Phối hợp telmisartan với amlodipine trong điều trị tăng huyết áp: Kết quả từ các nghiên cứu

0
320

 

Tỉ lệ kiểm soát huyết áp vẫn chưa được như mong đợi mặc dù có nhiều chương trình giáo dục rộng rãi và có nhiều thuốc hạ huyết áp mới. Phối hợp các thuốc với các cơ chế tác dụng khác nhau là một lựa chọn nhằm giúp kiểm soát huyết áp, tăng tuân thủ điều trị và làm giảm tác dụng ngoại ý.

 

Wille Oigman+1, Mario Fritsch Neves1and Ronaldo AOCGismondi1

Biên dịch: BS. Trần Viết Thắng

Khoa Nội Tiết – Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM

 

Telmisartan và amlodipine đơn trị liệu đã chứng minh được hiệu quả hạ huyết áp ở tất cả các liều dùng có ý nghĩa lâm sàng, nhưng chỉ có ít hơn 50% ở độ 1 và 2 đạt được mục tiêu huyết áp. Bài tổng quan này trình bày phần lớn kết quả có liên quan đến phối hợp điều trị telmisartan với amlodipine, ở những liều khác nhau trên bệnh nhân tăng huyết áp và những phân tích phụ trên những phân nhóm bệnh nhân bao gồm bệnh nhân lớn tuổi, đái tháo đường típ 2, tăng huyết áp tâm thu và bệnh nhân béo phì.

 

Từ khóa: amlodipine, ức chế thụ thể,  ức chế calci, tăng huyết áp, telmisartan

 

Bệnh tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tăng huyết áp là một trong những yếu tố nguy cơ chính. Vào năm 2001 nghiên cứu Gánh nặng của bệnh tật năm 2000 ước tính rằng tăng huyết áp góp phần vào 7,6 triệu người tử vong, chiếm khoảng 14% toàn bộ tử vong [1]. Ngoài ra, 54% trường hợp đột quỵ và 47% bệnh tim thiếu máu cục bộ có liên quan đến tăng huyết áp [1]. Mặc dù là một bệnh khá phổ biến, ở Mỹ theo ước tính khoảng 70% bệnh nhân có nhận thức về bệnh tăng huyết áp với 59% đang điều trị. Chỉ khoảng 50% bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp được kiểm soát trong Khảo sát quốc gia về Dinh dưỡng và Sức khỏe 2007 – 2008, với phần lớn những tiến bộ xảy ra sau thời điểm 1999 -2000 [2].

Trở ngại của kém tuân thủ điều trị

Điều trị tăng huyết áp vẫn chưa được như mong đợi cho dù có nhiều thuốc mới và các chương trình giáo dục rộng rãi [3]. Một trong những nguyên nhân khiến bệnh nhân tuân thủ kém với các điều trị [3-5] có thể liên quan đến tác dụng ngoại ý của thuốc, thiếu giáo dục hay động lực, chi phí điều trị cao và phác đồ điều trị phức tạp.Bằng chứng cho thấy các điều trị có số lượng thuốc uống hàng ngày ít có thể làm tăng sự tuân thủ của bệnh nhân. Trong một phân tích gộp gần đây, Claxton và cộng sự cho thấy tỉ lệ tuân thủ theo liều dùng trung bình là 71% và tăng liều dùng hàng ngày làm giảm tuân thủ xuống thấp hơn 50% [5]. Domino và cộng sự tổng hợp 38 nghiên cứu điều trị tăng huyết áp với hơn 15.000 bệnh nhân và nhận thấy rằng phác đồ giảm số lần dùng thuốc làm tăng tuân thủ 19,8% [4] và vượt trội hơn so với các chươngtrình giáo dục và các biện phápđộng viên, khuyến khích.Ngoài ra, viên phối hợp duy nhất tăng tuân thủ điều trị tốt hơn khoảng 25% so với phối hợp từng thuốc riêng lẻ [6].

Phối hợp điều trị

Để kiểm soát huyết áp, đa số bệnh nhân cần điều trị nhiều hơn hai thuốc [3,7,8], do đó Hướng dẫn điều trị tăng huyết áp của Châu Âu nhấn mạnh việc ưu tiên phối hợp hai thuốc ở liều thấp như là điều trị đầu tay ở bệnh nhân tăng huyết áp độ 2 hay 3 hay ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao [7]. Ở những nhóm bệnh nhân này, giảm huyết áp mạnh là cần thiết và rất khó đạt được mục tiêu nếu áp dụng chiến lược điều trị chỉ dùng 1 thuốc. Các lợi ích khác của phối hợp điều trị bao gồm: liều dùng thấp, ít tác dụng ngoại ý, giảm sự thất vọng với việc thay đổi thuốc liên tục trong đơn trị liệu; có sẵn viên phối hợp, cho phép giảm số lượng thuốc uống hàng ngày và tăng tuân thủ của bệnh nhân và có thể thuốc có tác dụng hiệp đồng, cho phép đạt được mục tiêu huyết áp sớm hơn [7,9].

