến chức năng tâm thất. Ngoài ra, khi tác động làm giảm nhịp tim bị vô hiệu hóa bởi việc đặt máy tạo nhịp ở tâm nhĩ, việc ức chế thụ thể b bộc lộ tác động không có lợi trên lưu lượng máu và chức năng co bóp ở từng vùng cơ tim chủ yếu là do tác động gây co mạch vành thông qua thụ thể a-adrenergic (Heusch et al., 2000). Một lựa chọn khác ngoài việc ức chế thụ thể b để làm giảm nhịp tim và cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim là việc sử dụng thuốc ức chế kênh canxi. Thuốc ức chế kênh canxi sẽ đối kháng lại tác dụng co mạch vành qua trung gian thụ thể a-adrenergic và vì vậy tránh được tác động không mong muốn này, tuy nhiên các thuốc này lại có tác dụng ức chế sức co bóp cơ tim. Những tác dụng không mong muốn đó của thuốc ức chế thụ thể b và thuốc ức chế kênh canxi đã dẫn đến việc phát triển những thuốc mới làm giảm nhịp tim một cách chọn lọc hơn (Heusch et al., 2008). Nhiều hợp chất làm giảm nhịp tim chọn lọc thông qua việc ức chế dòng If ở nút xoang nhĩ đã cho thấy lợi ích trong việc cải thiện lưu lượng máu cũng như chức năng co bóp (Guth et al., 1987) và làm giảm kích thước vùng nhồi máu (Schulz et al., 1995; Heusch et al., 2008) ở những mô hình thực nghiệm về thiếu máu cục bộ cơ tim và tái tưới máu. Ngoài ra, những tác động có lợi của các hợp chất làm giảm nhịp tim chuyên biệt trên những mô hình theo dõi lâu dài hơn về hiện tượng tái cấu trúc sau nhồi máu cơ tim cũng đã được báo cáo.
Thuốc làm giảm nhịp tim chuyên biệt duy nhất hiện đang được sử dụng trên lâm sàng là Ivabradine và thuốc này cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim do gắng sức ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Hiệu quả của Ivabradine đã được chứng minh là không hề thua kém atenolol và amlodipine trong việc điều trị đau thắt ngực ổn định (Heusch et al., 2008).
Hiện đang có những bằng chứng nào về hiệu quả cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim PHỤ THUỘC tác động làm giảm nhịp tim của Ivabradine?
Tất nhiên, tính chọn lọc của một thuốc làm giảm nhịp tim chuyên biệt được nói đến ở đây là về mặt làm giảm nhịp tim và ức chế chọn lọc dòng If ở nút xoang nhĩ. Tuy nhiên, trong một số trường hợp như thiếu máu cục bộ hoặc suy tim thì sự biểu lộ của các kênh ion phụ thuộc nucleotide vòng và được hoạt hóa bởi sự tăng phân cực (kênh ion vận chuyển dòng If) vốn ở mức độ thấp trong điều kiện bình thường sẽ tăng lên (Cerbai et al., 2001). Và những kênh ion vận chuyển dòng If này ở tâm thất trái cũng có thể tham gia vào việc vận chuyển dòng ion Ca (Michels et al., 2008) và tham gia vào sự quá tải ion Ca. Vì vậy, có khả năng là một phần những tác dụng có lợi của Ivabradine là độc lập với việc làm giảm nhịp tim và do tác động trực tiếp lên cơ tim ở tâm thất trái. Bằng chứng chặt chẽ nhất về tác động chọn lọc trên nhịp tim của Ivabradine chính là việc toàn bộ hiệu quả lâm sàng của thuốc đều biến mất khi sử dụng máy tạo nhịp ở tâm nhĩ để đưa nhịp tim về mức ban đầu. Trên thực tế, những bằng chứng như vậy đã được báo cáo đối với hiệu quả cải thiện lưu lượng máu và chức năng co bóp ở vùng cơ tim bị thiếu máu cục bộ hoặc ở vùng cơ tim ngay sau vị trí thiếu máu (Heusch et al., 2008).
