Phân tích hiệu quả và tính an toàn của dabigatran từ các dữ liệu mới

Dabigatran (biệt dược Pradaxa) là một thuốc ức chế trực tiếp thrombin dạng uống, hiện đã được các cơ quan quản lý dược phẩm cho phép dùng để ngừa đột quị và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối.

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Thời gian gần đây trong y văn xuất hiện một số thông tin bất lợi về tính an toàn của dabigatran. Mục tiêu của bài viết này là phân tích hiệu quả và tính an toàn của dabigatran từ các dữ liệu mới, từ đó suy ra lợi ích “ròng” (net benefit) của dabigatran.

HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA DABIGATRAN TRONG CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG PHÂN NHÓM NGẪU NHIÊN

  Nghiên cứu cho phép khẳng định vị trí của dabigatran trong phòng ngừa đột quị và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim là RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) ¹.  RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ kèm ít nhất một yếu tố nguy cơ của đột quị hoặc thuyên tắc hệ thống. Bệnh nhân được phân vào một trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quị hoặc thuyên tắc hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là xuất huyết nặng (xuất huyết  khiến hemoglobin giảm ít nhất 20 g/l, phải truyền ít nhất 2 đơn vị máu, hoặc xuất huyết có triệu chứng vào một cơ quan quan trọng). Kết quả RE-LY cho thấy: (1) So với warfarin, dabigatran 150 mg x 2/ngày giảm 35% (p < 0,001) đột quị hoặc thuyên tắc hệ thống, có tần suất xuất huyết nặng tương đương nhưng giảm 20% (p = 0,03) xuất huyết đe dọa tính mạng và giảm 60% (p < 0,001) xuất huyết nội sọ; (2) So với warfarin, dabigatran 110 mg x 2/ngày có tần suất đột quị hoặc thuyên tắc hệ thống tương đương nhưng giảm 20% (p = 0,003) xuất huyết nặng, giảm 33% (p < 0,001) xuất huyết đe dọa tính mạng và giảm 69% (p < 0,001) xuất huyết nội sọ.

  Trong RE-LY có một cái “giá phải trả” cho sự vượt trội của dabigatran so với warfarin là nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và xuất huyết tiêu hóa, chủ yếu là với liều dabigatran 150 mg x 2/ngày. Tần suất NMCT là 0,72%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 0,74%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 0,53%/năm ở nhóm warfarin (So sánh dabigatran 110 mg với warfarin: RR 1,35 [0,98-1,87]; So sánh dabigatran 150 mg với warfarin: RR 1,38 [1,00-1,91]). Tần suất xuất huyết tiêu hóa là 1,12%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 1,51%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 1,02%/năm ở nhóm warfarin(So sánh dabigatran 110 mg với warfarin: RR 1,10 [0,86-1,41]; So sánh dabigatran 150 mg với warfarin: RR 1,50 [1,19-1,89]).

  Tuy nhiên đến năm 2012, Hohnloser và cộng sự phân tích lại số liệu RE-LY và phát hiện thêm 28 ca NMCT yên lặng (định nghĩa là mới xuất hiện sóng Q bệnh lý trên 2 chuyển đạo ECG kế cận) trong số các bệnh nhân tham gia (chẩn đoán được thực hiện bởi 2 chuyên gia độc lập, không biết bệnh nhân đang dùng thuốc gì).² Theo phân tích bổ sung của Hohnloser và cộng sự, tần suất NMCT của bệnh nhân dùng dabigatran có cao hơn so với tần suất này của bệnh nhân dùng warfarin, tuy nhiên sự khác biệt không còn ý nghĩa thống kê: 0.82%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 0,81%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 0,64%/năm ở nhóm warfarin (So sánh dabigatran 110 mg với warfarin: RR 1,29 [0,96-1,75]; So sánh dabigatran 150 mg với warfarin: RR 1,27 [0,94-1,71]). Báo cáo của nhóm tác giả này cũng cho thấy tần suất các biến cố liên quan với thiếu máu cục bộ tim (gồm NMCT, đau thắt ngực không ổn định, ngưng tim được cứu sống và chết do nguyên nhân tim) của 3 nhóm không khác biệt: 3,16%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 3,33%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 3,41% ở nhóm warfarin.