Thử nghiệm STITCH so sánh phác đồ điều trị đơn giản với hướng dẫn giáo dục điều trị tăng huyết áp Canada và cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu cao hơn ở nhóm được điều trị với phác đồ đơn giản (64,7 so với 52,7%) [3]. Các tác giả nghiên cứu 2111 bệnh nhân ở 45 trung tâm điều trị. Các nhóm điều trị trong STITCH sử dụng thuốc viên phối hợp liều cố định và đạt được giảm huyết áp tâm thu và tâm trương tốt hơn, mặc dù số liều thuốc hàng ngày như nhau ở cả hai nhóm điều trị. Do đây là nghiên cứu có nhóm chứng, không thể đo được tỉ lệ tuân thủ “như trong thực tế”.

Phối hợp các loại thuốc nào

Các loại phối hợp thuốc phổ biến nhất hiện nay là:ức chế beta phối hợp với thiazide, ức chế men chuyển (UCMC) phối hợp với thiazide,ức chế thụ thể (UCTT) phối hợp vớithiazide, UCMC phối hợp với ức chế calci và UCTT phối hợp với ức chế calci.

Lợi tiểu thiazide phối hợp với ức chế beta là một trong những phối hợp thuốc lâu đời nhất.Tuy nhiên, những số liệu gần đây cho thấy có thể làm tăng tác dụng bất lợi lên chuyển hóa khi phối hợp [8]. Thiazides có tác dụng hiệp đồng với các nhóm thuốc khác, đặc biệt là với UCMC hay UCTT [10].Các hướng dẫn trước đó khuyến cáo rằng khi sử dụng nhiều hơn hai nhóm thuốc, một trong các thuốc phải là lợi tiểu thiazide [9]. Ngoài ra, các hướng dẫn trên thế giới cho rằng mức giảm huyết áp là yếu tố quyết định chính giúp làm giảm nguy cơ tim mạch, chứ không phải là lựa chọn loại thuốc hạ huyết áp nào  [7,10–12]. Kết luận này chủ yếu dựa vào nghiên cứu Điều trị hạ huyết áp và mỡ máu nhằm phòng ngừa đột quỵ tim mạch (Antihypertensiveand Lipid Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial (ALLHAT) [13]), trong nghiên cứu này 41.000 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào một trong 4 nhóm điều trị với: chlortalidone,amlodipine, lisinopril hay doxazosin. Phân nhóm điều trị với doxazosin bị kết thúc nghiên cứu sớm do làm tăng nguy cơ suy tim. Kết cục chính của nghiên cứu là kết cục gộp của tử vong do bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim không tử vong, kết quả là tương đương nhau ở các nhóm điều trị với thiazide, ức chế calci và UCMC. Chorthalidone có lợi điểm là có liều dùng 1 lần mỗi ngày và chi phí điều trị thấp.Tuy nhiên, các phân tích sâu hơn cho thấy trong nghiên cứu này nhóm bệnh nhân điều trị với lợi tiểu đạt được mức giảm huyết áp nhiều hơn và kết quả này có thể là một hạn chế của nghiên cứu. Trong nghiên cứuAnglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial (ASCOT), 19.342 bệnh nhân tăng huyết áp có ít nhất 3 yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị amlodipine 5 mg (A5; phối hợp với perindopril nếu cần) hay vào nhóm điều trị atenolol 50 mg (phối hợp vớiThiazide nếu cần). Sau thời gian theo dõi trung bình 5,5năm, nghiên cứu được kết thúc do kết quả bất lợi ở nhóm điều trị vớiatenolol. Vào thời điểm này, điều trị vớiamlodipine giúp làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân (13,9 vs 15,5 bệnh nhân-năm) và biến cố mạch vành gây tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong ít hơn (8,2 vs 9,1 cho mỗi 1000 bệnh nhân – năm). Tuy nhiên nghiên cứu này có vấn đề chính là mức huyết áp ở nhóm điều trị với amlodipine thấp hơn (khác biệt trung bình: 3/2 mmHg), và sự khác biệt này có thể là nguyên nhân của kết cục tốt hơn [14,15].