Trong một mô hình nghiên cứu về hiện tượng thiếu máu cục bộ cơ tim và tái tưới máu vùng trên lợn, Ivabradine đã cho thấy hiệu quả cải thiện lưu lượng máu và chức năng co bóp tương ứng và toàn bộ tác động có lợi này hoàn toàn biến mất khi đặt máy tạo nhịp. Cũng như thế, Ivabradine khi sử dụng trước hoặc sau khi xuất hiện thiếu máu cục bộ cơ tim đều làm giảm kích thước vùng nhồi máu, nhưng tác động có lợi này chỉ bị mất đi một phần khi đặt máy tạo nhịp. Ivabradine khi được sử dụng ngay trước khi tái tưới máu cũng làm giảm kích thước vùng nhồi máu và tác động có lợi này vẫn còn được duy trì mà không bị mất đi khi đặt máy tạo nhịp. Rõ ràng là, hiệu quả làm giảm kích thước vùng nhồi máu của Ivabradine chỉ một phần qua trung gian của việc làm giảm nhịp tim trong quá trình thiếu máu cục bộ cơ tim, nhưng có một phần đáng kể là do tác động có lợi chưa được xác định cụ thể trên những tổn thương khi tái tưới máu (Heusch et al., 2008), đã từng được đề cập đến trên mô hình post-conditioning (Skyschally et al., 2008). Đáng tiếc
là đến nay vẫn chưa có dữ liệu nào được báo cáo về khả năng duy trì những tác động có lợi của Ivabradine trong việc tái cấu trúc sau nhồi máu cơ tim trong trường hợp không làm giảm nhịp tim.
Hiện đang có những bằng chứng nào về hiệu quả cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim ĐỘC LẬP với tác động làm giảm nhịp tim của Ivabradine?
Tương tự như vậy, trong bệnh lýý mạch máu và xơ vữa động mạch, vai trò chức năng của các kênh ion vận chuyển dòng If và các cơ quan đích được nhắm đến của Ivabradine vẫn cần được làm sáng tỏ. Hai nghiên cứu gần đây đã cho thấy tác động của Ivabradine trên chức năng mạch máu. Ở những con chuột bị rối loạn lipid máu, sự suy giảm chức năng giãn mạch phụ thuộc nội mạc và gây ra bởi acetylcholine đã được phục hồi bởi Ivabradine, nhưng lại không được phục hồi bởi metoprolol với cùng mức làm giảm nhịp tim, cho thấy tác động của Ivabradine không phụ thuộc vào việc làm giảm nhịp tim (Drouin et al., 2008). Cũng trên những con chuột bị rối loạn lipid máu, chức năng giãn mạch phụ thuộc nội mạc qua trung gian cholinergic đã được phục hồi bởi Ivabradine; hoạt tính của men NADPH oxidase ở mạch máu và sự sản sinh gốc tự do cũng như là sự hình thành những tổn thương do xơ vữa mạch máu đã được làm giảm. Trong nghiên cứu đặc biệt này, tác động trực tiếp của Ivabradine trên chức năng mạch máu và sự hình thành gốc tự do chưa được thể hiện và vì vậy tác động của Ivabradine có liên quan đến việc làm giảm lực xé (shear stress) tác dụng lên thành mạch do làm giảm nhịp tim (Custodis et al., 2008).
Nói tóm lại, hiện đang có những bằng chứng rất rõ ràng về tác động bảo vệ tim mạch mới độc lập với việc làm giảm nhịp tim của Ivabradine trong việc làm giảm kích thước vùng nhồi máu, tuy nhiên những tác động này trong hiện tượng tái cấu trúc và trên chức năng mạch máu vẫn còn cần được phân tích thêm.
Tài liệu tham khảo:
Cerbai E, Sartiani L, DePaoli P, Pino R, Maccherini M, Bizzarri F et al. (2001). The properties of the pacemaker current I(f) in human ventricular myocytes are modulated by cardiac disease. J Mol Cell Cardiol 33: 441-448.
Custodis F, Baumhakel M, Schlimmer N, List F, Gensch C, B#hm M et al. (2008). Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 117: 2377-2387.
Drouin A, Gendron ME, Thorin E, Gillis MA, Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC (2008). Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br J Pharmacol 154: 749-757.
Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross Jr J (1987). Elimination of exercise-induced regional myocardial dysfunction by a bradycardic agent in dogs with chronic coronary stenosis. Circulation 75: 661-669.
Heusch G (2008). Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia: benefit from selective bradycardic agents. Br J Pharmacol 153: 1589-1610.
Heusch G, Baumgart D, Camici P, Chilian W, Gregorini L, Hess O et al. (2000). #-Adrenergic coronary vasoconstriction and myocardial ischemia in humans. Circulation 101: 689-694.
Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R (2008). Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine-protection beyond heart rate reduction. Eur Heart J doi:10.093/eurheartj/ehn337.
Michels G, Brandt MC, Zagidullin N, Khan IF, Larbig R, van AS et al.(2008). Direct evidence for calcium conductance of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels and human native If at physiological calcium concentrations. Cardiovasc Res 78: 466-475.
Schulz R, Rose J, Skyschally A, Heusch G (1995). Bradycardic agent UL-FS 49 attenuates ischemic regional dysfunction and reduces infarct size in swine: comparison with the beta-blocker atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 25: 216-228.
Skyschally A, Schulz R, Heusch G (2008). Pathophysiology of myocardial infarction: protection by ischemic pre- and postconditioning. Herz 33: 88-100.