  Mới đây có 2 phân tích gộp được công bố gây hoang mang cho một bộ phận y giới. Theo kết quả phân tích gộp của Artang và cộng sự, các thuốc ức chế trực tiếp thrombin đường uống (gồm dabigatran, ximelagatran và AZD0837) tăng nguy cơ NMCT so với warfarin (OR 1,35 [1,10-1,66]).³ Còn theo phân tích gộp của Sipahi và cộng sự, dabigatran tăng nguy cơ NMCT so với điều trị chứng (RR 1,48 [1,13-1,93]).⁴ Tuy nhiên nếu xem kỹ 2 bài phân tích gộp này thì sẽ thấy là cả 2 bài đều có độ tin cậy không cao. Artang và cộng sự đã gộp số liệu của các nghiên cứu trên dabigatran (là một thuốc đang lưu hành) với ximelagatran (là một thuốc đã bị ngưng nghiên cứu do có nhiều độc tính trên gan) và AZD0837 (là một thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu pha 2) để kết luận là thuốc ức chế trực tiếp thrombin đường uống tăng nguy cơ NMCT so với warfarin. Cách làm này hoàn toàn không phù hợp vì ngày nay khái niệm “hiệu lực chung của nhóm” (class effect) đã không còn được công nhận nữa. Bài báo của Sipahi và cộng sự là một bài ngắn (chưa đầy 2 trang) dạng “letter” đăng ở phần “Correspondence”, hoàn toàn không có các phần cần thiết của một phân tích gộp đúng nghĩa (xác định mục tiêu, qui trình tìm kiếm y văn, giải quyết vấn đề thiên vị do công bố, tiêu chuẩn chọn và loại bài báo, phép kiểm không đồng nhất v.v…). Hơn nữa, bài báo này sử dụng số liệu về NMCT của RE-LY được công bố năm 2009 (chưa bổ sung) và gom các nghiên cứu có nhóm chứng được điều trị không giống nhau (trong RE-LY, RE-COVER và RE-MEDY là warfarin và trong RE-DEEM và RE-SONATE là placebo). Nói tóm lại, không thể dựa vào 2 bài báo nói trên để kết luận là dabigatran tăng nguy cơ NMCT. 

  Một cách để xác định lợi ích “ròng” của dabigatran là tính số bệnh nhân cần điều trị bằng dabigatran 150 mg (thay vì warfarin) để ngừa một ca đột quị /thuyên tắc hệ thống hoặc chết do nguyên nhân mạch máu (gọi là number needed to treat, viết tắt NNT) và số bệnh nhân phải điều trị bằng dabigatran 150 mg (thay vì warfarin) để gây một ca NMCT (gọi là number needed to harm, viết tắt NNH). Từ số liệu RE-LY (cập nhật 2012), ta có thể tính được NNT đối với biến cố đột quị/thuyên tắc hệ thống là 172, NNT đối với biến cố chết do nguyên nhân mạch máu là 244 và NNH đối với biến cố NMCT là 588. Tương quan giữa NNT với NNH này chứng minh một cách thuyết phục lợi ích “ròng” của dabigatran đối với bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

  Về vấn đề xuất huyết tiêu hóa, mới đây Sipahi và cộng sự lại công bố một phân tích gộp cho thấy dabigatran 150 mg tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa so với warfarin (RR 1,41 [1,28-1,55]).⁵  Cái “giá phải trả” này không quá đắt sánh với số ca xuất huyết nội sọ mà dabigatran giúp giảm được so với warfarin (Biến cố xuất huyết tiêu hóa được báo cáo bao gồm tất cả các trường hợp từ nhẹ như đi phân đen đơn thuần đến nặng, trong khi đó xuất huyết nội sọ dù là ổ nhỏ cũng có thể để lại di chứng rất nặng nề).