Nghiên cứu Phòng tránh biến cố tim mạch bằng phối hợp điều trị ở bệnh nhân có tăng huyết áp tâm thu (The Avoiding Cardiovascular Events Through CombinationTherapy in Patients Living with Systolic Hypertension(ACCOMPLISH)) bao gồm 11.506 bệnh nhân có nguy cơ cao được phân vào nhóm khởi đầu điều trị vớibenazepril kết hợp vớiamlodipine hay hydrochlorothiazide [16]. Kết cục chính của nghiên cứu là biến cố gộp tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong và nhập viện vì đau thắt ngực, hồi sức sau đột tử tim mạch và tái thông mạch vành. Hội đồng theo dõi tính an toàn quyết định kết thúc nghiên cứu sớm do kết cục chính đạt được ít hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị vớibenazepril–amlodipine (9,6 vs 11,8%; hazard ratio: 0,80; 95% CI: 0,72–0,90). Kết cục phụ bao gồm tử vong do tim mạch hay nhồi máu cơ tim hay đột quỵ không tử vong cũng giảm tương tự (5,0 vs 6,3%; hazard ratio: 0,79). Kết cục này vẫn hiện diện mặc dù huyết áp theo dõi liên tục 24 giờ tương tự nhau ở 2 nhóm. Nghiên cứu ACCOMPLISH là một nghiên cứu lớn và có thiết kế tốt, không có bất kỳ sai sót rõ ràng nào, cho thấy rằng phối hợp UCMC với ức chế calci tốt hơn so với phối hợp UCMC với  lợi tiểu thiazide.

UCMC hay UCTT?

Ức chế thụ thể angiotensin được phát triển nhằm khắc phục hai tác dụng ngoại ý thường gặp và quan trọng của UCMC: ho và phù mạch. Các nghiên cứu so sánh hai nhóm đã khẳng định giả thuyết này và cũng chứng thực rằng cả hai đều có hiệu quả trong việc làm giảm huyết áp và tổn thương cơ quan đích [7,10]. Nghiên cứu ONTARGET (Ongoing TelmisartanAlone and in Combination with Ramipril Global EndpointTrial) được công bố gần đây so sánh telmisartan 80 mg (T80), ramipril 10 mg và phối hợp cả hai [17]. Kết quả cho thấy kết cục gộp chính (tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu  cơ tim và nhập viện vì suy tim và đột quỵ) tương tự nhau giữa các nhóm. Khi so sánh đơn trị liệu, bệnh nhân điều trị với telmisartan đạt được mức huyết áp thấp hơn và ít bị phù mạch và ho hơn. Phối hợp điều trị có tác dụng ngoại ý nhiều hơn, đặc biệt là suy thận mà không vượt trội hơn có ý nghĩa lâm sàng. Nhìn chung, có thể xem UCTT tương đương với UCMC nhưng dung nạp tốt hơn và ít bị phù mạch và ho hơn, và không nên phối hợp 2 thuốc này thường quy trong điều trị tăng huyết áp. Dựa vào những kết quả này, telmisartan có thể có ích không chỉ trong điều trị tăng huyết áp mà còn trong phòng ngừa bệnh timmạch, đặc biệt là những bệnh nhân nguy cơ cao như là những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tổn thương cơ quan đích và những bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa (tiền sử bệnh mạch vành, đột quỵ hay bệnh động mạch ngoại biên).

Giới thiệu phối hợp telmisartan với amlodipine

Telmisartan là một thuốc nhóm ức chế thụ thể và amlodipine là thuốc ức chế calci nhóm dihydropyridine. Cả hai nhóm thuốc đều được nghiên cứu rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và đã được chứng minh giúp làm giảm huyết áp và tổn thương cơ quan đích. Phối hợp điều trị giúp làm tăng khả năng bệnh nhân tuân thủ với điều trị và dung nạp với hiệu quả tương tự hay thậm chí cao hơn [18–20].

Dược lực học

Telmisartan là một ức chế thụ thểAngiotensin.Angiotensin II tác dụng như là một chất co mạch và kích thích giải phóng làm giữ nước và muối.Telmisartan ức chế tác dụng của angiotensin II lên các thụ thể tế bào.Amlodipine ức chế các ion calcium không vào các “kênh chậm” hay các vùng nhạy cảm với điện thế đặc hiệu của cơ trơn mạch máu, do đó làm dãn mạch.

Telmisartan là một chất có hoạt tính bằng đường uống, với thời gian đạt đỉnh trong huyết tương từ 0.5 đến 1giờ sau uống.Trong máu thuốc gắn kết cao với protein (>99.5%), có thời gian tác dụng dài 24 giờ nhờ vào thải trừ trong huyết tương chậm, và sinh khả dụng 42–58%.Thuốc chuyển hóa chính ở gan, không liên quan đến cytocrome P450, và được thải ra ngoài qua đường phân (97%).Telmisartan cũng có thể tích phân bố cao, cho phép vào mô tốt hơn và có ái lực cao với thụ thể, bao gồm hoạt động điều hòa PPARg.PPARgảnh hưởng đến biểu lộ gen liên quan đến chuyển hóa carbohydrate và mỡ và có thể góp phần làm giảm nồng độ cholesterol và đề kháng insulin[21]. Amlodipine cũng là một chất có hoạt tính khi uống, với thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 6 đến12 giờ sau khi uống.Trong tuần hoàn thuốc gắn kết cao với protein (93–98%), có thời gian tác dụng 24 giờ và sinh khả dụng 64–90%.Thuốc được chuyển hóa chính ở gan và thuốc cùng với chất chuyển hóa của nó được bài xuất qua đường niệu. Rối loạn chức năng gan có thể làm tăng thời gian bán thải của thuốc. Stangier và cộng sự nghiên cứu mối liên quan giữa telmisartan và amlopidine và nhận thấy không có tương tác dược động học giữa các thuốc có ý nghĩa [22].

Hiệu quả lâm sàng

Phối hợp telmisartan & amlodipine cho hiệu quả hạ huyết áp vượt trội so với các đơn trị liệu tương ứng

Ở bệnh nhân tăng huyết áp đang được điều trị với amlodipine 5 mg (A5)mà không đạt được kiểm soát huyết áp, tăng liều lên thành amlodipine 10 mg (A10) có thể làm tăng tỉ lệ đáp ứng. Ngoài ra, tăng liều có thể làm tăng tỉ lệ mới mắc các tác dụng ngoại ý và dẫn đến ngưng điều trị. Trong nghiên cứu TEAMSTA-5 (Telmisartan and Amlodipine in Non-Responders toAmlodipine 5 mg), các tác giả  đã chứng minh rằng tất cả bệnh nhân không đạt được kiểm soát huyết áp với A5,  dùng thêm telmisartan (40–80 mg) giúp đạt được hiệu quả hạ áp vượt trội với tỉ lệ mới mắc phù ngoại biên thấp hơn [23]. Với thiết kế tương tự, trong nghiên cứu TEAMSTA-10 (Telmisartan and Amlodipinein Non-Responders to Amlodipine 10 mg), phối hợp T80/A10 cải thiện có ý nghĩa tỷ lệ kiểm soát huyết áp và tỉ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân thất bại với việc kiểm soát huyết áp bằngA10 đơn trị [24].

Trong một nghiên cứu khác mới công bố gần đây, 1461 bệnh nhân có tăng huyết áp độ 1 hay 2 được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 16 điều trị: telmisartan 0, 20, 40 hay 80 mg và amlodipine0, 2.5, 5 or 10 mg [25]. Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu này là 53,1 ± 11,1 tuổi, 50,4% là nam, 79,4% người da trắng, 16,3% bị đái tháo đường típ 2, 54% có BMI > 30 kg/m2  và 42,6% đang điều trị với > 2 thuốc hạ áp. Kết quả chính của nghiên cứu, tỉ lệ đáp ứng huyết áp tâm thu và tâm trương được trình bày trong BẢNG 1 [25]. Giảm huyết áp có ý nghĩa lâm sàng tốt hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị phối hợp và phối hợp điều trị có hiệu quả mạnh nhất là T80/A10. Kiểm soát huyết áp trên lâm sàng (BP <140/90 mmHg) đạt được theo thứ tự ở 58,9%và 76,5% bệnh nhân ở nhóm điều trị telmisartan 40 mg (T40)/A5 và T80/A10. Tỉ lệ đạt được mức huyết áp mục tiêu tâm thu và tâm trương theo thứ tự là80,9 và 88,7% (với T40/A5)  và 91,2 và 90,4%(với T80/A10).