  Có một chi tiết rất thú vị cần ghi nhận là ở bệnh nhân Châu Á tham gia nghiên cứu RE-LY, dabigatran không những không tăng mà còn giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hóa so với warfarin. Theo báo cáo của Hori và cộng sự tạiHội nghị Đột quị Châu Á-Thái Bình Dương lần 2 tổ chức tại Tokyo(tháng 9/2012), trong số những bệnh nhân Châu Á tham gia RE-LY, tần suất xuất huyết tiêu hóa là 1,15%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 0,96%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 1,41%/năm ở nhóm warfarin.⁶

HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA DABIGATRAN TRONG CÁC NGHIÊN CỨU QUAN SÁT HẬU TIẾP THỊ

  Các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có ưu điểm là đánh giá một cách không thiên vị hiệu quả và tính an toàn của một liệu pháp. Nhược điểm của kiểu nghiên cứu này là bệnh nhân tham gia luôn được chọn lọc kỹ nên không đại diện cho dân số bệnh nhân thường gặp trong thực hành hàng ngày. Vì vậy, để đánh giá lợi ích của một liệu pháp, các chuyên gia thường xem xét thêm chứng cứ từ các nghiên cứu quan sát hậu tiếp thị (là các nghiên cứu thực hiện sau khi liệu pháp đã được sử dụng phổ biến trong thực hành). Bệnh nhân tham gia nghiên cứu quan sát hậu tiếp thị rất đa dạng chứ không chọn lọc như trong thử nghiệm lâm sàng, do đó nghiên cứu kiểu này phản ánh “thế giới thực” (real world) chính xác hơn.

  Trong “thế giới thực”, điều trị chống đông bằng warfarin khó đạt được hiệu quả như trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhiều nghiên cứu quan sát cho thấy tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu (time in therapeutic range) của bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K thường chỉ khoảng 50%⁷ (Trong khi đó, tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu của bệnh nhân tham gia RE-LY dùng warfarin là 64%).

  Một trong những nghiên cứu đầu tiên đánh giá hiệu quả và tính an toàn của dabigatran trong “thế giới thực” được công bố tại Hội nghị khoa học thường niên 2012 của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ. Hai tác giả Thelus và Villines phân tích số liệu của hệ thống chăm sóc sức khỏe của quân đội Hoa Kỳ với đối tượng là 14.297 bệnh nhân rung nhĩ mới dùng dabigatran và 33.548 bệnh nhân rung nhĩ mới dùng warfarin từ tháng 11/2010 đến  tháng 5/2012, tất cả bệnh nhân được theo dõi 1 năm.⁸ Các biến cố được ghi nhận gồm xuất huyết tiêu hóa, NMCT, xuất huyết nội sọ và đột quị dạng thiếu máu cục bộ. Tỉ số nguy cơ (hazard ratio) hiệu chỉnh được tính từ mô hình hồi qui Cox. Kết quả nghiên cứu (xem bảng 1) cho thấy so với warfarin, dabigatran có tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa nhưng lại giảm có ý nghĩa nguy cơ NMCT và nguy cơ xuất huyết nội sọ.