Bảng 1. Hiệu quả sau 8 tuần điều trị phối hợp telmisartan với amlodipine lên tỉ lệ kiểm soát và huyết áp trên lâm sàng

Phối hợp thuốc có hiệu quả làm giảm huyết áp 24 giờ bằng cách theo dõi huyết áp 24 giờ

Phối hợp điều trị telmisartan với amlodipine ở tất cả các liều đều làm giảm huyết áp 24 giờ nhiều hơn các đơn trị liệu tương ứng (BẢNG 2) [26]. Giảm huyết áp 24 giờ trung bình so với ban đầu ở liều phối hợp cao nhất của T80 và A10 là -22,4/-14,6 mmHg so với -11,9/-6,9 mmHg ở liều A10 và -11,0/-6,9 mmHg ở liều T80 (p < 0,0001 cho từng so sánh). Ngoài ra, tỉ lệ kiểm soát và đáp ứng huyết áp (huyết áp 24 giờ <130/80 mmHg; HA tâm trương 24 giờ<80 mmHg hay giảm ≥10 mmHg; HA tâm thu 24 giờ<130 mmHg hay giảm ≥15 mmHg) cao hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị phối hợp so với các nhóm đơn trị liệu. Đối với phối hợp T40 hay T80 và A10, hơn 80% bệnh nhân đạt được kiểm soát huyết áp tâm trương trong 24 giờ (<80 mmHg) và 92% đạt được đáp ứng huyết áp tâm trương 24 giờ; 86,5% đạt được kiểm soát HA tâm thu 24 giờ (<130 mmHg) và 82,7% đạt được kiểm soát huyết áp 24 giờ (<130/80 mmHg) ở nhóm điều trị T80/A10. Đối với phối hợp T40 hay T80 và A10, hơn 90% bệnh nhân đạt được đáp ứng huyết áp tâm trương 24 giờ (<80 mmHg hay giảm ≥10 mmHg) và 98% đạt được đáp ứng huyết áp tâm trương ở nhóm điều trịT80/A10. Ngoài ra,73,7–86,5% đạt được kiểm soát HA tâm thu 24 giờ (<130 mmHg) ở nhóm phối hợp liều telmisartan và A10 [26].

Bảng 2. Hiệu quả sau 8 tuần điều trị phối hợp telmisartan với amlodipine lên tỉ lệ kiểm soát và đáp ứng huyết áp 24 giờ

Telmisartan phối hợp với amlodipine ở phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp: phân tích phụ từ một nghiên cứu can thiệp

Bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Phân tích sau nghiên cứu từ nghiên cứu củaLittlejohn và cộng sự đánh giá 231 bệnh nhân đái tháo đường có tăng huyết áp (16,2% bệnh nhân tăng huyết áp). Điều trị phối hợp làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương đo ở tư thế ngồi trong phòng khám nhiều hơn so với các đơn trị liệu tương ứng (BẢNG 3) [27]. Mức độ giảm huyết áp là hằng định ở các nhóm với mức giảm lớn nhất ở nhóm phối hợp liều cao nhất T80/A10 (-29,1/20,2 mmHg) và T40/A10 (-27,3/-20,5 mmHg). Như dự kiến, tỉ lệ phù thấp hơn ở bất kỳ nhóm telmisartan nào phối hợp với A10 (11,4%) so với A10 đơn trị liệu (21,7%).

Bảng 3. Hiệu quả sau 8 tuần điều trị phối hợp telmisartan với amlodipine lên tỉ lệ kiểm soát và huyết áp trên lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Bệnh nhân tăng huyết áp và béo phì

Huyết áp trung bình lúc ban đầu ở phòng khám là 152,8/101,9 mmHg ở bệnh nhân béo phì (n = 768; BMI >30 kg/m2) và 153,7/101,6 mmHg ở bệnh nhân không béo phì (n = 655). Tất cả bệnh nhân đều giảm đáng kể HA tâm thu/tâm trương ở liều phối hợp cao nhất là T80/A10.Ở những bệnh nhân béo phì, HA tâm thu/tâm trương giảmđược 24,6/19,9 mmHg và đạt được kiểm soát huyết áp ở 81,7/87,3% bệnh nhân béo phì (BẢNG 4) [28]. Bệnh nhân dung nạp tốt với tất cả các điều trị; tỉ lệ phù là  4,0; 7,9  và 21,4% ở bệnh nhân béophì và 9,4, 15,2 và 13,6% ở bệnh nhân không béo phì theothứ tự điều trị với T40/A10,T80/A10 và A10. Để kết luận, có thể đạt được kiểm soát huyết áp hiệu quả ở bệnh nhân tăng huyết áp có hay không có béo phì bằngđiều trị telmisartan phối hợpvới amlodipine.

Tăng huyết áp tâm thu (HA tâm thu ≥ 160 mmHg)

Huyết áp trung bình lúc ban đầu ở phòng khám là146,6/101,0 mmHg ở bệnh nhân có mức huyết áp tâm thu lúc ban đầu <160 mmHg (n = 969) và 167,2/103,3 mmHg ở bệnh nhân có mức huyết áp tâm thu lúc ban đầu ≥ 160 mmHg(n = 454). Giảm huyết áp tâm thugặp ở tất cả các nhóm và giảm trị số nhiều nhất ở nhóm bệnh nhân có HA tâm thu ban đầu cao (≥160 mmHg). Tỉ lệ kiểm soát huyết áp cao nhất ở nhóm bệnh nhân có HA tâm thu ban đầu cao≥160 mmHg (BẢNG 5). Với liều phối hợp cao nhất T80/A10, hơn 70% bệnh nhân đạt được kiểm soát huyết áp.

 

Phối hợp telmisartan với amlodipine là một lựa chọn điều trị hiệu quả đối với bệnh nhân có tăng huyết áp trung bình đến nặng (HA tâm trương≥ 100 mmHg)

Từ 1461 bệnh nhân thu nhận trong nghiên cứu của Littlejohn và cộng sự, tổng cộng có 1078 bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp trung bình đến nặng [30]. Huyết áp ban đầu là155 ± 12/104 ± 4 mmHg và mức giảm HA tâm thu/tâm trương trung bình là -26,5/-21,0 mmHg ở nhóm điều trị T80/A10. Tỉ lệ đáp ứng HA tâm thu/tâm trương cao hơn ở nhóm phối hợp điều trị T80/A10 (theo thứ tự là 93 và 91%) so với nhóm đơn trị liệu T80 (theo thứ tự là 75,3và 69,7%) và A10 đơn trị liệu (theo thứ tự là 83,1 và 77,1%). Tỉ lệ kiểm soát huyết áp là 77% ở nhóm điều trị T80/A10, gần như 9 trên 10 bệnh nhân có thể đạt được kiểm soát HA tâm trương. Trong nhóm bệnh nhân này, tỉ lệ phù ngoại biên ít hơn đến 59% nếu dùng phối hợp T40 với A10 khi so với A10 đơn trị liệu.

Hiệu quả của điều trị phối hợp T80/A10 so với điều trị đơn trị liệu từng thành phần tương ứng ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng cũng được chứng minh trong nghiên cứu TEAMSTA ở bệnh nhân tăng HA nặng  (Telmisartan and Amlodipin in Severe Hypertension Patients). Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi này, điều trị với T80/A10 làm giảm HA nhiều hơn có ý nghĩa (-47,5/-18,7 mmHg) so với từng đơn trị liệu. Bên cạnh đó, 46% bệnh nhân điều trị với T80/A10 đạt được mức giảm HA tâm thu nhiều hơn 50 mmHg, và 80% hiệu quả tối đa đạt được sau2 tuần điều trị [31].

Tính dung nạp

Phối hợp telmisartan với amlodipine làm giảm tỉ lệ mới mắc phù ngoại biên.Telmisartan đã được nghiên cứu trên gần 50.000 bệnh nhân tăng huyết áp. Tác dụng ngoại ý hiếm gặp và tỉ lệ mới mắc tương tự với giả dược [18,32]. Amlodipine cũng là một thuốc được nghiên cứu rộng rãi.Các thử nghiệm lâm sàng so sánh phối hợp telmisartan với amlodipine so với giả dược đã chứng minh rằng phù ngoại biên là tác dụng ngoại ý thường gặp nhất, nhưng rất ít bệnh nhân cần phải ngưng điều trị [18,19,22,25,30]. Trong nghiên cứu của Littlejohn, phù ngoại biên thường gặp hơn (17,8%) ở nhóm điều trị A10 [25]. Phối hợp telmisartan với amlodipine có liên quan với tỉ lệ mới mắc phù ngoại biên thấp hơn: 1,4% ở nhóm T40/A5; 2,1% ở nhóm T80/A5; 6,2% ở nhóm T40/A10 và 11,3% ở nhóm T80/A10 (HÌNH 1). Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất khi điều trị phối hợp là nhức đầu (5,4%), hạ huyết áp (0,6%), chóng mặt (3,0%) và ngất (0,3%). Không có thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về điện tâm đồ, thăm khám lâm sàng hay các xét nghiệm thường quy [18,19,26].

Kết luận

Các hướng dẫn mới nhất về điều trị tăng huyết áp cho thấy để đạt được kiểm soát huyết áp thích hợp, phần lớn bệnh nhân sẽ cần điều trị nhiều hơn hai loại thuốc hạ áp. Sự phối hợp giữatelmisartan với amlodipine ở những liều khác nhau cho thấy là phối hợp được dung nạp tốt và có hiệu quả trong việc kiểm soát huyết áp tối ưu, và T80/A10 là phối hợp điều trị hiệu quả nhất. Phối hợp có thể đặc biệt thích hợp cho những bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát, như là bệnh nhân đái tháo đường, lớn tuổi, tăng huyết áp tâm thu đơn độc và béo phì cónguy cơ tim mạch cao và cần nhiều hơn một thuốc UCTT hay ức chế calci để đạt được huyết áp mục tiêu. Đặc tính an toàn của điều trị phối hợp tương tự với các đơn trị liệu. Amlodipine liều cao làm tăng tỉ lệ mới mắc phù, và giảm đáng kể khi dùng trong điều trị phối hợp với telmisartan.