Bảng 1:Nguy cơ bị biến cố – Dabigatran so với warfarin

  Mới đây Larsen và cộng sự đã công bố một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu lấy số liệu từ cơ sở dữ liệu bệnh tật toàn quốc của Đan Mạch.⁸ Nhóm tác giả này theo dõi 4978 bệnh nhân rung nhĩ được điều trị bằng dabigatran từ 1/8/2010 và 8936 bệnh nhân rung nhĩ được điều trị bằng warfarin từ 1/8/2009 (ghép cặp theo tỉ lệ 1:2). Thời gian theo dõi trung vị là 10,5 tháng. Các biến cố được ghi nhận gồm đột quị, thuyên tắc hệ thống, chết, NMCT, thuyên tắc phổi, xuất huyết nội sọ, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nặng và nhập viện. Tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh được tính từ mô hình hồi qui Cox. Kết quả nghiên cứu (xem bảng 2) cho thấy cả 2 liều dabigatran 110 mg và 150 mg đều giảm có ý nghĩa chết, NMCT, thuyên tắc phổi, xuất huyết nội sọ và nhập viện so với warfarin. Dabigatran 110 mg giảm có ý nghĩa xuất huyết tiêu hóa so với warfarin, còn dabigatran 150 mg có ảnh hưởng tương đương warfarin trên nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Các nghiên cứu quan sát nói trên rất hữu ích vì bổ sung thông tin về tương quan hiệu quả – tính an toàn của dabigatran và lợi ích “ròng” của thuốc trong bối cảnh thực hành thường ngày.

Bảng 2:Tỉ số nguy cơ bị biến cố (đã hiệu chỉnh) kèm khoảng tin cậy 95% – Dabigatran so với warfarin

  Nói tóm lại, phân tích các dữ liệu mới cho phép rút ra một số kết luận như sau về việc dùng dabigatran để ngừa đột quị /thuyên tắc hệ thống cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Thứ nhất, dabigatran có hiệu quả ngừa đột quị /thuyên tắc hệ thống không thua kém warfarin (liều 150 mg tốt hơn warfarin, liều 110 mg tương đương warfarin), đồng thời giảm có ý nghĩa nguy cơ xuất huyết đe dọa tính mạng và nguy cơ xuất huyết nội sọ so với warfarin. Thứ hai, mối lo ngại dabigatran có thể tăng nguy cơ NMCT là không có cơ sở vì các phân tích gộp nêu lên điều này có độ tin cậy không cao, trong khi đó các nghiên cứu quan sát hậu tiếp thị cho thấy dabigatran giảm nguy cơ NMCT so với warfarin. Thứ ba, dabigatran liều 150 mg có thể tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa so với warfarin (tuy điều này không được ghi nhận trong nghiên cứu của Larsen). Một tiếp cận thận trọng là ở những bệnh nhân nguy cơ cao (ví dụ có tiền sử xuất huyết tiêu hóa hoặc loét dạ dày tá tràng tiến triển), nếu chọn dùng dabigatran thì nên dùng liều 110 mg thay vì liều 150 mg.

  Kết luận chung rút ra được từ việc phân tích các dữ liệu mới là lợi ích “ròng” mà dabigatran mang lại cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim vô cùng lớn. Các dữ liệu mới một lần nữa cho phép khẳng định việc tìm ra dabigatran đánh dấu một bước tiến vượt bậc trong lĩnh vực điều trị chống huyết khối.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

2)      Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669-676.

3)      Artang R, Rome E, Nielsen JD, Vidaillet HJ. Meta-analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.08.027

4)      Sipahi I, Celik S, Akyol A. Dabigatran’s “real-world” data about risk of myocardial infarction and gastrointestinal bleeding contradicts with randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2013;62:945-946.

5)      Sipahi I, Celik S, Tozun N. A comparison of results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel Program with randomized clinical trials: The case of gastrointestinal tract bleeding with dabigatran. JAMA Int Med 2014; DOI:10.1001/jamainternmed.2013.12217.

6)      HoriM, et al. Efficacy and safety of dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: Analysis in asian population in RE-LY trial. Presented at the 2nd Asia Pacific Stroke Conference, Japan, 11th September 2012.

7)      Healy J. Global AF registry. http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355

8)      Thelus R, Villines TC. AHA 2012. Abstract 14877.

9)      Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real world” patients with atrial fibrillation. A prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013;61:2264-2273.