Ý kiến chuyên gia

Giảm huyết áp đạt mục tiêu vẫn còn là phần quan trọng nhất trong điều trị tăng huyết áp. Bởi vì đạt được mục tiêu huyết áp vẫn còn xa vời đối với đa số bệnh nhân tăng huyết áp, ngày càng gia tăng phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp. Đạt được mục tiêu HA dựa theo các hướng dẫn quốc tế là một nhiệm vụ cực kỳ khó khăn và ngay cả các nước phát triển vẫn còn cách xa mục tiêu này. Hai lợi điểm chính của phối hợp thuốc liều cố định là sự tuân thủ và dung nạp có thể góp phần quan trọng vào việc đạt được mục tiêu này.

Mặc dù có các bằng chứng về lợi ích của các thuốc mới trong điều trị tăng huyết áp, một trong những mối lo ngại chính là phần lớn các kết quả đến từ những nghiên cứu mà bệnh nhân có tăng huyết áp phức tạp hay nguy cơ cao. Liệu kết quả của những nghiên cứu này có thể áp dụng vào những bệnh nhân tăng huyết áp trẻ tuổi hơn hay chưa có biến chứng?  Hiện có rất ít hay chưa có nghiên cứu lâu dài nào đánh giá tử vong do nguyên nhân tim mạch ở những bệnh nhân tăng huyết áp độ 1 tuổi trung niên hay trẻ và chưa có biến chứng điều trị với các thuốc mới như là UCMC, UCTT hay ức chế calci.

Ngoài ra, chúng ta phải xem xét tất cả các đặc điểm và hiệu quả của một thuốc đơn độc trước khi quyết định lựa chọn các thành phần phối hợp.Những thuốc mới được ưa dùng dựa trên hiệu quả trong việc làm giảm tiểu đạm, đảo ngược phì đại cơ tim và mạch máu, phòng ngừa đái tháo đường mới khởi phát, phòng tránh tiến triển của rối loạn chức năng thận nhẹ đến bệnh thận giai đoạn cuối và phòng ngừa tất cả các loại đột quỵ. Chúng tôi tin rằng tất cả các đặc tính này có khả năng ảnh hưởng đến bệnh tật và tử vong trong thời gian dài.Tuy nhiên, giảm huyết áp đạt được mục tiêu vẫn là phần quan trọng nhất của điều trị.Vài năm trước, lợi tiểu được khuyến cáo là thuốc điều trị hàng đầu hay hàng thứ hai nhờ vào hiệu quả hạ huyết áp đáng kể cho dù có những lo ngại về ảnh hưởng xấu đến chuyển hóa. Ức chế calci và UCMC/UCTT có thể đạt được cùng mức giảm huyết áp như thiazides nhưng dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng trong thập niên vừa qua không thể cho thấy tính vượt trội không thể chối cãi của một nhóm thuốc hạ huyết áp so với các nhóm còn lại.  ACCOMPLISH là một trong những nghiên cứu lớn đầu tiên và có thiết kế tốt mà không có những sai lầm đáng kể nào đã cho thấy rõ ràng sự vượt trội của phối hợp UCMC – ức chế calci so với phối hợp UCMC –  thiazide và chứng thực việc sử dụng UCMC, UCTT hay ức chế calci như là phối hợp điều trị đầu tay trong thực hành lâm sàng hiện nay.

Có nhiều phối hợp giữa một UCTT với amlodipine hiện có trên thị trường được xem như là một thành công lớn trong việc đạt được các khuyến cáo về kiểm soát huyết áp.Sử dụng telmisartan phối hợp với amlodipine đã chứng minh tính hiệu quả cao trong việc làm giảm huyết áp và những phối hợp khác sắp xuất hiện.

Ngoài vấn đề chi phí, phối hợp kép với UCTT cho thấy lợi điểm hơn so với UCMC về tỉ lệ mới mắc ho thấp, là lý do chính để chuyển UCMC sang nhóm thuốc khác. Phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp sẽ đem lại ảnh hưởng lớn trong việc kiểm soát huyết áp và kết quả là có thể sẽ làm giảm ảnh hưởng của tăng huyết áp lên tử vong tim mạch.

Triển vọng 5 năm 

Bệnh tim mạch tiếp tục là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Kiểm soát huyết áp là một trong những mục tiêu quan trọng nhất giúp làm giảm tử vong do tim mạch. Đạt được kiểm soát huyết áp là một nhiệm vụ khó khăn mặc dù có nhiều khuyến cáo mạnh mẽ về điều trị tích cực tăng huyết áp từ các hiệp hội y khoa khác nhau. Các hướng dẫn gần đây khuyến cáo rằng chúng ta phải khởi đầu điều trị với hai thuốc hạ huyết áp khác nhau đối với tăng huyết áp độ 2 và 3. Do đó, chúng ta có thể tiết kiệm thời gian và tăng tính hiệu quả trong việc đạt được mục tiêu huyết áp.

Phối hợp một thuốc ức chế hệ renin–angiotensin (UCMC hay UCTT) với một thuốc ức chế calci (nhóm dihydropiridinin) là một thành công lớn về tính hiệu quả và khả năng dung nạp, với các bằng chứng lâm sàng cho thấy làm giảm các kết cục chính lâm sàng. Bước tiếp theo trong tương lai hiện nay là nghiên cứu liệu có một thuốc nào có ưu điểm hơn các thuốc còn lại trong cùng một nhóm hay không.Telmisartan một ức chế thụ thể có các đặc điểm duy nhất khiến thuốc vượt trội, như là phân phối tốt ở mô, có thời gian bán hủy kéo dài và các tác dụng có lợi lên chuyển hóa. Ngoài ra, thuốc được thử nghiệm trong các nghiên cứu lớn, như là ONTARGET, và chứng minh làm giảm các kết cục lâm sàng quan trọng, như là biến cố mạch vành và tử vong. Dùng phối hợp telmisartan với amlodipine là một ví dụ tốt của việc phối hợp giúp làm giảm huyết áp đáng kể ở nhiều đối tượng bệnh nhân tăng huyết áp bao gồm béo phì, đái tháo đường, lớn tuổi và tăng huyết áp tâm thu đơn độc.

Trong năm qua, chúng ta đã chứng kiến sự xuất hiện của phối hợp 3 thuốc bao gồm UCTT phối hợp với  lợi tiểu thiazide và một ức chế calci, chủ yếu là amlodipine. Hiệu quả của phối hợp 3 thuốc này rất ấn tượng, đạt được giảm huyết áp 45 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp có HA tâm thu > 180 mmHg mà không bị hạ huyết áp và ít trường hợp bị phù do amlodipine hơn. Phối hợp 2 và 3 thuốc với UCTT có lợi điểm hơn UCMC về tần suất ho ít hơn, là lý do chính khiến phải chuyển UCMC sang nhóm thuốc khác. Trong tương lai gần, phối hợp thuốc này có lẽ sẽ có ảnh hưởng quan trọng đến kiểm soát huyết áp và sẽ làm giảm ảnh hưởng của tăng huyết áp đến tử vong do tim mạch.

Những vấn đề chính

·         Tăng huyết áp là một trong những yếu tố nguy cơ chính của bệnh tật và tử vong do nguyên nhân tim mạch

·         Có sự gia tăng đáng kể nhận thức về bệnh tăng huyết áp và số lượng bệnh nhân được điều trị tăng huyết áp trong một thập kỷ qua.Tuy nhiên, tỉ lệ bệnh nhân đạt được kiểm soát huyết áp thích hợp vẫn còn thấp và đáng thất vọng.

·         Đơn trị liệu với bất kỳ nhóm thuốc hạ huyết áp nào chỉ kiểm soát được < 50% bệnh nhân tăng huyết áp độ 1 và 2.

·         Phối hợp điều trị thuốc làm tăng mức độ hạ huyết áp và đa số bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp

·         Phối hợp điều trị cải thiện có ý nghĩa tỉ lệ tuân thủ với điều trị. Đa số các phác đồ điều trị một lần mỗi ngày và có ít tác dụng ngoại ý hơn.

·         Phối hợp telmisartan với amlodipine cho phép đạt được kiểm soát huyết áp suốt 24 giờ trên nhiều đối tượng bệnh nhân tăng huyết áp khác nhau bao gồm béo phì, đái tháo đường, lớn tuổi và tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Tần suất bệnh nhân bị phù chân ở nhóm điều trị phối hợp telmisartan với amlodipine ít hơn so với nhóm điều trị amolodipine đơn trị liệu ở cùng liều điều trị.

 

Tài liệu tham khảo